Neuropharmacologie. Pharmacologie. Lucette Lacomblez. Année universitaire Pharmacologie et Thérapeutiques S3 S302PHARMA02LL.

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1 Neuropharmacologie Pharmacologie Lucette Lacomblez Année universitaire février 2014 Pharmacologie et Thérapeutiques S3 S302PHARMA02LL Lucette Lacomblez pharmacologie

2 neurotransmetteurs Lucette Lacomblez pharmacologie

3 Neurotransmission: 3 dimensions espace anatomique communication entre neurones, entre différentes régions anatomiques temps signaux rapides (ms) fonction GLU GABA lents (>ms) NA, DA, 5HT cascade d événements moléculaire et cellulaire

4 synapse Synthèse neuromédiateur Release Effet sur récepteur Pré et post synaptique Second messager Re-uptake métabolisme

5 récepteur Cible des médicaments, des neurotransmetteurs, ion protéine, membrane neuronale chaîne d aa sous forme hélicoïdale région extra, trans et intra membranaire

6 Théorie biologique 1. arguments amenant à faire penser que les pathologies psychiatriques /neurologiques seraient en rapport avec un dysfonctionnement de un (?) plusieurs (?) neuromédiateurs 2. Causes ou conséquences? 3. Modification activité de certaines régions cérébrales

7 Chaque neurotransmetteur, NT, est présent dans des parties bien précises du système nerveux et assurent des fonctions particulières.

8 NEURO- TRANSMETTEUR FONCTION PATHOLOGIES ASSOCIEES Acétylcholine Dopamine GABA Glutamate Noradrénaline Sérotonine NT excitateur contraction musculaire Mémoire, humeur contrôle du mouvement et de la posture, module l'humeur, plaisir, dépendance. NT inhibiteur très répandu, régule l'anxiété (25 à 40% des synapses cérébrales) NT excitateur majeur, associé à l'apprentissage et la mémoire et à la vision important pour l'attention, les émotions, le sommeil, le rêve et l'apprentissage. régule le sommeil, l'humeur, l'appétit et la douleur. maladie d'alzheimer Psychiatrie attention maladie de Parkinson. Psychose addiction crises d'épilepsie et maladie d'huntington anxiété. Patho neurodégenerative troubles de l'humeur Dépression anxiété

9 Rappel: agoniste/antagoniste agoniste: stimulation des R comme le NT (full agonist) antagoniste: s oppose aux effets du NT effet que si présence d un agoniste ou du NT pas d effet par lui-même agoniste inverse: effet opposé de celui de l agoniste agoniste partiel: effet A+ ( si seul), effet A- ( si full ou NT)

10 neuropharmacologie Maladie de Parkinson Lucette Lacomblez pharmacologie

11 dégénérescence des neurones de la voie nigrio-striée Cortex neurones dopaminergiques Influences inhibitrices Influences excitatrices D2 striatum D1 GPe NS Thal -- Voie indirecte SNc ++ Voie directe GPi/SNr Thalamus ventral Modèle fonctionnel du circuit moteur des ganglions de la base chez le sujet normal.

12 Médicaments antiparkinsoniens stratégies médicamenteuses

13 apport exogène de dopamine? Dopamine ne passe pas BHE apport du précurseur de la dopamine L-Dopa transformée en intraneuronal en dopamine biotransformation périphérique Inhibiteur Dopa-décarboxylase L-dopa + inhibiteur de la dopadécarboxylase L-dopa + bensérazide MODOPAR L- dopa + carbidopa SINEMET

14 Effets indésirables périphériques hypotension artérielle hypotension artérielle orthostatique Nausées, vomissements coeur SURVEILLANCE à L INSTITUTION TRAITEMENT +++ ET PENDANT TOUT LE TRAITEMENT

15 apport exogène de L-DOPA perte d efficacité après premières années de traitement tolérance s'altère également avec le temps MAIS attention à l arrêt brutal ++++ Risque d aggravation majeure de la symptomatologie neurologique avec hypertonie, troubles neurovégétatifs (TA/FC/sueurs)

16 apport exogène de L-DOPA Fluctuations d effet Dyskinésie Hallucinations/délire Les fluctuations imposent des répartitions de traitement dans la journée et des prises à des heures PRECISES+++ parfois toutes les deux heures..

17 Médicaments antiparkinsoniens Lucette Lacomblez pharmacologie

18 Autres.. DA+ ergopeptines AGONISTES dérivés DOPAMINERGIQUES alcaloïdes de l'ergot de seigle, effets alpha adrénergiques et/ou sérotoninergiques Bromocriptine parlodel D2+, D1-; alpha -, 5HT- (Pergolide Célance D1 + D2+, le plus puissant derrière l'apomorphine) Lisuride Dopergine D2+, partiel D1-, 5HT2. Cabergoline D2+ ½ vie longue (65 heures) stimulation prolongée stable?

