APERÇU TECHNOLOGIQUE. numéro 12 mars 2004

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1 APERÇU TECHNOLOGIQUE numéro 12 mars 2004 Étude méthodique des interventions pharmacologiques de prévention de l ulcère gastroduodénal provoqué par un anti-inflammatoire non stéroïdien

2 Adresser toute demande de publications à : OCCETS , avenue Carling Ottawa (Ontario) Canada K1S 5S8 Tél. : (613) Téléc. : (613) Courriel : pubs@ccohta.ca ou télécharger les publications du site Web de l OCCETS à : Citer le présent document comme suit : Rostom A, Dubé C, Jolicœur E, Boucher M, Joyce J. Étude méthodique des interventions pharmacologiques de prévention de l ulcère gastroduodénal provoqué par un anti-inflammatoire non stéroïdien. Ottawa : Office canadien de coordination de l évaluation des technologies de la santé; Aperçu technologique n o 12. La reproduction de ce document à des fins non commerciales est autorisée à condition que l OCCETS soit dûment mentionné. L OCCETS est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. Dépôt légal 2004 Bibliothèque nationale du Canada ISSN : (version imprimée) ISSN : X (version électronique) POSTE-PUBLICATIONS CONVENTION NU. : PORT DE RETOUR GARANTI À OFFICE CANADIEN DE COORDINATION DE L ÉVALUATION DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ , AVENUE CARLING OTTAWA (ONTARIO) K1S 5S8

3 Office canadien de coordination de l évaluation des technologies de la santé Étude méthodique des interventions pharmacologiques de prévention de l ulcère gastroduodénal provoqué par un anti-inflammatoire non stéroïdien mars 2004 Le présent aperçu est fondé sur un rapport technologique commandé par l OCCETS : Rostom A, Dubé C, Jolicœur E, Boucher M, Joyce J. Étude méthodique des interventions pharmacologiques de prévention de l ulcère gastroduodénal provoqué par un anti-inflammatoire non stéroïdien. Ottawa : Office canadien de coordination de l évaluation des technologies de la santé; Rapport technologique n o 38. L OCCETS assume l entière responsabilité quant à la forme et au contenu définitifs du présent document.

4 LE RAPPORT EN BREF mars 2004 OCCETS Médicaments utilisés dans la prévention de l ulcère gastroduodénal provoqué par un AINS Appellations de la technologie Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Gastroprotecteurs : misoprostol, inhibiteurs du récepteur H 2 de l histamine (antagonistes H 2 ), inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). AINS sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) : célécoxib, rofécoxib, meloxicam. Maladie / trouble Les AINS classiques, utilisés dans le traitement de la douleur arthritique et des affections inflammatoires, peuvent causer des effets gastrointestinaux (GI) indésirables. Les complications graves, même si elles sont peu fréquentes, représentent un problème clinique de taille en raison de l usage répandu de ces médicaments. Description de la technologie Les gastroprotecteurs, comme leur nom l indique, peuvent protéger la muqueuse gastrique pendant l utilisation d un AINS. L enzyme cyclo-oxygénase (COX) est de deux types : le type 1 (COX-1) intervient dans la protection de la muqueuse gastrique, alors que le type 2 (COX-2) participerait à l apparition de la douleur dans les maladies arthritiques. Les AINS classiques inhibent les effets de la COX-1 et de la COX-2. En principe, les AINS qui inhibent sélectivement la COX-2 n exerceraient pas d effet nocif sur l appareil GI. Le sujet Il convient de comparer, sur les plans de l efficacité et de l innocuité, les gastroprotecteurs disponibles lorsqu ils sont utilisés pour protéger l appareil GI des effets nocifs des AINS. En outre, l innocuité GI des AINS sélectifs de la COX-2 devrait être comparée à celle des AINS classiques non sélectifs. Objectifs de l évaluation 1. Évaluer la mesure dans laquelle les gastroprotecteurs préviennent les lésions à l appareil GI supérieur causées par les AINS classiques non sélectifs. 2. Comparer les lésions de l appareil GI supérieur causées par les AINS sélectifs de la COX-2 et celles causées par les AINS classiques non sélectifs. 3. Comparer les lésions de l appareil GI supérieur causées par les AINS sélectifs de la COX-2 à celles causées par le placebo. Méthode Concernant le premier objectif, nous avons actualisé une métaanalyse de Cochrane Collaboration. Pour ce qui est des autres, nous avons recensé par une recherche documentaire les études qui évaluent l innocuité GI des nouveaux AINS sélectifs de la COX-2. Conclusion Gastroprotecteurs Le misoprostol, les IPP et les antagonistes H 2 en doublant la dose sont efficaces s agissant de réduire le risque d ulcères, repérés par endoscopie, causés par un AINS. Les antagonistes H 2 à la dose courante sont inefficaces dans la réduction du risque d ulcères, confirmés par endoscopie, causés par un AINS. Le misoprostol est le seul médicament dont l efficacité en matière de réduction du risque de complications ulcéreuses d importance clinique induites par les AINS est démontrée. Toutefois, il provoque des effets indésirables notables, particulièrement à dose élevée. AINS sélectifs de la COX-2 Comparativement aux AINS classiques non sélectifs en général, les AINS sélectifs de la COX-2 sont associés à un risque moindre d ulcères confirmés par endoscopie et de complications ulcéreuses d importance clinique. Les AINS sélectifs de la COX-2 sont plus sûrs que le naproxen et l ibuprofène (à dose élevée); par contre, aucune différence remarquable n a été constatée entre les AINS sélectifs de la COX-2 examinés et le diclofénac. Des résultats préliminaires révèlent que l effet de réduction du taux de complications GI attribuable au célécoxib peut disparaître lorsqu il est administré avec l acide acétylsalicylique (aspirine). Le rofécoxib n a pas été évalué à ce chapitre. Le meloxicam n est pas plus sûr, semble-t-il, que les AINS classiques non sélectifs. On ne sait pas vraiment si l administration concomitante d un AINS sélectif de la COX-2 et d un gastroprotecteur est plus sécuritaire que l emploi d un AINS sélectif de la COX-2 seul ou d un AINS classique non sélectif combiné à un gastroprotecteur. Le présent résumé est tiré d un rapport exhaustif d évaluation d une technologie de la santé disponible sur le site Web de l OCCETS ( : Rostom A, Dubé C, Jolicœur E, Boucher M, Joyce J. Étude méthodique des interventions pharmacologiques de prévention de l ulcère gastroduodénal provoqué par un anti-inflammatoire non stéroïdien. Office canadien de coordination de l évaluation des technologies de la santé (OCCETS) , avenue Carling, Ottawa (Ontario) Canada K1S 5S8 Tél. : (613) Téléc. : (613) L OCCETS est un organisme de recherche en santé, indépendant et sans but lucratif, financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.

