Objectifs de la recherche clinique

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1 Objectifs de la recherche clinique Fournir des preuves scientifiques Utiles à la pratique En terme Diagnostique Validation d un nouveau test, Thérapeutique ++++ Validation d un nouveau traitement Epidémiologique Description Histoire naturelle de la maladie Facteurs de risque Facteurs pronostiques

2 La démarche de recherche clinique dans les essais thérapeutiques On part d une hypothèse clinique Physiopathologie Ex les IEC devraient faire baisser la tension artérielle Observation clinique Intuition.. Pour aller vers une significativité statistique Vérification statistique de l hypothèse Permet d affirmer avec un risque d erreur connu que la différence observée entre TTT n est pas due au hasard Grand nombre de patients

3 La démarche de recherche clinique Avant de discuter la significativité médicale Lien de cause à effet? Absence de biais? Le résultat n est pas du à un troisième facteur Extrapolation? Le résultat peut est il être généralisé? A quelle population de patient? Intérêt clinique Enjeux de santé publique Service Médical Rendu» Dépend de la nature de l'affection traitée (gravité), niveau d'efficacité et du rapport bénéfices/risques, Des alternatives thérapeutiques Service Médical Attendu» Diffusion réelle

4 Objectifs de la méthodologie en recherche clinique Transformer l hypothèse physiopathologique en hypothèse statistique Choix d un objectif principal EX : diminuer la TA diastolique Choix d un critère de jugement Mesure de la TA Rédiger un protocole et respecter ce qu on a écrit

5 Une petite histoire... Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite Les traitements antiarythmiques suppriment les Extra Systoles A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite... Pas d essais sur des critères cliniques mais uniquement sur des critères de rythme cardiaque Ça marche moins de troubles du rythme Et pourtant

6 CAST (1991) DC / n mortalité groupe Traitement 39 / 432 9% groupe Placebo 18 / 423 4% RR=2.13, p<0.05 Entre 50 et décès induits par le traitement aux USA plus que la guerre du Vietnam (Moore) Les effets indésirables du traitement étaient très supérieurs au bénéfice Aggravation de l insuffisance cardiaque Des indications devenues très ciblés

7 Antiarythmiques en post infarctus Extrasystoles ventriculaires Démontré Mort subite Démontré Flécaïnide Spéculatif non vérifié dans la confrontation à la réalité

8 Critère de jugement des essais thérapeutique Critère clinique ou critère intermédiaire? Hypertension Objectif thérapeutique Prévenir les accidents cardiovasculaires Critère clinique accidents cardiovasculaires pression artérielle = critère intermédiaire

9 Pertinence de la taille de l effet Essai DAIS : effet du fénofibrate sur la progression des plaques d'athérosclérose coronarien chez le diabétique fénofibrate vs placebo 731 hommes et femmes suivi 3 ans Résultat ralentissement de la progression des plaques le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du diamètre moyen sur 3 ans (p=0.028) Quid des événements cliniques? Lancet 2001

10 Pertinence de l'outil de mesure Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche est un mauvais critère augmentation significative de 20 m quel est le service médical rendu au patient? Quel intérêt de passer de 200m à 220m On préférera la fréquence d un succès clinique défini par fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m

11 Rappel Test statistique : interprétation Différence observée Test P 5% p > 5% Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard Différence significative la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte Différence non significative

12 Application à l essai thérapeutique L essai clinique est utilisé pour montrer l effet d un traitement Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l est pas alpha = 0,05 Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace Bêta entre 0,1 et 0,2 Puissance : montrer l efficacité d un traitement réellement efficace Puissance c est 1 - Bêta donc entre 80 et 90 %

13 Différence non significative Absence réelle d'effet Résultat non significatif? Manque de puissance Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