19 Autres.. DA+ non ergopeptines Piribédil trivastal D2 +, D3+ (métabolite est faiblement agoniste D1) Apomorphine apokinon D1+, D2+ puissant, pas voie orale donc utilisé SC ½ vie faible : fluctuations brutales Ropinirole requip requip LP D2+, D3+, D4+ Pramipexole sifrol, sifrol LP D2, D3, D4+ Rotigotine neupro Patch D3, D2, D1

20 Et les effets indésirables COMMUNS Digestifs nausées, vomissements Cardio-vasculaire hypotension Psychiques hallucinations délire somnolence OMI Fibrose (ergotés): valvulopathie peau

21 Troubles du comportement L-dopa et agonistes dopaminergiques Symptômes Prévalence Médicaments Facteurs de risque Addiction Addiction a la L-DOPA 4% L-DOPA >> agonistes Age, doses ATCD familiaux ou perso d addiction Impulse control disorders Gambling Shopping Hypersexualité Grignotage 3-8% 2-3% 1-2% 2-6% Agonistes >> L- DOPA Age, doses ATCD familiaux ou perso d addiction Punding Stéréotypies complexes 2-14% L-DOPA et agonistes Lucette Lacomblez

22 prolongation action dopamine diminuer sa dégradation IMAO IMAO de type B Selegiline deprenyl, otrasel Rasagiline azilect Attention association médicamenteuse IMAO, Péthidine, venlafaxine triptans ICOMT Entacapone comtan Avec L-dopa Stalevo Tolcapone tasmar Pas d effet seul Potentialise effets + et de la L-Dopa

23 > 20 ANTIPARKINSONIENS DOPAMINERGIQUES IMAOB ICOMT agonistes D2 L-DOPA a

24 Les autres. Amantadine et dyskinésies induites Anticholinergiques Plus de première intention Tremblement CONFUSION Mais effets indésirables++++

25 Et les autres symptômes. Troubles moteurs (équilibre, posture, marche, parole) Troubles mentaux (cognition, dépression, psychoses ) Dysautonomie (hypotension orthostatique,troubles urinaires, troubles sexuels, gastro-intestinaux, sudoraux, sialhorréiques... ) Troubles de l éveil et de la vigilance - Troubles sensitifs (douleurs...)

26 Et les autres symptômes. État délirant/hallucinations 1. Rechercher patho iatrogène 2. Leponex si besoin Dépression Anxiété Hypotension orthostatique/dysautonomie DHE(alpha) :bof! Heptaminol:bof! Fludrocortisone (minéralocorticoide) Midodrine (alpha+) Ceux qui ne sont pas DA

27 Variation depuis baselne, ADAS-cog Démence parkinsonienne Rivastigmine (gélules/patch) exélon Exelon (n = 329) Placebo (n = 161) ** Amélioration Baseline **p < 0.001, ITT-RDO analysis semaine Détérioration

28 Stratégies thérapeutiques rien Monothérapie DA+ DA+ et L-Dopa L-Dopa Age Antécédents État cognitif Traitements associés Bénéfice/risque

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30 neuropharmacologie Maladie d Alzheimer Lucette Lacomblez pharmacologie

31 ANTICHOLINESTERASIQUES donepezil: aricept rivastigmine: exelon galantamine: reminyl essais 6 mois, 1 an démence légère à modérément sévère magnitude d effet paraît comparable

32 anticholinesterasiques Traitement: à qui, comment? MA: démence légère à modérément sévère initiation par spécialiste évaluation du bénéfice à 1 an Augmentation par paliers de 1mois aricept: 5 mg exelon: 1.5mg 2/jour 3mg 2 Exelon patch 10mg/j 6mg 2/j renouvellement par MT reminyl: 4mg 2/jour 8mg 2/jour 12mg 2/jour reminyllp

33 Effets indésirables liés aux effets cholinomimétiques périphériques digestifs crampes abdominales nausées diarrhées intolérance alimentaire perte de poids cardiaques bradycardie sinusale malaises, syncopes Prise pendant repas dompéridone fractionner les doses escalade lente Surveillance du poids, apport liquidien ++ ECG la surveillance cardiaque s impose a fortiori si association médicaments

34 Effets indésirables liés aux effets cholinomimétiques périphériques Respiratoires bronchite asthmatiforme aggravation pathologie préexistante écoulement nasal tremblement crampes fasciculations douleurs musculaires sueurs recherche systématique de dyspnée+++ diminution doses arrêt

35 Autres effets indésirables confusion, agitation cauchemars, troubles sommeil prudence si patients agités mais amélioration! Éviter prise vespérale anesthésie potentialise relaxation musculaire attention succinylcholine

36 Interactions médicamenteuses Interaction Cytochrome! PSYCHOTROPES CYP2D6 paroxétine/ galantamine (+ 40%) CYP3A4 Ketoconazole

37 anticholinesterasiques QUEL TYPE D EFFET?: Amélioration du comportement, de l insertion sociale, augmentation des initiatives, sensation d avoir la «tête plus claire», plus rarement amélioration mnésique ou du langage A court ou long terme induisent un effet «stabilisateur»?