5 1 Introduction Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont utilisés dans la prise en charge des affections arthritiques et inflammatoires 1. Au Canada, les AINS comptent parmi les médicaments les plus fréquemment prescrits et ils génèrent des recettes annuelles évaluées à plusieurs millions de dollars (entretien personnel de décembre 2003 avec Dorothy E. Rhodes, Canadian Compuscript, IMS Health, Montréal). Toutefois, la nocivité gastrointestinale (GI) des AINS est bien connue. Leur emploi provoque fréquemment des symptômes telles la nausée et la dyspepsie, qui ne permettent pas à eux seuls de déceler des incidents GI indésirables graves 2,3. L ulcère décelé par endoscopie survient chez près de 40 % des consommateurs chroniques d AINS 4 ; pourtant, près de 85 % de ces ulcères n auront pas d importance clinique 2,5. Les complications GI graves imputables aux AINS, comme l hémorragie, la perforation ou le décès, moins courantes, se produisent, dans l ensemble, à une fréquence annuelle d environ 2 % chez les utilisateurs d AINS à risque moyen et de près de 10 % chez les personnes à risque élevé 2. La toxicité notoire des AINS classiques a stimulé l élaboration de trois stratégies visant à contourner le problème des effets indésirables : la substitution, dans la mesure du possible, de l AINS par des médicaments moins nocifs comme l acétaminophène; le recours à un gastroprotecteur en prophylaxie, tels le misoprostol, un antagoniste H 2 ou un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), en combinaison avec l AINS non sélectif; le recours à l un des AINS sélectifs de la COX-2 d arrivée récente sur le marché. L application d une stratégie prophylactique destinée à prévenir les complications GI provoquées par les AINS est répandue, vu le nombre élevé de malades à qui l on prescrit un AINS. Les gastroprotecteurs ou classes de gastroprotecteurs ont leur propre mécanisme d action. Le misoprostol (Cytotec ), analogue synthétique de la prostaglandine E 1, est doté de propriétés antisécrétoires et cytoprotectrices. Les antagonistes H 2 (cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine) réduisent la sécrétion d acide gastrique en inhibant de façon compétitive et sélective l action de l histamine aux récepteurs H 2 des cellules pariétales. Les IPP (lansoprazole, oméprazole, pantoprazole) sont des inhibiteurs spécifiques de la sécrétion gastrique qui agissent en se liant de manière irréversible à l enzyme K + -H + -ATPase (laquelle assure le transport de l acide dans la cellule pariétale) 6. L emploi d un AINS sélectif de la COX-2 constitue une solution de rechange à la combinaison d un gastroprotecteur en prophylaxie et d un AINS non sélectif 6. Au moment de l étude, trois médicaments de la classe des AINS sélectifs de la COX-2 étaient sur le marché canadien : le célécoxib (Celebrex MC ), le meloxicam (Mobicox MC ) et le rofécoxib (Vioxx ). 2 Objectifs 1. Évaluer l efficacité pratique du misoprostol, des antagonistes H 2 et des IPP dans la prévention de la nocivité GI supérieure des AINS non sélectifs. 2. Comparer la nocivité GI supérieure des AINS sélectifs de la COX-2 à celle des AINS non sélectifs, sans égard à l emploi concomitant d un gastroprotecteur. 1

6 3. Déterminer la nocivité GI supérieure des AINS sélectifs de la COX-2 disponibles au Canada en les comparant au placebo. 3 Méthode Pour atteindre ces objectifs, nous avons procédé à une étude méthodique d essais cliniques contrôlés et randomisés (ECR). En ce qui concerne le premier objectif plus précisément, nous avons actualisé une étude méthodique de Cochrane Collaboration publiée en 2000 par Rostom et ses collègues 7,8. Quant aux deux autres objectifs, l étude a porté notamment sur des essais cliniques comparant les nouveaux AINS sélectifs de la COX-2 aux AINS non sélectifs ou au placebo. L étude méthodique est conforme aux normes courantes. Pour repérer la documentation publiée et les comptes rendus de réunion scientifique, nous avons effectué des recherches dans MEDLINE, ToxFile, EMBASE, BIOSIS Previews, Pharmaceutical News Index (PNI) et Current Contents Search par l entremise de Dialog OneSearch. La recherche documentaire concernant l innocuité GI des trois AINS sélectifs de la COX-2 a été limitée aux années de publication allant de 1990 à L étude Cochrane originale 8 a été actualisée en couvrant la période de janvier 2000 à mai Aucune restriction de langue n a été appliquée. Le site Web de Cochrane Collaboration Library et celui de la Food and Drug Administration (FDA) ont été consultés. Nous avons communiqué avec le fabricant des trois AINS sélectifs de la COX-2 disponibles au Canada pour obtenir des renseignements pertinents. Des examinateurs ont procédé chacun de leur côté à la sélection, l extraction des données et l évaluation de la qualité des études. Les principaux paramètres d intérêt examinés ici sont l ulcère confirmé par endoscopie (défini comme étant un cratère muqueux d au moins 3 mm de diamètre qui se distingue de l érosion selon la description des auteurs), des incidents GI d importance clinique (p. ex., hémorragie GI supérieure, perforation, obstruction pylorique ou décès), d autres aspects de la nocivité ou de l inefficacité, les abandons et les symptômes. La version 4.1 du logiciel Review Manager (RevMan) a été utilisée pour l analyse quantitative, et les résultats sont présentés en tant que risque relatif (RR) du paramètre en question s agissant de l intervention comparativement au même paramètre sous l effet du placebo ou du comparateur actif, selon un modèle à effets fixes. La présence d hétérogénéité est décelée par le test X 2. Une valeur p inférieure à 0,10 est le signe d hétérogénéité statistique 9. Les paramètres ou les essais cliniques qui ne pouvaient pas être regroupés ont fait l objet d une analyse qualitative. 4 Résultats Des 898 mentions recensées à la recherche documentaire initiale, 42 correspondent à des études conformes aux critères de sélection. Cinq études examinent la prophylaxie de la toxicité GI d AINS non sélectifs, alors que 37 essais se penchent sur des AINS sélectifs de la COX-2. Quelques études évaluant plus d une intervention font l objet de plusieurs analyses. 2

