COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 29 novembre 2006

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 29 novembre 2006 Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans par arrêté du 16 mai 2001 (JO du 11 octobre 2001) ASASANTINE LP 200mg/25mg, gélule à libération prolongée Tube de 60, code CIP : Laboratoires Boehringer Ingelheim Dypiridamole, acide acétylsalicylique Liste II Date de l'amm: 9 juillet 1997 Date du dernier rectificatif clinique : 23 juin 2004 Demande de renouvellement de l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux Direction de l évaluation des actes et produits de santé 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Dypiridamole, acide acétylsalicylique 1.2. Indication Prévention de l accident vasculaire cérébral après un accident ischémique cérébral transitoire ou constitué, lié à l athérosclérose, datant de moins de 3 mois Posologie Voie orale. Réservé à l adulte. La posologie recommandée est d une gélule deux fois par jour, en règle générale une le matin et une le soir, de préférence au cours des repas. Les gélules doivent être avalées entières, sans les croquer. 2. RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION Avis de la Commission du 19 novembre 1997 ASASANTINE occupe une place notable dans la stratégie de prévention de récidive des accidents vasculaires cérébraux. ASMR : ASASANTINE présente une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) en terme d amélioration de l efficacité par rapport à l aspirine dans la prévention de la récidive des accidents vasculaires cérébraux. Taux de remboursement : 65% Avis de la Commission du 24 novembre réévaluation L efficacité de cette spécialité dans cette indication est importante. Cette spécialité est un médicament de première intention. Le niveau de service médical rendu par cette spécialité est important. Avis de la Commission du 07 mars 2001 Le rapport efficacité/effet indésirable de cette spécialité est important. Cette spécialité est un médicament de première intention. Le niveau de service médical rendu par cette spécialité est important. 3. MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC B : Sang et organes hématopoïétiques 01 : Antithrombotiques A : Antithrombotiques C : Inhibiteurs de l agrégation plaquettaire, héparine exclue 07 : Dipyridamole 2

3 3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Ce sont les spécialités à base de dypiridamole ou d aspirine indiquées dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC). ASPIRINE PROTECT 300mg, comprimés gastro-résistants, ASPIRINE UPSA 325mg, gélule CARDIOSOLUPSAN 100mg, 160 mg, poudre pour solution buvable KARDEGIC 75mg, 160 mg, 300mg, poudre pour solution buvable 3.3. Médicaments de même visée thérapeutique Les autres médicaments indiqués dans la prévention de l accident vasculaire cérébral (autres anti-agrégants plaquettaires, AVK, clopidogrel ). 4. REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS 4.1. Efficacité Le laboratoire a déposé deux nouvelles études : - une étude clinique (The ESPRIT study group, 2006) 1 - une méta-analyse (Leonardi-Bee et al, 2005) 2. Etude ESPRIT : Objectif : comparer l efficacité de l association dypiridamole/aspirine (n=1363) à celle de l administration d aspirine seule (n=1376) sur la prévention secondaire de l AVC. Méthodologie : Etude comparative dypiridamole (200mg par jour) + aspirine (30 à 325 mg par jour) versus aspirine seule (30 à 325 mg par jour), réalisée chez 2763 patients ayant présenté un AVC au cours des 6 derniers mois. Critères d inclusion : adultes ayant présenté un Accident ischémique transitoire (AIT) ou un AVC mineur (grade< 3 sur l échelle de Rankin) d origine artérielle au cous des 6 derniers mois. Traitement : (patients analysés en intention de traiter (ITT), n=2739) : Association dypiridamole 200 mg par jour + aspirine 30 à 325 mg par jour, n=1363. Aspirine seul 30 à 325mg par jour, n=1376 Critère principal d évaluation : critère composite comprenant les décès d origine vasculaire, les AVC non fatal, les infarctus du myocarde (IDM) non fatal ou les épisodes hémorragiques majeurs. Critères secondaires d évaluation :décès toutes causes, décès d origine vasculaire, décès d origine vasculaire et AVC non fatal, évènements ischémiques majeurs (décès nonhémorragique d origine vasculaire, AVC ischémique non fatal ou IDM non fatal), évènements vasculaires (décès d origine vasculaire, AVC non fatal ou IDM non fatal). 1 The ESPRIT Study Group Aspirin plus dypiridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT) : randomised controlled trial, The lancet, may 20,2006; vol 367: Leonardi-Bee J et al Dipyridamole for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular events - A meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials Stroke 2005; 36. 3

