Diagnostic et prise en charge des hépatites virales Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U1016

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1 Diagnostic et prise en charge des hépatites virales Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U1016 DES 14 Jan

2 Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 14 Jan

3 Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 14 Jan

4 Les hépatites virales Acide nucléique H. aiguë grave A B C D E ARN ADN ARN ARN ARN Sang sexe, verticale Sang (sexe) verticale Contamination Orofécale Toxicomanie Orofécale + ++ Non Chronicité Non Oui Oui Oui Oui Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non DES 14 Jan

5 Hépatites virales aiguës Autres virus (1) CMV EBV Herpès : Fièvre + cytolyse + immuno-dépression (+ éruption) Traitement probabiliste en urgence DES 14 Jan

6 Rougeole Rubéole Virus ECHO Hépatites virales aiguës Virus Coxsackie Paramyxovirus Autres virus (2) Infections virales tropicales Dengue Fièvre jaune Fièvres hémorragiques (Lhassa, Marburg, Ebola) Hantavirus DES 14 Jan

7 Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 14 Jan

8 Hépatite A Diminution de l incidence de l hépatite A (enfants et adolescents) Diminution de la protection naturelle chez l adulte Formes particulières Hépatite fulminante (1 ) : rôle des médicaments Hépatites bi-phasiques (adulte) Formes cholestatiques & formes prolongées (adulte) Augmentation dans des groupes à risque : homosexuels masculins Protection efficace du vaccin DES 14 Jan

9 Hépatite A Semaines après exposition DES 14 Jan

10 Incidence de l hépatite A aux USA Vaccin disponible DES 14 Jan

11 Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 14 Jan

12 Hépatite B Epidémiologie Histoire naturelle Prévention Traitement 12

13 Hépatite B DES 14 Jan

14 Modes de contamination VHB : très contagieux Materno-infantile Trans-cutanée (enfant) Sexuel / Parentérale (UDIV) Asie Afrique Europe / USA Communautaire (domestique, nosocomiale) DES 14 Jan

15 Prévalence AgHBs + en France (1) Prévalence : 0,66 % porteurs DES 14 Jan Rapport INVS 2004

16 VHB : Prévalence en France (2) AgHBs + 0,66 % (0,44 1,05) Ac. antihbc + 8,18 % (6,96 9,59) Hommes / Femmes 1,19 % / 0,16 % CMUc : Oui / Non 2,06 % / 0,61 % ½ patients AgHBs + connaissait leur statut Rapport INVS 2004 DES 14 Jan

17 Hépatite B Epidémiologie Histoire naturelle Prévention Traitement 17

18 Hépatite B aiguë : incidence DES 14 Jan

19 Sérologies de l hépatite B (1) Etat du patient Sérologies Non protégé AgHBs, Ac. antihbs, Ac. antihbc Hépatite aiguë B Portage chronique du virus B AgHBs +, Ac. antihbs, Ac. antihbc + (IgM) AgHBs +, Ac. antihbs, Ac. antihbc + (IgG) Hépatite B résolutive AgHBs, Ac. antihbs +, Ac. antihbc + Vaccination Réactivation AgHBs, Ac. antihbs +, Ac. antihbc (Ac. antihbs > 10 mui/ml) AgHBs +, Ac. antihbs, Ac antihbc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml) DES 14 Jan

20 Hépatite B aiguë : sérologies Mois après exposition DES 14 Jan

21 Hépatite B aiguë Hépatite B aiguë ALAT (> 10 LSN) Anictérique le + souvent AgHBs + Ac antihbs Ac antihbc + (IgM) Hépatite B fulminante (< 1 %) Hépatite aiguë symptomatique TP (< 50 %) Encéphalopathie hépatique Pronostic péjoratif (transplantation) Aggravation par médicaments : paracétamol, AINS, psychotropes Hépatite résolutive Normalisation des transaminases AgHBs Ac antihbs + Ac antihbc + (IgG) Passage à la chronicité AgHBs + > 6 mois 21

22 Histoire naturelle 10% Hépatite Chronique 20% Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire Hépatite Aiguë 10 à 50 ans 90% Guérison Journée Nationale Hépatites

23 Histoire naturelle Risque de passage à la chronicité 10% Hépatite Chronique Hépatite Aiguë Adulte immuno-compétent 5 % Adulte immuno-déprimé 75 % Nouveau-né 90 % 23