38 anticholinesterasiques QUEL TYPE D EFFET?: Effet difficile à évaluer pour un patient, dépend de l évolutivité de la maladie maladie continue d évoluer, pas d effet spécifique sur les lésions de la MA? si sevrage: aggravation rapide ET pas de retour à l état antérieur si reprise substitution??

39 NMDA Antagonistes des récepteurs NMDA MEMANTINE EBIXA AE: hallucinations confusion HTA Attention élimination rénale démences modérément sévères à sévères Cp(10 /20 mg), gouttes 20mg/j (titration)

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41 neuropharmacologie antiépileptiques Lucette Lacomblez pharmacologie

42 Trois mécanismes d action Effet stabilisateur de membrane par blocage des canaux sodiques, potassiques, calciques renforcement, restauration inhibition GABA atténuation de l excitation glutamaergique

43 blocage des canaux canaux sodiques voltage (maxi sur neurones dépolarisés), activité et temps dépendant] carbamazépine,phénytoin, valproate, oxcarbamazépine, topiramate, lamotrigine, felbamate, rufinamide, eslicarbazépine, lacosamide, zonisamide canaux calciques 2 Gabapentin, pregabalin phénobarbital, phénytoine felbamate, zonisamide canaux potassiques carbamazépine, oxcarbamazépine, retigabine GABA Quantité: (inhibition transporteur, GABA transaminase) Tiagabine, vigabatrin recepteurs GABA: BZD, felbamate, topiramate GLUTAMATE recepteurs AMPAkainate topiramate NMDA: felbamate

44 Quelques MAE. Les vieux Phénobarbital inducteur enzymatique T1/2: 60/120 h 1ou 2 prises tolérance/sevrage plus en première ligne grand mal phénytoine Dihydan inducteur enzymatique cinétique non linéaire métabolisme saturable corrélation concentration/effets T1/2: 24, 48 h E généralisée, partielle Carbamazépine tégrétol inducteur enzymatique titration lente T1/2: 16 à 24 (LP) AE: hématologique, hypona effet psychotrope valproate dépakine T1/2 :15 à 17h hépatopathie, alopécie, tremblements tout type d épilepsie benzodiazépine psychiatrie état de mal, convulsions fébriles

45 Les vieux MAE Efficaces Difficulté de maniement Interactions médicamenteuses (induction enzymatique) Nombreux effets indésirables

46 Les autres Lamotrigine lamictal* Syndrome de Lyell Instauration TRES lente Felbamate taloxa* Hépatite(déces 30%), aplasie, steven-johnson) biologie ttes les 2 semaines Syndrome de Lennox-Gastaut Tout type d E Lévétiracetam keppra* E partielle en association Gabapentine neurontin* Gaba? Pas d interaction E partielle monothérapie 1ère intention (et douleurs) Topiramate epitomax* Pas d interaction Céphalées, somnolence, irritabilité Vigabatrin sabril* Anomalie CV E partielle en association Tiagabine gabitril* Confusion Pregebalin lyrica*

47 Les nouveaux MAE Moins de problème d interactions mais existent quand même Effets indésirables propres (peau par ex) idées et comportements suicidaires rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques ++++

48 Stratégie thérapeutique Faut-il traiter une première crise? crise antérieure avec atypies cliniques (récidives plus de 70%) exceptions: épilepsie bénigne de l enfant femme jeune avec désir de grossesse non compliance caractère provoqué? Risque de récurrences? EEG, facteurs étiologiques, horaires survenue et durée des crises patient

49 Traitement de l urgence État de mal urgence: BZD (Diazépam, clonazepam) IV relais par autres AE injectables PRODILANTIN, DEPAKINE réanimation monitoring EEG crises fébriles FAIRE BAISSER T simples : abstention compliquées: BZD intra rectal diazepam: 0.5mg/kg sans dépasser 10mg

50 DOSAGES OK POUR LES «ANCIENS» mais difficile raisonner quand polythérapie POUR LES «NOUVEAUX» rien en routine QUAND cinétique non linéaire non compliance effets indésirables dose-dépendants interactions médicamenteuses

51 Cas particuliers Femme enceinte 25% aggravation (dosage pour compliance et/ou interactions) tératogénécité planification grossesse pour adaptation echographie morphologique surveillance épilepsie accouchement et néonatalogie risque pour BB allaitement Personnes âgées épilepsie fréquente médicaments bien tolérés et non sédatifs phénytoine lamotrigine gabapentine

52 Cas particuliers Arrêt du traitement analyse du syndrome pas de crises depuis au moins deux ans facteurs de récidives évalués épilepsie, âge EEG, durée évolution, souhait du patient Aggravation des crises par anti-épileptiques aggravations paradoxales décrites (sauf valproate) MAIS++++ATTENTION CRISES CONVULSIVES PAR SEVRAGE BRUTAL DE MAE/PSYCHOTROPES en particulier BZD