Laura R. Née le mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 1

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1 Laura R. Née le mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 1

2 Antécédents Personnels : -fracture du coude gauche ostéosynthésée en déc Pas d allergie -Contraception orale oestro-progestative -vaccinations à jour. Familiaux : -décès de sa mère (AVP)il y a 15 ans -sœur : arthrite à staphylocoque de la hanche gauche en nov 2006 suite à un panaris du 1 er orteil gauche mal traité mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 2

3 Anamnèse 16 février : angine érythémato-pultacée traitée par antibiothérapie(une semaine). Début avril asthénie avec apparition fin avril d une dyspnée d effort d aggravation progressive. 18 mai 2007: constatation d adénopathies jugulo-carotidienne et sous angulo-maxillaire gauches, douloureuses, apyrexie. Consultation auprès du médecin traitant qui prescrit devant le syndrome anémique et les ADP, un bilan objectivant une pancytopénie avec blastose sanguine à17 %, associée àune CIVD Hospitalisation du 16 au 17 mai en onco-hématologie à Montluçon où un nouveau bilan est prescrit. Elle reçoit 2 CG, une héparinothérapie puis est transferée à Bousquet le 18 mai mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 3

4 Examen clinique Altération modérée de l état général avec asthénie, petite anorexie sans amaigrissement (poids : 64 kg). Apyréxie, constantes hémodynamiques stables avec tachycardie régulière. Pâleur cutanéo-muqueuse. Ausculation cardio-pulmonaire sans particularité Hypertrophie et érythème amygdaliens. Adénopathie jugulo-carotidienne gauche de 2 cm de grand axe, et sous angulo-maxillaire gauche de 3 cm de grand axe, douloureuses à la palpation, rénitentes, non fixées. Chapelet ganglionnaire infracentimétrique controlatéral. Abdo SDI, pléthorique, difficulté de palpation de la rate et du foie. Examen neurologique strictement normal mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 4

5 Examens complémentaires NFS : pancytopénie et blastose sanguine -GB : 4410/mm3 dont 12%PNN et 43% de blastes -Hb : 7,7g/dl -Pq : 48000/mm3 BC : CIVD -TP 73% -Fib : 1.2g/l -D-dimères : 6962ng/ml -PDF : 160µg/ml iono sanguin, créatininémie, bilan hépatique et phosphocalcique, LDH, et uricémie normaux; Ponction lombaire normale Sérologies prétransfusionnelles normales; Radiographie pulmonaire normale; Echographie cardiaque normale; Echographie abdominale retrouvant une hépatosplénomégalie (foie mars sur cm, rate 10 DES sur pédiatrie 7 cm)homogène. Clermont Ferrand 5

6 Myélogramme -Moelle de richesse inférieure à la normale envahie par 91 % de cellules blastiques, aspect cytologique compatible avec une LAM1(myéloblastique sans différenciation) -Positives au MPO pour 10% d entre elles. -Immunophénotypage médullaire : phénotype type LAM, 80% de cellules blastiques CD 34+ ( 3 marqueurs myéloïdes CD13, CD33, CD117, existence de marqueurs T CD2 et CD7) -Cytogénétique : translocation(7;11) mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 6

7 Evolution Traitement initial: héparinothérapie, pose d un cathéter veineux central le 19 mai, et induction de type LAM (protocole ELLAM02) comprenant 7 jours d ARACYTINE et 5 de MITOXANTRONE. Devant un épisode d aplasie fébrile les 19 et 20 mai antibiothérapie probabiliste par FORTUM, AMIKLIN, VANCOMYCINE. Myélogramme d évaluation à J15 montre la persistance de 28 % de blastes, nouveau myélogramme à J 20 : 75% de blastes. Traitement de consolidation entrepris à J21 comprenant ARACYTINE et AMSACRINE. Typage HLA de sa sœur effectué en vue d une allogreffe ultérieure dès rémission complète, compte tenu des facteurs de mauvais pronostic que sont : -la mauvaise réponse au traitement d induction, -la présence de blastes exprimant le phénotype T -la translocation(7;11) mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 7

8 Au total Leucémie aigüe myéloblastique sans différenciation (type LAM1 de la classification de FAB) chez une jeune femme de 18 ans avec facteurs de mauvais pronostic, incluse dans le protocole de traitement ELLAM mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 8