7 Thérapie gastroprotectrice prophylactique Les cinq études sur la prophylaxie viennent actualiser la méta-analyse de Cochrane Collaboration publiée par Rostom et ses collègues 7,8. La prise en compte de ces études ne modifie toutefois pas les résultats globaux de l étude originale de Cochrane Collaboration 7,8. a) Le misoprostol Le misoprostol est le seul agent ayant démontré sa capacité de réduire la fréquence des complications ulcéreuses d importance clinique 2. Son utilisation, particulièrement à dose élevée, occasionne cependant des effets indésirables notables. 1. L ulcère confirmé par endoscopie : Dans l ensemble, 22 essais cliniques évaluent l effet du misoprostol dans la prévention de l ulcère, confirmé par endoscopie, découlant de l emploi d un AINS. Parmi ceux-ci, 11 essais, comptant participants, comparent le misoprostol au placebo sur le plan de l incidence de l ulcère confirmé par endoscopie, à la suite d un traitement d au moins trois mois par un AINS Le misoprostol réduit de façon marquée le RR d ulcères gastriques et d ulcères duodénaux de, respectivement, 74 % [RR=0,26; intervalle de confiance (IC) de 95 % : 0,17 à 0,39 selon un modèle à effets aléatoires] et 53 % (RR=0,47; IC de 95 % : 0,33 à 0,69 selon un modèle à effets aléatoires), ce qui correspond à une réduction du risque absolu (RRA) respective de 12 % et de 3 % de l ulcère gastrique et de l ulcère duodénal. La présence d hétérogénéité dans ces estimations tient à la prise en considération de toutes les doses de misoprostol dans les analyses. En effet, l analyse des essais, stratifiée selon la dose, élimine cette hétérogénéité. Analyses de sous-groupe : la dose de misoprostol : À toutes les doses étudiées, le misoprostol produit une diminution remarquable du risque d ulcères confirmés par endoscopie. Quant à l ulcère gastrique, confirmé par endoscopie, l existence d une relation proportionnelle entre la dose et la réponse est démontrée. Dans six essais cliniques, personnes sont traitées par le misoprostol à raison de 400 µg par jour 11,12,14,17,18,20 ; dans un autre, 928 patients sont traités par le médicament à la dose de 600 µg par jour 18 alors que dans sept autres essais, personnes prennent le misoprostol à raison de 800 µg par jour 10,13-16,18,19. Comparativement au placebo, c est le misoprostol à la dose de 800 µg par jour qui réduit le plus le risque d ulcères gastriques confirmés par endoscopie (RR=0,17; IC de 95 % : 0,11 à 0,24), tandis que le misoprostol à raison de 400 µg par jour est associé à un RR de 0,42 (IC de 95 % : 0,28 à 0,67 selon le modèle à effets aléatoires en raison de l hétérogénéité). L effet produit par le misoprostol à la dose intermédiaire (600 µg par jour) n est pas différent de façon statistiquement significative de l effet exercé par le médicament à dose élevée ou à faible dose. En outre, la réduction du risque relatif (RRR) agrégative de 78 % (RRA=4,7 %; RR=0,22; IC de 95 % : 0,09 à 0,49) de l ulcère duodénal imputable au misoprostol à raison de 800 µg par jour n est pas remarquablement supérieure à celle attribuable au médicament en dose moindre. Analyse de sous-groupe : bref traitement par un AINS : Huit essais cliniques, comptant participants, évaluent la fréquence des ulcères confirmés par endoscopie entre le misoprostol et le placebo à la suite d une période allant de 1 à 1,5 mois 13, Les résultats regroupés de ces essais font ressortir une RRR de 83 % des ulcères gastriques sous l effet du misoprostol (RR=0,17; IC de 95 % : 0,09 à 0,31) et de 72 % des ulcères duodénaux (RR=0,28; 3

8 IC de 95 % : 0,14 à 0,56). Un essai clinique, qui compare le misoprostol à un nouveau cytoprotecteur, le dosmafate, dans la prévention de la toxicité des AINS, constate qu il n y a pas d écart statistiquement significatif de taux d ulcères entre les deux médicaments Les complications ulcéreuses d importance clinique : Seul un ECR, l essai MUCOSA, évalue l efficacité du misoprostol dans la prévention des complications ulcéreuses d importance clinique provoquées par les AINS. Dans cet essai de six mois comptant participants, l incidence des complications ulcéreuses cliniques est d environ 1,5 % par an 2. Le misoprostol à la dose de 800 µg par jour amène une RRR statistiquement significative de 40 % (ratio d incidence approché (RIA)=0,598; IC de 95 % : 0,364 à 0,982) des complications ulcéreuses cliniques combinées (p=0,049), ce qui représente un écart de risque de 0,38 % (de 0,95 % à 0,57 %). 3. Les effets indésirables : Au misoprostol est attribué un risque plus élevé, dans une légère proportion mais statistiquement significative, d un facteur 1,6 d interruption thérapeutique pour cause d effets indésirables causés par le médicament et un risque plus élevé statistiquement significatif d abandon de traitement pour motif de nausée (RR=1,30; IC de 95 % : 1,08 à 1,55), de diarrhée (RR=2,40; IC de 95 % : 2,05 à 2,81) ou de douleur abdominale (RR=1,36; IC de 95 % : 1,20 à 1,55). Dans une perspective globale, 27 % des personnes prenant du misoprostol ont subi au moins un effet indésirable 2. L analyse selon la dose révèle que seul le misoprostol à raison de 800 µg est associé à un risque plus élevé de façon statistiquement significative d abandons de traitement pour cause de diarrhée (RR=2,45; IC de 95 % : 2,09 à 2,88) ou de douleur abdominale (RR=1,38; IC de 95 % : 1,17 à 1,63). Le risque de diarrhée associé au misoprostol, à raison de 800 µg par jour comme à la dose de 400 µg par jour, est statistiquement significatif (respectivement RR=3,25; IC de 95 % : 2,60 à 4,06 et RR=1,81; IC de 95 % : 1,52 à 2,16; p=0,0012) 7,8. 4. Les analyses selon la qualité : Les essais sur le misoprostol, de qualité élevée ou de qualité faible, démontrent tous que le médicament produit une réduction statistiquement significative des ulcères confirmés par endoscopie. b) Les antagonistes H 2 Pour les besoins de l étude, la dose usuelle d un antagoniste H 2 a été définie comme étant l équivalent de la ranitidine à raison de 150 mg deux fois par jour, alors que la double dose d un antagoniste H 2 a été définie comme étant l équivalent de la ranitidine à raison de 300 mg deux fois par jour. Les antagonistes H 2 à la dose double sont efficaces en matière de réduction du risque d ulcères gastriques ou duodénaux, confirmés par endoscopie, causée par les AINS et sont bien tolérés. Par contre, les antagonistes H 2 à la dose habituelle se révèlent inefficaces s agissant de réduire le risque d ulcères gastriques, confirmés par endoscopie, provoqués par les AINS. 1. L ulcère confirmé par endoscopie : Sept essais cliniques auxquels participent personnes évaluent l effet d antagonistes H 2 à la dose habituelle dans la prévention de l ulcère, confirmé par endoscopie, par suite d un traitement d un mois par un AINS D autre part, cinq essais cliniques comptant participants évaluent le même paramètre, cette fois à la suite d un traitement d au moins trois mois par un AINS 32, Les antagonistes H 2 en dose courante sont efficaces dans la 4