24 Sérologies de l hépatite B (2) Ac. antihbc + isolé Ac. antihbc IgM + (AgHBs et Ac. antihbs ) Fenêtre sérologique Hépatite B aiguë résolutive AgHBs négativé et Ac. antihbs non encore positivé Ac. antihbc IgG + (AgHBs et Ac. antihbs ) 1.Soit AgHBs faux négatif ADN du VHB? 2 à 5 % sont ADN du VHB + AgHBs + en méthode sensible ou mutants HBs 1. Soit Ac. antihbs faux négatif (hépatite B résolutive) Intérêt de vaccination pour avoir des Ac.antiHBs +? DES 14 Jan

25 Portage chronique de l AgHBs (AgHBs + > 6 mois) Immunotolérance Hépatite chronique Portage asymptomatique AgHBs ALAT N N à 5 x LSN N ADN-VHB > 7-8 log 3 à 7 log < 3 log Histologie hépatique (N) Activité ± Fibrose ± Activité = 0 Fibrose? DES 14 Jan

26 Hépatite chronique B Les difficultés Maladie non stable Risques de poussée (réactivation) Facteurs de risque : immuno-dépression, corticoïdes Séroconversion HBe / HBs Prévalence élevée des virus mutant pré-c En France : 70 % des patients avec multiplication virale (ADN- VHB +) sont Ac antihbe + Virus à ADN avec formes «quiescentes» cccdna (intra-nucléaire super enroulé) absence de guérison Intégration dans génome de l hôte carcinogénèse DES 14 Jan

27 Dépistage du CHC Patients porteurs chroniques AgHBs : Avec cirrhose Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans) Origine africaine (H et F > 20 ans) Avec antécédents familiaux de CHC Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou intermittente des ALAT et/ou ADN > 2000 UI/ml (4 log cp/ml) Echographie (± alphafp) tous les 6 (à 12) mois AASLD Practice Guidelines

28 Découverte d un patient AgHBs + En pratique 1. Existe-t il une multiplication virale? ADN-VHB (AgHBe / Ac antihbe) 1. Où en est-on de la maladie hépatique (et quels risques)? ALAT, TP, plaquettes, échographie Tests non-invasifs de fibrose (ALAT < LSN et ADN-VHB < 2000 UI) PBH 1. Existe-t il une co-infection (VHD, VIH, VHC)? 1. Mode de contamination et dépistage de l entourage? Toutes personnes vivant sous le même toit Tous contacts sexuels 28

29 Biopsie hépatique Recommandée : ALAT > normale ou ADN-VHB > UI/ml Causes multiples Non recommandée : Cirrhose évidente Indication de traitement EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008

30 Hépatite B Epidémiologie Histoire naturelle Prévention Traitement 30

31 Vaccin antivhb Efficacité démontrée Diminution de l incidence des hépatites aiguës B Diminution de la transmission verticale (sérovaccination) Diminution des maladie graves du foie dues au VHB Diminution du risque de carcinome hépato-cellulaire 31

32 Vaccin antivhb Schéma vaccinal : mois Schéma unique depuis 1998 Rappels systématiques supprimés sauf : Personnel soignant vacciné après 25 ans Insuffisants rénaux dialysés Stratégie de rappel et de contrôle de l immunité chez les personnes à haut risque d exposition 32

33 Vaccin antivhb (1) Qui vacciner? Vaccination universelle des nourrissons (calendrier vaccinal) Programme de rattrapage des enfants et adolescents Recommandations particulières pour les enfants d âge préscolaire accueillis en collectivité, les enfants fréquentant les institutions pour enfants handicapés et les enfants et les adultes hospitalisés en psychiatrie Vaccination des personnes à risque élevé 33

34 Vaccin antivhb (2) Qui vacciner : personnes à risque élevé Nouveau-né de mère AgHBs + (séro-vaccination) Professionnels de santé Situation ou comportement à risque : Usagers de drogue par voie parentérale (usage intraveineux ou per-nasal) Personnes adeptes du tatouage ou du piercing ; Personnes en contact avec un sujet porteur de l AgHBs Au sein de la famille concernée, et de la collectivité de proximité, après vérification du statut individuel d immunisation vis-à-vis du VHB Personnes infectées par le VIH ou le VHC Patients hémodialysés chroniques Patients transfusés chroniques Patients et personnels des structures accueillant des handicapés mentaux Personnes, hétérosexuelles ou homosexuelles, ayant des partenaires sexuels multiples et/ou une maladie sexuellement transmissible récente Voyageurs en pays de forte endémie Détenus Candidats à une greffe 34