9 Alexis B. Né le mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 9

10 Antécédents Antécédents personnels : -pas d allergie -vaccinations à jour -pas de traitements Antécédents familiaux : -mère : hyperthyroïdie, -père : lombalgies chroniques -frère 21 ans -sœur 13 ans en bonne santé mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 10

11 Anamnèse Apparition fin février d une asthénie associée à un ictère conjonctival. Fin avril aggravation progressive de l asthénie, puis dyspnée d effort stade I, ictère cutanéo-muqueux. Consultation auprès du MT le 23 mai qui prescrit un bilan sanguin, celui-ci révèle une pancytopénie avec blastes circulants. Hospitalisation au CH d Annecy le 24 mai réalisation d un myélogramme concluant à une LAM6. Transfert à Bousquet le 25 mai pour rapprochement familial mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 11

12 Examen clinique Altération modérée de l état général avec asthénie, pas d anorexie ni d amaigrissement (poids : 64 kg); Apyréxie; Ictère cutanéo-muqueux; Ausculation cardio-pulmonaire sans particularité; Absence d ADP périphériques ; Abdo SDI, HMG à 2 travers de doigt, pas de SMG palpable; Examen neurologique normal mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 12

13 Examens complémentaires NFS Hb : 11.6 g/dl GB : 4190/mm3 dont 838 PNN 50% de blastes Pq : /mm3 Ferritine normale Hémolyse : (lyse des érythroblastes) -hapto<0.20 ( ) -LDH : 520UI/l( ) -Bilirubine totale à 121mg/l(5-25) -Electrophorèse de l Hb normale -Absence de déficit en G6PD ou PK mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 13

14 Examens complémentaires Bilan de coagulation, iono sanguin créatininémie, bilan hépatique phospho-calcique, et uricémie normaux; Ponction lombaire normale Sérologies prétransfusionnelles normales; Radiographie pulmonaire normale; Echographie cardiaque normale; Echographie abdominale en faveur d un hépatosplénomégalie homogène mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 14

15 Myélogramme -Moelle de richesse inférieure à la normale avec 50% d érythroblastes dystrophiques en faveur d une LAM 6 de type érythroblastique. -Positivité du MPO -Immunophénotypage : cellules immatures myéloïdes CD13+, CD33+, CD65+, CD117+, CD34+, HLA DR-,glycophorine A-, expression aberrante de l antigène CD7. érythroblastes(cd36+ CD35+ CD4-) -Cytogénétique : délétion intersticielle 7q mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 15

16 Evolution Traitement d induction débuté le 29 mai après prélèvement de sperme (CECOS) avec ARACYTINE 7 jours et CERUBIDINE 3 jours (protocole GOELAM). Aplasie fébrile le 9 et 10 juin, établissement d une antibiothérapie probabiliste. Allogreffe de moelle allogénique (frère compatible) prévue dès rémission complète compte tenu de la persistance d une blastose sanguine après le traitement d induction, de l expression aberrante CD7, de la delétion 7q de mauvais pronostic mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 16

17 Au total Erythroleucémie (type LAM 6 de la classification FAB) chez un patient de 19 ans avec facteurs de mauvais pronostic, incluse dans le protocole GOELAM mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 17

18 LEUCEMIES AIGÜES MYELOBLASTIQUES Ganaëlle Remérand mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 18

19 Définition La leucémie aigüe myéloblastique est une hémopathie maligne, résultant de la transformation leucémique d un précurseur hématopoïétique. Il existe un blocage de la différenciation cellulaire granuleuse, et prolifération clonale de cellules blastiques dans la moelle osseuse mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 19

20 Épidémiologie Incidence des leucémies aiguës : 3.8 cas/an/ habitants nouveaux cas par an, 2/3 d enfants Les LAM représentent 20% des leucémies aigües de l enfant, il n existe pas de pic d incidence (contrairement aux LAL pour lesquelles il se situe entre 2 et 5 ans) mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 20

21 Facteurs prédisposant Plusieurs affections constitutionnelles prédisposent au risque de leucémie aiguë. Ce risque est évalué à 25% chez les vrais jumeaux. Il s'accroît dans le cas d'une anomalie chromosomique ou dans le cas de défaut de réparation chromosomique. Facteurs génétiques Le risque augmente aussi en cas d un déficit immunitaire génétiquement déterminé. Anomalies chromosomiques constitutionnelles -Trisomie 21(RR multiplié par20), +++ -Syndrome de Klinefelter -Syndrome de Turner mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 21