4 RESULTATS : Nombre de premier événement en fonction du traitement (analyse en ITT) Dypiridamole + Aspirine Aspirine Hazard Ratio [95%IC] n=1363 n=1376 Nombre de premier événement (%) 173 (12,7%) 216 (15,7%) 0,80 [0,66-0,98] L association dypiridamole/aspirine a réduit de 20% par rapport à l aspirine seule (12,7% versus 15,7%) le nombre de premier événement cardiovasculaire majeur (critère composite comprenant les décès d origine vasculaire, les AVC non fatals, les infarctus du myocarde (IDM) non fatals ou les épisodes hémorragiques majeurs). La réduction du risque absolu a été de 3% et le nombre de patients à traiter pendant 3 ans pour éviter un événements a été de 33. Une différence significative en faveur de l association a également été observée sur deux critères secondaires : - décès d origine vasculaire et AVC non fatal (35 cas versus 53, HR=0,78, IC [0,62-0,97]), - et décès d origine vasculaire, AVC non fatal et IDM non fatal (149 cas versus 192, HR=0,78, IC [0,63-0,97]). Aucune différence statistiquement significative n a pu être mise en évidence sur les autres critères secondaires : - décès toutes causes (93 cas versus 107, HR=0,88, IC [0,67-1,17]), - décès d origine vasculaire (44 cas versus 30, HR=0,75, IC [0,51-1,10]), - événements ischémiques majeurs (140 cas versus 174, HR=0,81, IC [0,65-1,01]), - premier AVC ischémique (96 cas versus 116, HR=0,84, IC [0,64-1,10]), - premier événement cardiaque (43 cas versus 60, HR=0,73, IC [0,49-1,08]). Méta-analyse (Leonardi-Bee, 2005) Cette méta-analyse a évalué l efficacité du dypiridamole seul ou associé à l aspirine en prévention secondaire après AVC ou AIT. Les études sélectionnées étaient randomisées et contrôlées. Sept études ont été retenues : Acheson et al (n=169), Guiraud-Chaumeil et al 1982 (n=440), AICLA 1963 (n=604), ACOSG 1985 (n=890), Caneachl et al 1985 (n=50), ESPS 1990 (n=2500) et ESPS II (n=6602). Cinq de ces études étaient contrôlées versus placebo. Le dypiridamole a été administré oralement à une posologie de 150 à 300 mg dans 6 études et de 400 mg LP dans une étude. L aspirine a été administré à des doses comprises entre 50 et 1300 mg par jour. Le critère de jugement principal a été le risque de survenue d AVC fatal ou non fatal à la fin des études. RESULTATS : Le risque de survenue d AVC a été réduit de 39% sous dypiridamole + aspirine par rapport au placebo (Odds Ratio 0,61, [0,51 ; 0,71]) et de 22% par rapport à l aspirine (Odds Ratio 0,78, [0,65 ; 0,93]). Commentaires : Les auteurs concluent notamment que chez les patients avec antécédents d AVC ou d AIT, le dypiridamole associé à l aspirine a démontré son efficacité sur la prévention du risque de survenue d un nouvel événement. 4