9 réduction du risque d ulcères duodénaux en un mois et en trois mois (RR=0,24; IC de 95 % : 0,10 à 0,57 et RR=0,36; IC de 95 % : 0,18 à 0,74 respectivement), mais pas dans la réduction du risque d ulcères gastriques 7,8. Un essai sans groupe comparateur sous placebo a été exclu du calcul de l estimation agrégative 37. Trois ECR auxquels ont participé 298 patients évaluent l efficacité d antagonistes H 2 à dose double dans la prévention de la toxicité GI supérieure des AINS 35,39,40. Par rapport au placebo, les antagonistes H 2 en dose double produisent une réduction statistiquement significative du risque d ulcères duodénaux (RR=0,26; IC de 95 % : 0,11 à 0,65) et d ulcères gastriques (RR=0,44; IC de 95 % : 0,26 à 0,74). Cette RRR de 56 % des ulcères gastriques correspond à une RRA de 12 % (gamme de 23,1 % à 11,3 %). L analyse des seuls essais cliniques sur la prophylaxie secondaire (à savoir des études comptant des patients ayant déjà souffert d un ulcère causé par un AINS) débouche sur des résultats semblables. 2. Les complications ulcéreuses d importance clinique : Nous n avons relevé aucun essai clinique évaluant des antagonistes H 2 au regard des complications ulcéreuses de portée clinique. 3. Divers symptômes : Les antagonistes H 2, à la dose usuelle ou en dose double, ne comportent pas de risque supplémentaire d abandons toutes causes confondues, d interruption thérapeutique pour motif d effets indésirables ou d abandons de traitement en raison de l apparition de symptômes, par rapport au placebo. À souligner que la douleur abdominale est beaucoup moindre chez les personnes sous antagoniste H 2 en dose élevée que chez les personnes sous placebo (RR=0,57; IC de 95 % : 0,33 à 0,98). 4. Les analyses selon la qualité : Par opposition aux essais cliniques de qualité élevée, les essais cliniques de faible qualité ne parviennent pas à démontrer que les antagonistes H 2 à la dose habituelle préviennent les ulcères duodénaux détectés à l endoscopie. À la comparaison d essais cliniques de qualité différente, aucun écart notable n est constaté quant aux abandons et aux symptômes. c) Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Les IPP sont efficaces en matière de réduction du risque d ulcères duodénaux ou gastriques, confirmés par endoscopie, causées par les AINS et sont bien tolérés. 1. L ulcère confirmé par endoscopie : Huit ECR englobant patients évaluent l effet d IPP dans la prévention de la toxicité GI supérieure propre aux AINS 16,17, Trois essais cliniques comparent l oméprazole et le placebo 17,43,44. Deux essais comparent un IPP, le misoprostol et le placebo, soit un qui porte sur le lansoprazole 16 et l autre qui étudie l oméprazole en prophylaxie 17. De son côté, Chan 42,47 compare l association d oméprazole et de diclofénac au célécoxib, alors que Jensen 45 compare l oméprazole et le misoprostol. Enfin, une étude compare le pantoprazole et le placebo 41, tandis qu une autre compare l oméprazole à la ranitidine à la dose de 150 mg 46. IPP par rapport au placebo : Comparativement au placebo, les IPP réduisent de façon marquée le risque à la fois d ulcères duodénaux (RR=0,19; IC de 95 % : 0,09 à 0,37) et d ulcères gastriques, confirmés par endoscopie (RR=0,40; IC de 95 % : 0,32 à 0,51). Les résultats sont du même ordre, qu il s agisse de prévention primaire ou de prévention secondaire; les études sur la prévention 5

10 primaire ont admis des participants ne souffrant pas d un ulcère au moment de la sélection initiale, tandis que les études sur la prévention secondaire comptent des patients ayant déjà souffert d un ulcère causé par un AINS. 2. Les complications ulcéreuses d importance clinique : Nous n avons repéré aucun essai clinique évaluant des IPP au regard des complications ulcéreuses de portée clinique. 3. Divers symptômes : Les essais cliniques sur l oméprazole reposent sur les mêmes critères composites de jugement de l efficacité thérapeutique 17,43,44,46. Dans ces essais, l oméprazole réduit dans une mesure importante les «symptômes dyspeptiques» tels qu ils sont définis par les auteurs. Les effets indésirables ne diffèrent pas de ceux observés dans les groupes sous placebo. d) Les comparaisons directes 1. Misoprostol par rapport aux antagonistes H 2 : Deux essais cliniques, comptant dans l ensemble 600 participants, comparent le misoprostol et la ranitidine à la dose de 150 mg deux fois par jour 18,48. Le misoprostol serait supérieur, semble-t-il, à la ranitidine en dose habituelle dans la prévention de l ulcère gastrique causé par les AINS (RR=0,12; IC de 95 % : 0,03 à 0,51), mais pas de l ulcère duodénal (RR=1,00; IC de 95 % : 0,14 à 7,14). 2. IPP comparativement à la ranitidine : Dans leur étude à laquelle participent 425 personnes, Yeomans et ses collègues 46 comparent l oméprazole à raison de 20 mg par jour à la ranitidine à la dose de 150 mg deux fois par jour dans la prophylaxie de la toxicité GI chez des patients traités par un AINS. L étude démontre que l oméprazole est supérieur à la ranitidine en dose courante dans la prévention de l ulcère gastrique (RR=0,32; IC de 95 % : 0,17 à 0,62) et de l ulcère duodénal (RR=0,11; IC de 95 % : 0,01 à 0,89). 3. IPP en comparaison avec le misoprostol : Deux essais cliniques sur la prophylaxie secondaire, comptant 838 participants dans l ensemble 16,17, comparent un IPP et le misoprostol. Hawkey et ses collaborateurs 17 comparent le misoprostol à faible dose (400 µg par jour ) et l oméprazole à raison de 20 mg par jour, tandis que Graham 16 compare le misoprostol en dose élevée (800 µg) et le lansoprazole à raison de 15 ou de 30 mg par jour. Les IPP sont statistiquement supérieurs au misoprostol dans la prévention de l ulcère duodénal (RR=0,29; IC de 95 % : 0,15 à 0,56), mais pas de l ulcère gastrique (selon le modèle à effets aléatoires : RR=0,59; IC de 95 % : 0,27 à 1,25). 4. Divers symptômes : Dans les deux essais comparatifs directs entre l oméprazole et le misoprostol 16,17, l oméprazole provoque beaucoup moins d abandons de traitement dans l ensemble (RR=0,64; IC de 95 % : 0,45 à 0,91) et beaucoup moins d abandons pour cause d effets indésirables (RR=0,48; IC de 95 % : 0,29 à 0,78) que le misoprostol. Il n y a pas d écart remarquable entre les antagonistes H 2 à faible dose et les IPP sur le plan des abandons de traitement pour motif d effets indésirables (RR=1,90; IC de 95 % : 0,77 à 4,67) ou de l apparition de la douleur abdominale ou de la diarrhée 46. Par rapport à des antagonistes H 2 utilisés moins de deux mois, le misoprostol occasionne beaucoup plus d abandons de traitement pour cause de douleur abdominale (RR=3,00; IC de 95 % : 1,11 à 8,14) et de nausée (RR=3,67; IC de 95 % : 1,03 à 13,00) ainsi que plus de symptômes de dyspepsie (RR=1,59; IC de 95 % : 1,01 à 2,49) et de diarrhée (RR=2,03; IC de 95 % : 1,38 à 2,99) 48,49. 6