35 Vaccin antivhb Risque d affection démyélinisante 3 études cas-témoins mises en place en France à partir de 1994 Légère augmentation non-significative du risque d affection démyélinisante Aucun effet neurologique sévère chez l enfant de moins de 2 ans Cohorte de pré-adolescents (bénéfice / risque) : 1 atteinte démyélinisante induite Hypothèse basse VHB évitées Hypothèse haute 1 à 2 cas (?) 21 hépatites fulminantes 49 cirrhoses 31 hépatites fulminantes 195 cirrhoses Levy-Bruhl et al. Vaccine

36 Couverture vaccinale en France Couverture vaccinale enfants 2004 France 28% Belgique Allemagne Italie Espagne 65 % 81 % 95 % 97 % USA 92 % Papouasie Nouvelle Guinée 45 % Madagascar 61 % Algérie Maroc Tunisie 81 % 95 % 95 % Couverture vaccinale des enfants en France OO O1 O2 O3 O4 VHB BCG DTP Pol MCV Hib WHO-UNICEF estimates coverage 36

37 Femme enceinte AgHBs + Sérovaccination Recherche AgHBs + systématique chez la femme enceinte Si AgHBs + : séro-vaccination du nouveau-né : Ig antihbs (100 UI) à J0 Vaccin enfant (10 µg) à J0, M1 et M6 Vérifier sérologie du nouveau-né dès M7 Efficace mais efficacité < 100 % 37

38 Transmission materno-infantile du VHB Risque résiduel en fonction de la charge virale 250 femmes enceintes AgHBs + et AgHBe + (étude chinoise) Séro-vaccination systématique (Ig 200 UI à J0 et vaccin à J0, M1 et M6) Pourcentage d enfants AgHBs + à 12 mois en fonction de l ADN du VHB (%) * Lamivudine ou Ténofovir au dernier trimestre de * la grossesse chez les femmes enceintes avec ADN du * VHB > 7 log UI/ml ns ns ns * log (cop/ml) * : significatif Yuan et al. J Viral Hepat

39 Hépatite B Epidémiologie Histoire naturelle Prévention Traitement 39

40 Qui traiter? Les patients avec multiplication virale ADN-VHB > UI/ml (> cop/ml) et/ou des ALAT > normale Evaluée de façon dynamique Responsable d une maladie significative Evaluation par PBH et / ou tests non-invasifs A > 1 ou F > 1 EASL Clinical Practice Guidelines Oct

41 Qui traiter? Les patients avec une cirrhose et un ADN-VHB + Qui ne pas traiter? Les patients immuno-tolérants pour le VHB Les patients avec une atteinte modérée ALAT < 2 x normale et PBH < A2 et < F2 suivi régulier 41

42 Expérience des médicaments VHB 1998 Lamivudine (LAM) 2000 Interférons pégylés 2002 Adéfovir (ADV) 2006 Entécavir (ETV) 2007 Telbivudine (LdT) VIH + VHB 1996 Lamivudine (LAM) 2002 Ténofovir (TDF) 2003 Emtricitabine (FTC) 2006 TDF + FTC (femmes enceintes) 2008 Ténofovir (TDF) 42

43 Choix du traitement en 1 ière intention Ténofovir et Entécavir (analogues de 2 ième génération) sont de puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée Ils sont recommandés en 1 ière ligne de traitement en monothérapie Interféron-pégylé EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008

44 PEG-IFN versus Analogues Avantages Inconvénients PEG-IFN Durée limitée Absence de résistance Taux élevé de séroconversion Puissance anti-virale faible Mauvaise tolérance Voie injectable Analogues Puissance anti-virale forte Bonne tolérance Voie orale Durée indéfinie Risque de résistance Taux faible de séroconversion

45 Quelle place pour l interféron-pégylé? Co-infection B-D en association avec un analogue nucléosi(ti)dique Choix d un traitement de courte durée Exemples : Femme jeune avant grossesse Patient migrant avant retour dans son pays d origine Facteurs pronostiques de bonne réponse : Absence d immuno-depression Activité élevée (transminases élevées) Charge virale peu élevée (génotype A) 45