22 Aplasie médullaire et cytopénie isolée -Maladie de Fanconi(arrêt de fonctionnement progressif de la moelle osseuse). -Erythroblastopénie de Blackfan- Diamond; -Amégacaryocytrose constitutionnelle; -Agranulocytose constitutionnelle; -Syndrome de Schwachman-Diamond (insuffisance pancréatique et dysmyélopoïèse) Syndromes de cassure chromosomique - Syndrome de Bloom(télangiectasies, un faible poids à la naissance et des troubles du développement, touche principalement les juifs Ashkénazes). -Ataxie télangiectasie; -Xeroderma Pigmentosum Déficits immunitaires -Déficits congénitaux en adénosine déaminase ou déficit immunitaire combiné sévère (DICS) [T-B-] / -Agammaglobulinémie type alymphocytose mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 22

23 Facteurs endogènes acquis Pathologies médullaires préexistantes -Etats pré-leucémiques, pour les LAM : myélodysplasies primitives(areb1, AR, ARSI), aplasie médullaire, maladie de Marchiafava-Micheli (hémoglobinurie paroxystique nocturne) -Syndromes myéloprolifératifs : acutisation de LMC avec translocation(9;22), splénomégalie myéloïde, maladie de Vaquez, TCE mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 23

24 Physiopathologie Hématopoïèse Les cellules souches «pluripotentes» ou «progéniteurs» La première différenciation d'une cellule souche totipotente, après sa mise en cycle cellulaire de division, se fait soit vers la lignée lymphoïde qui produit les lymphocytes, soit vers la lignée myéloïde qui aboutit aux polynucléaires. La cellule «totipotente» devient alors «pluripotente» La cellule souche lymphoïde Elle possède la potentialité de différenciation vers les deux types de lymphocytes T ou B. La cellule souche myéloïde «CFU-GEMM» (CFU : Colony Forming Unit GEMM = Granuleuse, Erythrocytaire, Macrophage et Mégacaryocyte-lignées dont elles gardent le potentiel de différenciation.) Cette cellule va poursuivre son programme de différenciation et donner naissance à des progéniteurs encore plus engagés. Les CFU-GM sont les «progéniteurs» des polynucléaires et des macrophages. Les CFU-G sont les «progéniteurs» des polynucléaires mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 24

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26 Leucémisation Certaines mutations génétiques aboutissent à un blocage de la maturation des cellules hématopoïétiques de la lignée granuleuse, qui ne deviennent donc pas fonctionnelles. De plus, elles réacquièrent la possibilité de s autorenouveler comme les cellules souches. Ce qui a pour conséquence une prolifération ininterrompue de blastes dans la moelle. D autre part, absence d apoptose des blastes qui s accumulent et entraînent une défaillance de l hématopoïèse normale. Les «blastes» passent alors dans la circulation et sanguine et sont à l origine de la dissémination de la maladie mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 26

27 Le blocage a lieu soit sur la lignée granulocytaire, donnant naissance aux leucémies «myéloïdes», soit sur la lignée lymphocytaire, aboutissant aux leucémies «lymphoïdes». En fonction du stade de maturation les cellules expriment différents marqueurs immunologiques dits «cluster of differenciation» ou CD. Selon l immunophénotypage des blastes on peut mettre en évidence le point de blocage de différenciation mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 27

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29 Signes cliniques Altération de l état général Asthénie, anorexie, amaigrissement modéré. Insuffisance médullaire -syndrome anémique pâleur, asthénie, fatigabilité, dyspnée au moindre effort, une tachycardie voire des malaises -syndrome hémorragique saignements sans cause traumatique : purpura pétéchial, bleus, ecchymoses. Saignements extériorisés gingivorragies, épistaxis, hématurie. -syndrome infectieux angines à répétition, bronchites récidivantes, gingivites. Les infections sont favorisées par la diminution des «polynucléaires» neutrophiles et souvent récidivent à l'arrêt du traitement antibiotique mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 29