11 AINS sélectifs de la COX-2 Dans le cadre de la présente étude, nous avons recensé 37 essais cliniques portant sur la toxicité GI des AINS sélectifs de la COX-2. Pour les besoins de cette partie de l étude, la dose faible d AINS sélectif de la COX-2 a été déterminée comme étant le célécoxib à la dose d au plus 200 mg deux fois par jour, le rofécoxib à raison de 25 mg par jour au maximum ou le meloxicam à la dose de 7,5 mg par jour. La dose élevée d un AINS sélectif de la COX-2 correspond au célécoxib à la dose de 400 mg deux fois par jour, au rofécoxib à raison de 50 mg par jour ou au meloxicam à la dose de 15 mg par jour. a) Les AINS sélectifs de la COX-2 par rapport aux AINS non sélectifs 1. L ulcère confirmé par endoscopie : Sept essais cliniques, comptant dans l ensemble patients, évaluent la proportion des participants traités par un AINS sélectif de la COX-2 qui souffriront d un ulcère confirmé par endoscopie comparativement au nombre de participants traités par un AINS non sélectif qui seront atteints également d un ulcère Des cinq essais cliniques qui évaluent le célécoxib 50-52,55, deux proviennent du site Web de la Food and Drug Administration (FDA) parce qu ils sont encore inédits (les études 021 et 071 de la FDA) 50. Deux études examinent le rofécoxib 53,54. Dans les sept essais cliniques où des participants sont traités par un AINS non sélectif, la proportion d ulcères gastriques et d ulcères duodénaux est respectivement de 18,9 % et de 5,6 %; la proportion globale d ulcères gastroduodénaux est de 24,2 %. Lorsque seules les études sur le célécoxib sont prises en considération, les résultats sont semblables. Dans les essais cliniques sur le rofécoxib, la proportion d ulcères gastriques, d ulcères duodénaux et d ulcères gastroduodénaux combinés dans les groupes traités par un AINS non sélectif est respectivement de 39,1 %, de 5,6 % et de 46,3 %. L ulcère gastrique : Cinq essais cliniques auxquels participent personnes comparent un AINS sélectif de la COX-2 à faible dose et un AINS non sélectif sur le plan de l innocuité, à savoir la survenue de l ulcère gastrique confirmé par endoscopie, pendant une période de trois à six mois L utilisation d un AINS sélectif de la COX-2 est associée à une RRR de 84 % de l ulcère gastrique (RR=0,16; IC de 95 % : 0,12 à 0,22). Trois études englobant 981 participants comparent un AINS sélectif de la COX-2 à dose élevée et un AINS non sélectif du point de vue de l apparition d ulcères gastriques Les AINS sélectifs de la COX-2 à dose élevée amènent une RRR de 77 % de l ulcère gastrique (RR=0,23; IC de 95 % : 0,16 à 0,32). Si l on tient compte à la fois des essais cliniques sur les AINS sélectifs de la COX-2 en faible dose et des essais sur les AINS sélectifs de la COX-2 en dose élevée (2 613 patients), on constate une RRR de 82 % de l ulcère gastrique (RR=0,18; IC de 95 % : 0,14 à 0,23). Ces RRR représentent une RRA de 22 % de l ulcère gastrique grâce aux AINS sélectifs de la COX-2, par rapport aux AINS non sélectifs. L ulcère duodénal : Ces cinq essais comparent également la proportion d ulcères duodénaux dans le groupe traité par un AINS sélectif de la COX-2 à faible dose et le groupe sous AINS non sélectif. L AINS sélectif de la COX-2 à faible dose produit une RRR de 62 % de l ulcère duodénal (RR=0,38; IC de 95 % : 0,25 à 0,60). Dans la même veine, l AINS sélectif de la COX-2 à dose élevée est associé à une RRR de l ulcère duodénal de 57 %, comparativement à l AINS non sélectif (RR=0,43; IC de 95 % : 0,22 à 0,84) Lorsqu on prend en considération à la fois les 7

12 études sur un AINS sélectif de la COX-2 à faible dose et les études sur un AINS sélectif de la COX-2 à dose élevée, la RRR de l ulcère duodénal est de 60 %, par rapport aux AINS non sélectifs (RR=0,40; IC de 95 % : 0,27 à 0,60). Cela correspond à une RRA de 4 % entre les AINS sélectifs de la COX-2 et les AINS non sélectifs. Dans l ensemble, les AINS sélectifs de la COX-2 réduisent plus le risque d ulcères gastrique que le risque d ulcères duodénaux (RR=0,18 contre 0,40). L écart d efficacité atteint le seuil de signification statistique (p<0,001). Lorsque le célécoxib et le rofécoxib sont analysés de façon distincte, l effet demeure inchangé. L ulcère gastroduodénal : Ces cinq essais cliniques indiquent une RRR de 76 % des ulcères gastroduodénaux combinés sous l effet des AINS sélectifs de la COX-2 par rapport aux AINS non sélectifs (RR=0,24; IC de 95 % : 0,20 à 0,29) Cela se traduit par une RRA de 26 %, attribuable principalement à l effet des AINS sélectifs de la COX-2 sur la fréquence de l ulcère gastrique. Dans le cadre de la présente analyse, les essais cliniques portant sur les doses faibles et les essais sur les doses élevées ont été regroupés. Les résultats des analyses distinctes concernant les doses faibles et les doses élevées sont du même ordre. Lorsque l analyse tient compte des études 021 et de la FDA, la RRR s abaisse (73 %) (RR=0,27; IC de 95 % : 0,23 à 0,32; RRA=19 %). Analyse en fonction de l AINS sélectif de la COX-2 : Cinq essais cliniques englobant participants comparent le célécoxib à un AINS non sélectif et mettent en évidence une RRR de 72 % de l ulcère gastroduodénal en général (RR=0,28; IC de 95 % : 0,23 à 0,35) 50-52,55. Deux essais cliniques, auxquels participent personnes, comparent le rofécoxib à un AINS non sélectif. Dans ces essais, le rofécoxib est à l origine d une RRR de 75 % (RR=0,25; IC de 95 % : 0,20 à 0,32) 53,54. Il n y a pas d écart statistiquement significatif entre les deux médicaments du point de vue de la RRR. Les résultats sont semblables lorsque les études 021 et 071 de la FDA sont exclues de l analyse. Analyse en fonction de l AINS non sélectif comparateur : Trois essais cliniques (y compris l étude 021 de la FDA) 50 comparent le célécoxib et le naproxen; ils font ressortir une RRR de 77 % de l ulcère confirmé par endoscopie sous l effet du célécoxib (RR=0,23; IC de 95 % : 0,17 à 0,30) 50,52,55. Dans la même veine, trois essais cliniques [deux 53,54 sur le rofécoxib 53,56 et un sur le célécoxib (étude 071 de la FDA) 50 ] mettent en évidence une RRR de 73 % imputable à l AINS sélectif de la COX-2, par rapport à l ibuprofène (RR=0,27; IC de 95 % : 0,22 à 0,33). Par contre, deux études qui comparent le célécoxib et le diclofénac (dont l étude 071 de la FDA) révèlent qu il n y a pas de différence statistiquement significative entre les deux médicaments (RR=0,45; IC de 95 % : 0,15 à 1,29) 50,51. Aucun essai ne compare le rofécoxib et le diclofénac. L étude 071 de la FDA compare le célécoxib à l ibuprofène et au diclofénac. Elle conclut à l absence d écart notable entre le célécoxib et le diclofénac sur le plan de la RRR de l ulcère gastrique, mais à une RRR remarquable de 66 % lorsque l AINS sélectif de la COX-2 est comparé à l ibuprofène (RR=0,34; IC de 95 % : 0,23 à 0,51) 50. Malheureusement, il s agit du seul essai clinique comparant un AINS sélectif de la COX-2 à plus d un AINS non sélectif. 8