14 Objectifs de la méthodologie en recherche clinique Optimiser la probabilité d avoir un test statistiquement significatif Permettre à l étude de porter une conclusion Trois paramètres La force de l hypothèse initiale (amplitude de l écart attendue Ex différence de TA diastolique de 20 mm de Hg La variabilité du critère de jugement (plus elle faible plus le test est puissant) Ex MAPA >>> TA prise au brassard Le nombre de sujets à inclure dans l étude Limiter le nombre de tests Une étude, un objectif, une conclusion

15 Objectifs de la méthodologie en recherche clinique Optimiser la probabilité d avoir une conclusion médicalement significative Limiter les biais Critères d inclusions objectifs et reproductibles Ex définition strict de l hypertension Rôle du double aveugle Limite les biais d interprétation Critère de jugement objectif et reproductible Double lecture, lecture centralisée Ex MAPA lecture automatisée

16 Objectifs de la méthodologie en recherche clinique Optimiser la probabilité d avoir une conclusion médicalement significative Argument de causalité Relation dose / effet Critère de jugement médicalement pertinent Pas de critère de substitution Ex diminuer la TA c est bien diminuer la fréquence d AVC c est mieux, diminuer la mortalité c est parfait Extrapolation en fonction des critères d inclusions et de non inclusion

17 Objectifs de la méthodologie en recherche clinique Optimiser la probabilité d avoir une conclusion médicalement significative Rôle de la randomisation Le choix du traitement A (nouveau TTTou B TTT de référence ou placebo) est fait par tirage au sort Objectif : 2 groupes similaires ne différant que par le traitement Si il y a une différence on pourra affirmer qu elle est due au nouveau traitement Standardisation de toutes les co interventions Traitement associées. Contraintes fortes pour le patient

18 Inscription a priori dans un registre international d essais thérapeutiques Ex Clinicaltrial.gov Décrit avant la première inclusion toute la méthodologie de l étude Quand vous publiez, le rédacteur va vérifier si ce que vous montrez est bien ce que vous aviez prévu de faire Plus de triche en changeant le critère de jugement Plus de multiplication des tests dans des analyses de sous groupes non définis a priori Plus d étude non significative passées sous silence Accessible à tous

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21 1.1. Pourquoi les essais thérapeutiques D après M Cucherat Lyon Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacités d'un traitement Preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit Limites du raisonnement physiopathologique L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des mécanismes d'action des traitements a été pris à défaut à de très nombreuses reprises

22 Exemple : hypertension L'hypertension augment le risque cardiovasculaire Objectif thérapeutique : prévenir les accidents cardiovasculaires et non pas baisser la pression artérielle Démonstration de l'efficacité clinique essai de mortalité ou de morbi-mortalité

23 Première idée 1000 patients hypertendus Traitement durant 5 ans 6 décès Efficacité du traitement?

24 Exemple Ulcère gastro-duodénal Complexes ferro-sodiques Série de cas consécutifs : 50% de guérison des poussées ulcéreuses à 3sem Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérison spontané Importance de la prise en compte de l'évolution spontanée de la maladie

25 Deuxième idée : Essai comparatif Critère de jugement mortalité à 5 ans Pas de traitement 5 % Différence = effet du traitement Traitement étudié 12 %

26 Biais La différences entre les groupes peut être due à un autre facteur que le traitement Groupe traité 5% Patients peu hypertendus Groupe contrôle 12% Patients sévèrement hypertendus

27 Groupes comparables de même pronostic a priori Groupes identiques même type de patients même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n est due qu au traitement : Argument de causalité Traitement Grp T Grp C

28 Constitution des groupes La répartition ne doit dépendre ni du patient ni de la maladie ni du médecin ni du médicament Par tirage au sort Allocation aléatoire, randomisation Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables

29 Mauvais groupes contrôles : pronostic différent Contrôles historiques par exemple, patients traités l'année dernière ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter actuellement, l environnement à changer. Contrôle géographique patients d'un autre service

30 Importance de la randomisation Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%) Essais randomisés Etudes non randomisées Résultat positif Résultat négatif