46 Prise en charge à long terme de l hépatite B ADN-VHB < UI/ml activité histologiqu e fibrose Régression cirrhose Temps de traitement par analogues Prévention des complications Séroconverion HBe Séroconversion HBs Titrage AgHBs cccdna 1. Observance 2. Tolérance à long terme 46

47 Le contrôle de la multiplication virale diminue la progression de la maladie Traitement par Lamivudine : effet de la survenue d une mutation de résistance % With Disease Progression Placebo (n = 215) Mutation YMDD (n = 209) Virus sauvage (n = 221) Placebo : 21 % YMDD : 13 % Sauvage : 5 % Time After Randomization (Months) Liaw YF et al. N Engl J Med 2004

48 Résultats des essais de phase 3 : ETV et TDF Résultats à S48 : AgHBe(+) p< p< Proportion de patients (%) LVD vs. ETV 1,2 13 ADV vs. TDF 4,5 0 n=355 n=354 n=90 n=176 ADN VHB <300 copies/ml ADN VHB <400 copies/ml ADN du VHB Chang TT, et al. NEJM. 2006;354: , Lai CL et al. NEJM. 2007;357:

49 Entecavir : données à 5 ans Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-022 ETV-901) Pourcentage de malades ADN VHB <300 copies/ml (%) Année 1 67% % 91% 94% 83% 55% 0 n = 236/354 80/ / /131 98/108 88/94 nées manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans Chang TT et al. Hepatology 2010;51:

50 Tenofovir : données à 3 ans Pourcentage de malades ADN VHB < 400 cop/ml p< p< ADV TDF TDF TDF Week 48 1 Week Week 48 1 Week HBeAg(+) HBeAg ( ) Adapted from 1. Marcellin P et al. N Engl J Med 2008;359: Heathcote EJ et al. 60th AASLD Oct 30 Nov 3, 2009; Boston, USA. Poster 483. Available at (Accessed April 2010). 3. Marcellin P et al. 60th AASLD Oct 30 Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster 481. Available at (Accessed April 2010). 50

51 Probabilité cumulée d échappement virologique sous BARACLUDE % de patients avec ADN du VHB 1 log/nadir) n/n 663/ / /80 120/53 108/33 99/29 Années Patients naïfs : traitement par Baraclude 0,5 mg/j pendant 1 ière année puis 1 mg/j Patients LAM-R : traitement par Baraclude 1 mg/j pendant 6 ans 51 EASL D après Tenney DJ et al. (États-Unis), abstract 20, actualisé

52 Tenofovir : données de résistance à 3 ans Intensification à S72 TDF 0% 0% 0% Année 1 Année 2 Année 3 Les malades ayant un ADN VHB > 400 cop/ml à S72 : +FTC 1. Adapted from Heathcote J, et al. 60th AASLD, Oct 30 Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster 483. Data is available by Marcellin et al. APASL 2009 at (Accessed May 2010). 52

53 ETV après traitement par LAM ou ADV Etude Virgil 100 Naïfs ADV Taux de réponse cumulée ADV sans résistance ADV avec résistance Naïfs n=104 p=ns Traités par ADV n=42 Durée médiane (mois) : 19 [2 55] Durée de traitement (mois) Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:

54 ETV après traitement par LAM ou ADV Etude Virgil 100 LVD-naifs (N=116) LVD sans résistance (N=20) Taux de réponse (ADN < 80 cop/ml) LVD avec antécédent de résistance (N=14) LVD avec résistancee (N=9) P= Durée de traitement (mois) Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:

55 TDF après traitement par LAM ou ADV Etude rétrospective : suivi de 30 mois 1.0 p< Probability of HBV DNA <400 copies/ml p<0.001 AR n=22 LAM-R n=70 ADV-R n= Months Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 2010;51:

56 Evolution de la fibrose à long terme sous analogues? 60 Patients (n) 50 Ishak score Missing n = 57 0 Baseline Week 48 Long-term * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3 7 years). AASLD Liaw Y-F, et al. Poster

57 Le traitement par analogues à long terme Permet le maintien d une viro-suppression complète et prolongée dans la majorité des cas Peut entraîner une négativation de l AgHBs qui avec le temps risque de complications surtout chez les malades cirrhotiques l activité nécrotico-inflammatoire Données préliminaires pour la diminution de la fibrose ou la régression de la cirrhose 57

58 Prise en charge à long terme des patients traités par analogues antivhb Dépend de : 1. Observance à long terme 2. Tolérance à long terme 58