13 Les AINS sélectifs de la COX-2 par rapport au placebo : Quatre essais cliniques (y compris l étude 021 de la FDA), comptant dans l ensemble patients, comparent un AINS sélectif de la COX-2, à faible dose et à dose élevée, au placebo 50, Les mêmes analyses que celles appliquées à la comparaison entre un AINS sélectif de la COX-2 et un AINS non sélectif indiquent l absence de différences statistiquement significatives entre l AINS sélectif de la COX-2 et le placebo. 2. Les complications ulcéreuses d importance clinique : Sept essais cliniques, auxquels participent personnes, évaluent l innocuité d un AINS sélectif de la COX-2 en examinant le paramètre des complications ulcéreuses d importance clinique que sont la perforation, l obstruction et le saignement (POS). Trois de ces essais portent sur le célécoxib 57-59, deux sur le rofécoxib 56,60 et deux sur le meloxicam 61,62. Deux des essais sont en fait une analyse agrégative des premiers essais sur l efficacité et des essais sur l ulcère confirmé par endoscopie 57,60. Un autre n est disponible que sous forme de résumé 59. Les deux plus importantes études de ce groupe sont les études CLASS 58 et VIGOR 56. Dans l ensemble, les AINS sélectifs de la COX-2 produisent une RRR de 61 % des complications GI de portée clinique comparativement aux AINS non sélectifs (RR=0,39; IC de 95 % : 0,27 à 0,56). Cela correspond à une RRA de 0,21 %. Ces résultats découlent de la prise en compte des données de l étude CLASS sur le célécoxib durant une période de six mois. Par suite de la même analyse, cette fois des données de l étude CLASS couvrant une période de 12 mois, tirées du site Web de la FDA, la RRR chute à 55 % (RR=0,45; IC de 95 % : 0,32 à 0,63) 50. L écart entre les RR obtenus dans ces deux analyses n atteint pas le seuil de la signification statistique. Ces sept essais se penchent également sur un paramètre composite formé des complications GI d importance clinique et de «l ulcère symptomatique» ou PUS. Au regard de ce paramètre, les AINS sélectifs de la COX-2 amènent une RRR de 53 % de PUS par rapport aux AINS non sélectifs (RR=0,47; IC de 95 % : 0,38 à 0,57). La même analyse, cette fois des données de l étude CLASS couvrant une période de 12 mois, ne modifie pas vraiment les résultats (RR=0,49; IC de 95 % : 0,41 à 0,61) 50. Les essais cliniques sur l efficacité du meloxicam, qui n examinent pas le paramètre des complications ulcéreuses, n ont pas été pris en compte dans ces analyses. Trois essais cliniques englobant participants comparent le célécoxib à des AINS Cette analyse est marquée d hétérogénéité notable, attribuable fort probablement à la diversité des AINS comparateurs. L application d un modèle à effets aléatoires révèle que le célécoxib est associé à une RRR de 77 % du paramètre POS comparativement aux AINS non sélectifs (RR=0,23; IC de 95 % : 0,07 à 0,78). Deux essais cliniques comparent le rofécoxib à des AINS 56,60. Cette fois, l analyse n est pas teintée d hétérogénéité; elle indique que le rofécoxib produit une RRR de 58 % du paramètre POS (RR=0,42; IC de 95 % : 0,24 à 0,73). Deux essais cliniques comparent le meloxicam à un AINS non sélectif 61,62. Considérés de façon distincte, les essais de Hawkey et ses collègues 62 et de Dequeker et ses collaborateurs 61 ne peuvent mettre en évidence d avantage statistiquement significatif du meloxicam par rapport au diclofénac ou au piroxicam sur le plan des paramètres POS ou PUS. Même en combinant les 9