31 Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

32 Maintien de la comparabilité pendant toute l étude Grp T Suivi Trt concomitant Évaluation du critère Grp C Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue

33 Double insu - simple insu - ouvert Double insu ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement évaluation du critère de jugement en aveugle double aveugle Simple insu l'investigateur connaît le traitement, pas le patient simple aveugle Ouvert le traitement est connu de tous p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

34 Double insu En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

35 Danger de l'absence d'aveugle CAPP hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants patients suivis en moyenne 6,1 ans PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg pour le groupe nouveau TTT, p< Amiodarone prophylactique méta-analyse 19 essais (4 en ouvert) effet sur la mortalité totale Etudes en double Aveugle Risque relatif = 0.96 ( ) Etudes en ouvert RR = 0.64 ( ) p het = 0.006

36 Les différents biais Biais de confusion Le résultat positif est du à un autre facteur que le TTT à l étude Essai comparatif Biais de sélection différence dans le pronostic de base des patients Randomisation Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d'étude Analyse en intention de traiter on analyse les résultats selon les groupes définis par la randomisation même si le schéma TTT n a pas été respecté. A l inverse on parle d analyse per protocole (après exclusion des patients n ayant pas eu le schéma TTT prévu) Seule l analyse en intention de traiter est valable méthodologiquement

37 Les différents biais Biais d'évaluation (de mesure) différence dans l'évaluation du critère de jugement Double aveugle Critère de jugement reproductible analyser par des médecins extérieurs à l étude qui ne connaissent pas le groupe de TTT des patients Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Double aveugle Biais d analyse Le statisticien ne connaît pas la signification des groupes de TTT Il ne voit que des groupes A et B Levé d aveugle à la fin de l analyse

38 Essai contrôlé randomisé en double aveugle Biais d'attrition ITT Grp T Critère Randomisation Groupe comparable Maintient de la comparabilité Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle

39 Essais thérapeutiques Etudes permettant, avec un risque d erreur connu et minimiser, d établir une relation causale entre un succès thérapeutique et un traitement

40 MISE SUR LE MARCHE D UN MEDICAMENT Etudes in vitro Essai chez l animal Essai clinique Commercialisation Produits Biologiques Produit de base Synthèse chimique Activité Sélectivité Mécanisme Toxicité Phase 1 : est-il sûr? Pharmacocinétique (peu de volontaires sains) Phase 2 : effets? (PD) Dose-effet? (peu de patients) Phase 3 : Preuve d efficacité comparative vs placebo ou produit de référence : Meilleur que? Bcp de patients Phase 4 Pharmacovigilance Pharmaco- Épidémiologie Registres Génériques Années Investigations AMM Expiration du brevet

41 Cadre légal et éthique Les essais thérapeutiques chez l'homme sont régis par un certain nombre de lois internationales ou nationales comme la Déclaration d Helsinki ou de Tokyo. En France, la loi "Huriet" voté en 1988 et modifiée en 2004 établit le cadre légal de la réalisation des essais. - protéger les personnes participantes à une recherche biomédicale - s'assurer de la qualité scientifique et méthodologique de ces recherches Le Comité de Protection des Personnes (CPB) dont l'avis est nécessaire avant de commencer un essai est le garant de l éthique et de la transparence de l information au patient - «consentement éclairé» Le ministère de la Santé donne son avis ainsi que la commission scientifique de la CNIL

42 Essais thérapeutiques Portent sur un grand collectif de patients parfaitement définis : critères d inclusions et de non-inclusions stricts Définissent les indications futurs Résumé des caractéristiques cliniques ou RCP du Vidal Population sélectionnée, les résultats dans la vraie vie sont toujours moins bons : rôle de la pharmacovigilance +++ études ou registres post AMM