30 Le «syndrome tumoral» -organomégalies (prédominent dans les LAL) : adénopathies(lam4, 5), splénomégalie, hépatomégalie(50% des LAM); -hyperplasie gingivale(lam4 et 5); -lésions cutanées (LAM5, LAL T), leucémides se présentant sous forme d infiltration violacée du derme et de l'hypoderme; -atteintes neurologiques, (syndrome méningé, paralysie des nerfs crâniens(lal surtout, LAM 4 et 5, et formes hyperleucocytaires), -tumeurs myéloblastiques isolées des parties molles au voisinage de la moelle épinière ou de l orbite(chloromes) -insuffisance rénale (LAM5) par augmentation du lysozyme mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 30

31 Signes cliniques mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 31

32 Les urgences thérapeutiques CIVD(LAM3) syndrome hémorragique sévère par coagulopathie de consommation et risaue thrombotique, dû à la libération de blastes dans la circulation sanguine. -Fibrinogénémie effondrée<1g/l -TQ allongé avec diminution des facteurs II etv -TCA allongé -TP sévère <20 000/mm3 -Élévation des D-dimères Leucostase détresse respiratoire par accumulation de leucocytes dans les poumons, dans les formes hyperleucocytaires avec leuco>100000/mm mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 32

33 Diagnostic positif La numération formule sanguine (NFS) -anémie normochrome, normocytaire, arégénérative - thrombopénie (< /mm 3 ) - hyperleucocytose avec neutropénie ou leucopénie. -pancytopénie d emblée -présence anormale de blastes circulants Le myélogramme C est l examen fondamental qui permet le diagnostic de la maladie et la caractérisation de son type. -Cytologie - Le pourcentage de blastes ( myéloblastes, des promyélocytes, des monoblastes dans les LAM), doit, par définition, être supérieur à 20%. Le plus souvent, le taux de blastes représente 60 à 90% des cellules de la moelle, de plus diminution quantitative des les lignées normales. -Corps d Auer (inclusions allongées azurophiles) pathognomonique des mars LAM1, , 3, 4. DES pédiatrie Clermont Ferrand 33

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35 -Cytochimie -Myélopéroxydase (MPO) positive dans les LAM1, 2, 3, 4, 6(leucémies myéloblastiques). -Estérases non spécifiques (ENS) positives dans les LAM4 et 5(leucémie monoblastiques). -Immunophénotypage (cf tableau) à noter que 25 %des LAM ont des marqueurs lymphoïdes, ces formes biphénotypiques sont de mauvais pronostic. Il existe souvent une corrélation avec les anomalies cytogénétiques comme la translocation(9;22), ou t(4;11) -cytogénétique Des anomalies cytogénétiques sont présentes dans plus de 70 % des cas de leucémies aiguës. Anomalie du nombre de chromosomes comme une «hyperploïdie» (chromosome surnuméraire), ou translocations entre chromosomes différents, par exemple t(9;22), t(4-11) ou t(8-21) qui peuvent affecter le pronostic de la maladie mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 35

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38 Examens complémentaires -Ionogramme, bilan hépatique, créatininémie. -Uricémie -LDH -Bilan phosphocalcique -Un bilan complet de la coagulation pour anticiper d éventuels troubles de la coagulation. -La ponction lombaire Elle est réalisée de manière systématique pour vérifier la présence ou l'absence de «cellules blastiques» dans le liquide céphalorachidien. -Radiographie pulmonaire (ADP médiastinales, foyer infectieux, leucostase)+/- des sinus -Bilan préthérapeutique (prétransfusionnel, ECG, échographie cardiaque, écho abdominale, bilan infectieux et inflammatoire, typage HLA pour la détermination des groupes tissulaires effectué si une greffe de moelle est envisagée, CECOS) mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 38

39 Traitement Le traitement de chimiothérapie se décompose en plusieurs phases, variables selon le type de leucémie aiguë. Il va, d une part, supprimer plus de 99% des cellules malignes, et d autre part rétablir une hématopoïèse normale et un repeuplement de la moelle par des cellules saines. Phase 1 : traitement d induction destinée à l obtention d une rémission complète Phase 2 : traitement de consolidation après la rémission et/ou Phase 3 : traitement d intensification (chimiothérapie seule ou avec greffe de moelle allogénique ou autologue) Phase 4 : traitement d entretien (inutile en cas de greffe, discuté après certains types d intensification) mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 39