14 deux essais, le meloxicam n est pas plus avantageux du point de vue statistique que l AINS comparateur au regard de ces paramètres (RR=0,50; IC de 95 % : 0,22 à 1,17 s agissant de POS; RR=0,53; IC de 95 % : 0,26 à 1,05 s agissant de PUS). Nous avons recensé six autres essais cliniques, englobant participants, qui comparent le meloxicam à des AINS non sélectifs Dans l un des essais, aucun épisode de PUS n est survenu dans les groupes d intervention 68. Sous l angle des données sur l efficacité, ces essais sont de bonne qualité, mais la présentation des données concernant les complications ulcéreuses cliniques laisse à désirer, les critères de détermination des complications ulcéreuses ne sont pas indiqués ou sont mentionnés sans trop de précision, et tous sauf un 66 ne rapportent pas de complications ulcéreuses dans au moins un groupe, donnant lieu ainsi à des analyses comparatives incomplètes 69. Ces études ont été exclues de l analyse principale, mais leurs données sont présentées dans le rapport technologique. Chacun des AINS sélectifs de la COX-2 examinés ici a fait l objet d études d analyse agrégative 57,60,70. Il va sans dire que le regroupement de divers types de données risque d introduire des biais. L exclusion de ces études d analyse agrégative ne modifie pas véritablement les résultats concernant le paramètre POS, ni le paramètre PUS, comme l illustre l analyse des données de la période de six mois ou des données couvrant 12 mois de l étude CLASS. De plus, le fait d écarter l essai inédit SUCCESS-1 ne change pas non plus les résultats globaux. Comme le meloxicam n est peut-être pas aussi sélectif à l égard de la COX-2 que les autres AINS sélectifs de la COX-2, nous avons effectué une analyse de sensibilité, en tenant compte des deux essais sur le meloxicam et en les écartant 61,62. Le fait de ne pas les prendre en considération n a pas véritablement changé les résultats globaux au regard des paramètres POS ou PUS, que l on utilise les données couvrant six mois ou les données couvrant 12 mois de l essai CLASS. S agissant du paramètre PUS, les AINS sélectifs de la COX-2 sont supérieurs au naproxen et à l ibuprofène semble-t-il, mais ils ne sont pas supérieurs sous l angle statistique au diclofénac (RR=0,73; IC de 95 % : 0,46 à 1,14). Les résultats sont semblables à l analyse des données couvrant six mois ou des données de 12 mois de l étude CLASS. Par ailleurs, les AINS sélectifs de la COX-2 ne sont pas supérieurs du point de vue statistique au piroxicam. Le rofécoxib n a pas été comparé directement au diclofénac dans le cadre d un essai clinique de qualité élevée axé sur les complications ulcéreuses cliniques, tel l essai VIGOR. Les données permettant d établir la comparaison entre le rofécoxib et le diclofénac proviennent de l étude de Langman et ses collègues 60, où elles concernent un sous-groupe, de sorte que les résultats pourraient être différents si les données étaient tirées d un essai clinique de qualité élevée. Néanmoins, sous l angle de l appareil GI, les données disponibles indiquent que les AINS sélectifs de la COX-2 ne sont pas vraiment plus sûrs que le diclofénac. b) Comparaisons directes : AINS non sélectif et IPP contre célécoxib Une étude 47 compare le célécoxib seul (à raison de 400 mg par jour) à un AINS non sélectif associé à un gastroprotecteur (diclofénac à la dose de 150 mg par jour et oméprazole à raison de 20 mg par jour), chez 290 arthritiques à risque élevé ayant souffert récemment d une hémorragie GI pendant un traitement par 10

15 un AINS. La probabilité d un saignement récurrent à six mois est respectivement de 4,9 % et de 6,4 % concernant le célécoxib et la combinaison du diclofénac et de l oméprazole (écart en deçà du seuil de signification statistique). De même, la probabilité du saignement récurrent à six mois est respectivement de 4,5 % et de 5,6 % dans les groupes du célécoxib et du diclofénac et de l oméprazole (écart en deçà du seuil de la signification statistique) chez les 260 participants non traités par l aspirine. Les auteurs en arrivent à la conclusion que les deux stratégies de prévention de la récidive ulcéreuse sont équivalentes. Dans cet essai, l incidence annuelle du saignement ulcéreux causé par un AINS, de près de 10 années-personnes sur 100, est élevée. À titre de comparaison, l étude MUCOSA précise que l incidence à six mois des complications ulcéreuses est de 9 % chez les participants à risque élevé qui sont traités par un AINS non sélectif sans prophylaxie. c) Symptômes et abandons de traitement 1. Abandons de traitement pour cause d effets GI indésirables : les AINS sélectifs de la COX-2 comparativement aux AINS non sélectifs : Les résultats de la comparaison entre des AINS sélectifs de la COX-2 et des AINS non sélectifs sous l angle des abandons de traitement pour cause d effets indésirables (soit, tous les effets indésirables ou les effets indésirables GI seulement) sont présentés de façon sommaire au tableau 1. La méta-analyse antérieure de Cochrane Collaboration indique que l abandon de traitement pour motif de symptômes GI constitue le paramètre signalé avec le plus de fiabilité 7. Quinze essais cliniques (12 sur la faible dose, deux sur la dose élevée et un sur les doses faible et élevée), auxquels participent personnes, examinent ce paramètre 51,55-58,61,64,65,67, Dans l ensemble, les AINS sélectifs de la COX-2, à faible dose ou à dose élevée, réduisent le RR d abandon de traitement pour motif d effets GI indésirables de 27 % (RR=0,73; IC de 95 % : 0,69 à 0,79). Ce résultat est imputable principalement aux essais sur les AINS sélectifs de la COX-2 à faible dose (voir le tableau 1). 2. Abandons de traitement pour cause d effets GI indésirables : les AINS sélectifs de la COX-2 par rapport au placebo : Dans huit essais cliniques englobant participants examinant des AINS sélectifs de la COX-2 à faible dose ou à dose élevée, l analyse met en évidence une légère hausse, sans signification statistique, du risque d abandon de traitement pour cause d effets GI indésirables chez les personnes traitées par un AINS sélectif de la COX-2, comparativement aux personnes sous placebo (voir le tableau 1) (RR=1,35; IC de 95 % : 0,83 à 2,20) 55,68,71,76,

16 12 Paramètre d intérêt Abandons Symptômes Motif Effets indésirables Effets GI indésirables Effets GI indésirables Effets GI indésirables Effets indésirables Effets indésirables Effets GI indésirables Effets indésirables Effets GI indésirables Effets GI indésirables Tableau 1 : Abandons de traitement et symptômes : les AINS sélectifs de la COX-2 par rapport aux AINS non sélectifs ou au placebo AINS sélectif de la COX-2 par rapport à AINS Placebo AINS Dose de l AINS sélectif de la COX-2 Nombre d essais Nombre de patients RR IC de 95 % RRA (%) Hétérogénéité Faible et élevée ,81* 0,73 à 0,90 2 Oui Faible ,71* 0,65 à 0,77 2 Non Élevée ,78* 0,67 à 0,86 2 Non Faible et élevée ,73* 0,69 à 0,79 2 Non Faible ,13 0,91 à 1,40 1 Non Élevée ,62* 1,16 à 2,25 3 Non Faible et élevée ,35 0,83 à 2,20 1 Non Faible et élevée ,95 0,90 à 1,0 3 Oui Faible ,75* 0,72 à 0,78 5 Non Élevée ,85* 0,80 à 0,90 5 Non Dyspepsie Faible ,75* 0,64 à 0,88 2 Oui Dyspepsie Élevée ,89* 0,81 à 0,99 2 Non Douleur abdominale Douleur abdominale Nausée *statistiquement significatif RR = risque relatif RRA = risque relatif absolu Faible ,63* 0,52 à 0,76 2 Oui Élevée ,75* 0,67 à 0,85 3 Non Faible et élevée ,74* 0,68 à 0,81 1 Non