43 Essais thérapeutiques Etude comparative avec des TTT attribués par Randomisation Centralisée Pas de possibilité de changement de groupe stratifiée Dans un sous groupe défini à l avance on établi une liste de randomisation entre TTT A et B pour qu il y ait autant de A que de B Permet des analyses de sous groupes car défini a priori et randomisé à l intérieur des sous groupes Ex Chimiothérapie et stade de cancer

44 Essais thérapeutiques Etude multicentrique Plus grande représentativité de la population Augmente la possibilité de généralisation Augmente la vitesse d inclusion Plus complexe et plus cher Logistique +++ Attaché de recherche clinique Cahier d observation électronique Attention au risque d effet centre Ex A > B partout mais B>A dans un seul centre car conditions très différentes

45 Nombre de sujets Nécessaires de Traiter Le Nombre de sujet Nécessaire de Traiter (NNT) correspond au nombre moyen de sujets qu'il est nécessaire de traiter pour éviter 1 événement Il est égal à l'inverse de la différence des risques : Si le risque de décès est de 5 % dans un groupe et de 7 % dans l autre groupe alors la différence de risque vaut - 0,02 et le NNT est de 1/ (0,07-0,05) = 1/0,02 = 50 patients Intérêt collectif mais pas applicable à l échelle individuelle

46 LCA Aide mémoire : Le résultat est-il valide? Existe-t-il un groupe contrôle (comparaison) L absence de groupe de comparaison interdit toute conclusion Randomisation Stratifiée? Centralisée? La centralisation (internet, serveur vocable) empêche la manipulation par l investigateur local des affectations de TTT changer de TTT après avoir randomisé Respect de la randomisation Est-ce que les groupes étaient initialement comparable Stat descriptive des deux populations les facteurs pronostiques

47 LCA Aide mémoire : Le résultat est-il valide? Est ce que tout les sujets inclus sont pris en compte dans l'analyse? Bien regarder les effectifs dans les différents tableaux et graphes Ils doivent rester quasi identique Combien de perdu de vue? 5 % c est banal Autant de perdu de vue dans chaque groupe? Sinon risque de biais Analyse en intention de traiter mais il faut avoir le critère de jugement.

48 LCA Aide mémoire : Le résultat est-il réel? Différence statistiquement significative Absence d'inflation du risque alpha pas de multiplication des tests Critère de jugement principal un seul, fiable, reproductible, cliniquement pertinent pas d'analyse en sous groupe Sauf cas particulier prévu dans le protocole et en adaptant le risque alpha Le bon test dans les bonnes conditions L'hypothèse est formulée a priori Le résultat est-il cohérent avec les autres connaissances?

49 LCA Aide mémoire : Le résultat est-il valide? L'essai a-t-il été réalisé en double aveugle? Si oui : Le respect du double aveugle est il il plausible? Ex Héparine et prévention thrombose (hématome lève l aveugle.) Si non pourquoi? si l aveugle aurait été possible c est un défaut majeur Si l aveugle était impossible (Ex chirurgie) mais le critère de jugement est objectif, évalué de manière objective alors l étude reste interprétable» Ex mesure de la taille d une tumeur en TDM par un radiologue ne connaissant pas le groupe de TTT A part les traitement étudié, les deux groupes ont-ils été géré de façon identique (TTT associé, nb de consultations.) Tout au long de l étude?

50 LCA Aide mémoire - Le résultat est-il pertinent? quelle est l ampleur de l'efficacité l'efficacité est-elle connu avec suffisamment de précision? le critère de jugement est-il pertinent? les patients sont-ils représentatifs des patients vu en pratique? Étude multicentrique +++ critère d inclusion et de non inclusion la balance bénéfice risque est-elle favorable? Il n y a pas de lien linéaire direct entre le petit p et la pertinence clinique

51 Conclusion essai thérapeutique Prospectif Comparatif +++ Groupe parallèle Cross over Randomisé +++ En double aveugle +++ >> simple aveugle >> ouvert Multicentrique >> monocentrique