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41 Phase 1 : induction Objectif d obtenir, le plus rapidement possible, une rémission complète clinique et biologique : -Sédation des symptômes -Disparition des blastes : < 5% dans la moelle et le sang -Normalisation de la numération formule sanguine Cette phase du traitement dure de 4 à 6 semaines. Les protocoles usuels, comprennent, en général, deux médicaments administrés par voie intraveineuse avec cathéter sur 7 à 10 jours : -Un dérivé anthracyclinique, comme la daunorubicine, la rubidomycine (Cérubidine ), la doxorubicine (Adriblastine ). -La cytarabine (Aracytine ) de J1 à J mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 41

42 Phase2 : consolidation. Deux à trois cures intensives de chimiothérapie, «aplasiantes», qui reprennent le protocole initial et nécessitent une hospitalisation en milieu spécialisé sur 4 à 6 mois. Les produits utilisés sont les mêmes que ceux de la cure d'induction, on peut réaliser une association avec d autres produits comme levp16. Phase3 : Intensification Chimiothérapie complémentaire, à J20, en cas de «blastose médullaire» persistante (> 20 % ou blastes avec corps d Auer dans la moelle osseuse). Dans un grand nombre de protocoles on utilise l Aracytine (J1-J9) puis L-asparaginase(J2-J9) +/- amsacrine mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 42

43 Greffe de moelle osseuse C est une alternative à l intensification. Elle doit être réalisée précocément après RC (dans les 2 mois) pour éviter une rechute précoce et la toxicité cumulative des traitements avec le conditionnement de la greffe. -Autogreffe : les cellules souches qui seront réinjectées sont prélevées à la fin de l'aplasie du traitement de consolidation. -Allogreffe de moelle : (donneur familial HLA identique, ou registre de donneurs) avec conditionnement standard ou atténué avec irradiation corporelle totale(12 grays en 6 séances) et chimiothérapie par cyclophosphamide +/- busulfan mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 43

44 Phase4 : Traitement d entretien Son intérêt est certain en cas de d absence d intensification Comporte classiquement un traitement par 6-mercaptopurine (PURINETHOL), et méthotréxate pendant 2ans. Cas particulier Traitement neuro-méningé: indiqué dans les LAL, les LAM4, LAM 5 et les formes hyperleucocytaires à visée prophylactique, et dans les LAM avec atteinte méningée initiale Particularité des LAM 3 : elles peuvent être mises en rémission par l utilisation de l acide tout trans rétinoïque administré per os, il n y a pas d aplasie avec ce traitement qui agit par un mécanisme de différenciation mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 44

45 Traitements dits «d accompagnement» Chambre sous flux laminaire, isolement en cas de neutropénie Réanimation hématologique : transfusion de produits déleucocytés, phénotypés, CMV-, irradiés. Valeurs seuil: Hb <8g/dl Pq<20 000/mm3 Traitement des complications -Prévenir ou traiter le syndrome de lyse tumorale (hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphorémie, hypocalcémie) Hyperhydratation et diurèse alcaline, agents «hypo-uricémiants» : *allopurinol (Zyloric ), actif par voie orale *urate oxydase (Uricozyme ou Fasturtec ) par voie injectable. -CIVD : Héparine(100UI/kg/j), tranfusion plaquettaire, et de plasma frais si fibrinogène<0.5g/l. Prévention des infections fungiques (BACTRIM) et virales(zovirax) Antibiothérapie probabiliste (large spectre)parentérale en cas d aplasie fébrile (fortum et amiklin, + ou- vancomycine) Bains de bouche 6 fois par jour Support nutritionnel et vitaminique, nutrition parentérale mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 45

46 Pronostic Facteurs de mauvais pronostic: -âge<1 an -LAM secondaire -LAM 0, 5, 7 -LAM biphénotypiques -Cytogénétique : monosomie 7,trisomie 8, anomalies de la bande 11q23, t(9;22), t(45;11). -Syndrome tumoral important ou hyperleucocytose>50000/mm3 -Envahissement neuro-méningé au diagnostic -Non obtention d une aplasie non blastique à J15 -Non obtention d une rémission complète après une première ligne de chimiothérapie. Facteurs de bon pronostic : -LAM1, 2 t(8;21) -LAM 3, t(15;17) -LAM 4, inv mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 46

47 Conclusion Les LAM représentent 20% des leucémies de l enfant. Particularités cliniques (hypertrophie gingivale, atteinte neurologique ) Intérêt diagnostic et pronostic du myélogramme. Nouvelles thérapeutiques en cours d évaluation avec inclusions en protocoles d étude clinique (interlekine2 ) mars 2008 DES pédiatrie Clermont Ferrand 47