17 3. Symptômes : Comme il est mentionné dans l étude de Cochrane Collaboration sur la prophylaxie de la toxicité des AINS 7, le signalement des symptômes et effets indésirables causés par le médicament donne souvent lieu à de l hétérogénéité. Celle-ci est imputable en partie au chevauchement des définitions des cliniciens de la dyspepsie, des brûlures d estomac, de l indigestion et de la douleur abdominale. Les résultats des analyses portant sur les symptômes figurent au tableau 1. 5 Discussion Thérapie gastroprotectrice prophylactique Le misoprostol est encore et toujours le seul médicament dont l efficacité prophylactique a été évaluée dans un essai clinique précisément conçu dans ce but. Il est démontré que le médicament réduit le risque de complications ulcéreuses d importance clinique dues aux AINS, telles le saignement, la perforation ou l hémorragie. Ainsi, le misoprostol réduit de 51 % le risque de survenue de ces incidents (RIA=0,487; IC de 95 % : 0,268 à 0,886), ce qui correspond à une RRA de 0,38 %. À la dose habituelle, les antagonistes H 2 sont inefficaces sur le plan de la diminution de l incidence de l ulcère gastrique confirmé par endoscopie. Par contre, en dose double, ils sont efficaces dans la réduction de la fréquence à la fois de l ulcère duodénal et de l ulcère gastrique, confirmés par endoscopie. Les IPP sont efficaces s agissant de la cicatrisation d un ulcère dû à un AINS, même si le traitement par l AINS se poursuit. Ils sont également efficaces dans la prévention de l ulcère repéré à l endoscopie, causé par un AINS. Selon toute apparence, le misoprostol est plus efficace que les IPP dans la réduction du risque d ulcères gastriques provoqués par les AINS. Malheureusement, il entraîne des effets indésirables à une fréquence marquée, notamment la douleur abdominale et la diarrhée, dont l intensité est proportionnelle à la dose. C est ainsi qu aux doses où le médicament réduit les incidents de portée clinique, il cause le plus d effets indésirables, de sorte que son utilité clinique s en trouve limitée. AINS sélectifs de la COX-2 Les résultats de la présente méta-analyse indiquent que, de façon générale, les AINS sélectifs de la COX-2 causent beaucoup moins d ulcères gastriques, d ulcères duodénaux ou d ulcères gastroduodénaux, confirmés par endoscopie, que les AINS non sélectifs. Cet avantage clinique est de plus grande ampleur s agissant de l ulcère gastrique par rapport à l ulcère duodénal. Du point de vue de la nocivité GI, les AINS sélectifs de la COX-2 sont plus sûrs que le naproxen et l ibuprofène à dose élevée. Ils sont mieux tolérés que les AINS en général. Selon nos analyses stratifiées, le rofécoxib est supérieur au naproxen s agissant des paramètres POS et PUS 56, alors que le célécoxib n apparaît pas plus avantageux de façon statistiquement significative que le diclofénac et l ibuprofène combinés ou que le diclofénac seul sur le plan du paramètre POS 58. Quant au meloxicam, il n est pas supérieur du point de vue statistique au piroxicam, ni au diclofénac, en ce qui concerne les paramètres POS (RR=0,50; IC de 95 % : 0,22 à 1,17) et PUS (RR=0,53; IC de 95 % : 0,26 à 1,05). Nous n avons pas repéré de comparaisons directes entre des AINS sélectifs de la COX-2. 13

18 Les AINS sélectifs de la COX-2 ne constitueraient pas une autre «classe» de médicaments, mais feraient plutôt partie d une gamme de médicaments qui comprend les «AINS courants», dotés d une toxicité GI et d une sélectivité différentes à l égard de la COX-2. D après les résultats de la présente étude, nous ne pouvons prétendre que les AINS sélectifs de la COX-2 sont plus sûrs que tous les AINS non sélectifs (notamment le diclofénac) parce qu un AINS sélectif de la COX-2 en particulier s est révélé plus sécuritaire qu un AINS non sélectif en particulier. L administration concomitante d un AINS sélectif de la COX-2 et d aspirine soulève des préoccupations. Celles-ci ont pour origine la constatation de l étude CLASS voulant que le célécoxib, lorsqu il est associé à l aspirine, perde tout avantage sur les AINS non sélectifs. À noter également l absence de données concernant l administration concomitante de rofécoxib et d aspirine, étant donné que les patients devant prendre de l aspirine ont été exclus de l essai VIGOR. Vu que les AINS sélectifs de la COX-2 n exercent pour ainsi dire pas d effet antiplaquettaire, l administration concomitante d aspirine à faible dose est incontournable lorsque l état du patient le nécessite. Les résultats des études en cours permettront sans doute de se prononcer à ce propos. Enfin, une étude chinoise 47 démontre que l emploi d un AINS sélectif de la COX-2 (célécoxib) est d efficacité équivalente à la combinaison d un AINS non sélectif (diclofénac) et d un IPP (oméprazole) dans la prévention de la récidive ulcéreuse; il serait tout de même nécessaire de confirmer cette constatation dans le cadre d études en Amérique du Nord ou en Europe. 6 Conclusion Le misoprostol réduit le risque d ulcères gastriques ou duodénaux, confirmés par endoscopie, causés par les AINS. Seul médicament dont l efficacité prophylactique a été évaluée dans une étude axée sur l issue clinique, le misoprostol réduit le risque de complications ulcéreuses découlant de l emploi d un AINS. Il entraîne, cependant, des effets indésirables notables, particulièrement à dose élevée. Les IPP et les antagonistes H 2 à double dose diminuent le risque d ulcères gastriques ou duodénaux confirmés par endoscopie, provoqués par les AINS, et ils sont bien tolérés. Par ailleurs, le misoprostol serait plus efficace que les IPP dans la réduction du risque d ulcères gastriques causés par les AINS. Les antagonistes H 2 à la dose usuelle sont inefficaces dans la réduction du risque d ulcères gastriques, confirmés par endoscopie, dus aux AINS. S agissant de la nocivité GI, les AINS sélectifs de la COX-2 sont plus sûrs que le naproxen et l ibuprofène à dose élevée, et ils sont mieux tolérés que les AINS non sélectifs en général. Aucune différence remarquable n a été constatée entre les AINS sélectifs de la COX-2 examinés ici et le diclofénac, ce qui donne à penser que les AINS sélectifs de la COX-2 ne constitueraient pas une autre «classe» de médicaments, mais feraient plutôt partie d une gamme de médicaments qui comprend les «AINS courants», dotés d une toxicité GI et d une sélectivité différentes à l égard de la COX-2. Un meilleur profil d innocuité GI qu un AINS non sélectif en particulier ne se traduit pas nécessairement par une plus grande sécurité que tous les AINS non 14