5 4.2. Effets indésirables Les effets indésirables observés dans les études sont similaires à avec ceux décrits dans le RCP d ASASANTINE. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les épisodes hémorragiques majeurs (35 dans le groupe dypiridamole/aspirine versus 53 dans le groupe aspirine, HR 0,67, IC [0,44-1,03], NS), les épisodes hémorragiques mineurs (171 versus 168, OR 1,03 IC [0,84-1,25], NS) et les maux de tête Conclusion Dans l étude ESPRIT une réduction du risque de premier événement cardiovasculaire (critère principal) a été observée en faveur de l association dypiridamole/aspirine par rapport à l aspirine seule. De même, une réduction statistiquement significative a été observée en faveur de l association sur deux critères secondaires d origine vasculaire : - «décès d origine vasculaire et AVC non fatal», - «décès d origine vasculaire, AVC non fatal et IDM non fatal». Ces résultats confirment les résultats de l étude ESPS II (étude pivot précédemment soumise à la transparence et reprise dans l avis du 3 décembre 1997). Dans la méta-analyse, une réduction du risque de survenue d AVC a été observée en faveur de l association dypiridamole+aspirine : - -39% par rapport au placebo (Odds Ratio 0,61, [0,51 ; 0,71]), - -22% par rapport à l aspirine (Odds Ratio 0,78, [0,65 ; 0,93]) 5. DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile août 2006), ASASANTINE a fait l objet de prescriptions. Cette spécialité a été prescrite dans les accidents vasculaires cérébraux ou les accidents ischémiques cérébraux transitoires ou constitués dans 32% des cas, dans les anomalies de la coagulation dans 10% des cas, dans les hypertension artérielle essentielle dans 6% des cas. La posologie moyenne a été de 1 comprimé par jour dans 51% des cas et de 2 comprimés par jour dans 49% des cas. La durée de traitement a été supérieure à 30 jours chez tous les patients. 6. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 6.1. Réévaluation du service médical rendu L affection concernée par cette spécialité peut engager le pronostic vital du patient immédiatement ou par suite de complications. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement préventif. Le rapport efficacité/effet indésirable de cette spécialité est important. Cette spécialité est un médicament de première intention. Il existe des alternatives médicamenteuses. Le service médical rendu par cette spécialité est important. 5

6 3, 4, 5, Place dans la stratégie thérapeutique L objectif de la prévention de l accident vasculaire cérébral est de diminuer le risque de récidive et de limiter les complications. Pour la prévention des récidives, la lutte contre les facteurs de risque vasculaire (hypertension artérielle tout particulièrement, hypercholestérolémie, tabagisme) est essentielle. Par ailleurs, dans les AVC liés à l athérothrombose, les traitements reposent sur la prescription d antiagrégants plaquettaires (aspirine mg/j ; clopidogrel 75 mg/j ; association aspirine 50 mg + dipyridamole LP 400 mg ou ticlopidine). Les antiagrégants plaquettaires en prévention secondaire d un accident ischémique chronique ou transitoire, en effet, réduisent le risque de mortalité vasculaire, d infarctus cérébral ou d infarctus du myocarde de 22% (méta-analyse de l anti-thrombotic Trialists Collaboration 6 regroupant patients dans 287 études,) Population cible 7 La population cible d ASASANTINE est représentée par les patients ayant eu un accident ischémique cérébral transitoire ou constitué, lié à l athérosclérose, datant de moins de 3 mois. Selon les données disponibles, la prévalence des AVC varie entre 4 et 6 sur 1000 soit une population de à personnes en France. En faisant l hypothèse que 80% d entre eux ont eu un AVC ischémique, la population cible d ASASANTINE serait d environ à patients Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l indication et à la posologie de l AMM. Conditionnement : adapté aux conditions de prescriptions Taux de remboursement : 65% 3 ANAES, Recommandations pour la pratique clinique : «Prise en charge initiale des patients adultes atteints d AVC aspects médicaux», septembre ANAES, Recommandations pour la pratique clinique : «Prise en charge diagnostique immédiat de l accident ischémique transitoire de l adulte», mai ANAES, Recommandations pour la pratique clinique : «Prise en charge initiale des patients adultes atteints d AVC aspects para médicaux», septembre Collaborative meta-analyse of randomised trials of anti-platelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002, 324 (7329) Circulaire DHOS/DGS/DGAS n du 3 novembre