59 Conclusion Sous analogues de 2 génération, une viro-suppression complète est obtenue dans la majorité des cas Les échecs sont habituellement dus à une mauvaise observance Pour l avenir : L observance des patients doit être optimisée La tolérance à long terme doit être systématiquement évaluée (rein, os ) et le virus persiste dans la majorité des cas (cccdna, intégration dans le génome de l hôte ) 59

60 Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 14 Jan

61 Sogni 61 Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000

62 Prévalence des Ac. anti-vhc en France Prévalence : 0,84 % porteurs Diminution de l incidence chez les jeunes adultes 0,35% (0,19-0,65) 1,09% (0,66-1,81) 0,78% (0,50-1,23) Facteurs associés : CMU+ Origine Transfusion < 1992 UDIV ou nasale Tatouages 0,96% (0,35-2,64) 1,06% (0,68-1,66) PCR-VHC + : 65 % (/ 81 % en 1994) Sogni 62 Meffre et al. EASL2006 INVS 2005

63 Hépatite chronique C Prise en charge thérapeutique 3 facteurs à prendre en compte Chances de guérison Gravité de la maladie du foie (manifestations extrahépatiques) Contreindications (effets secondaires) Sogni 63

64 Recommandations françaises (HAS - Décembre 2006 / 2008) Tests non-invasifs de fibrose Pour qui? Patients VHC ou co-infectés VIH-VHC Naïfs de traitement Pas d autre pathologie (alcool, syndrome métabolique ) Comment? FibroTest*, FibroMetre*, FibroScan* A choisir en fonction des facteurs confondants et des critères de qualités Sogni 64

65 Autres indications de traitement Volonté du patient (patient informé) Manifestations générales (asthénie) Vascularite cryoglobulinémique (anticd-20 ou échanges plasmatiques + traitement antiviral) Sogni 65

66 Pourquoi traiter? 1. Amélioration de la qualité de vie chez les patients en réponse virologique soutenue 2. Absence de progression (régression) de la fibrose chez les patients en réponse virologique soutenue 3. Diminution des risques de complication de la cirrhose chez les malades en réponse virologique soutenue Sogni 66

67 Régression de la cirrhose après traitement antiviral : réduction du risque de complications (1) 100 malades atteints de cirrhose virale (VHB : n = 11 ; VHC : n = 89) Régression de la cirrhose (METAVIR F2) chez 24 d entre eux Suivi longitudinal moyen de 10 ans Décompensation et/ou CHC en fonction de la RVS ou de la régression de la cirrhose N à risque Non RVS RVS 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 p = 0, Non RVS RVS Réponse virologique Mois N à risque Non Régression Régression 1,0 0,8 0,6Pas de régression 0,4 0, Régression p = 0, Mois Régression de la cirrhose 9 3 AASLD 2007 Mallet V, France, Abstract

68 Régression de la cirrhose après traitement antiviral : réduction du risque de complications (2) 1,0 Survie globale (décès ou transplantation) RVS 1,0 Régression 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,6 N à risque Non RVS RVS p = 0,02 Non RVS Mois 0,7 0,6 0,5 0,4 N à risque Non Régression Régression Pas de régression p = 0, Mois Les malades dont la cirrhose régresse ont un risque de complication cumulé nul à 10 ans, et pourraient avoir un risque moindre de cancer Leur cirrhose était probablement moins évoluée avant le traitement antiviral AASLD 2007 Mallet V, France, Abstract 754

69 Hépatite chronique C Réponse Virologique Soutenue Multiplication virale (PCR qualitative) Non-réponse Rechute seuil Réponse Virologique Soutenue mois Traitement 6 mois Sogni 69

70 Hépatite chronique C Réponse Virologique Soutenue = guérison virologique % Actuel 20 0 IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Tous génotypes Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3 Sogni 70

71 Treatment of chronic hepatitis C Recommendations Genotype 2 or 3 Genotype 1 or 4 Ribavirin 800 mg/d + PEG-IFN a2a 180 mg/w or a2b 1.5 mg/kg/w for 24 w HIV co-infection Liver steatosis Fibrosis grade Age Baseline Viral load Race Genetics Ribavirin mg/d + PEG-IFN a2a 180 mg/w or a2b 1.5 mg/kg/w for 48 w SVR ~ 80 % SVR ~ 45 % HCV Consensus 2002

72 Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS (1) Etude longitudinale multicentrique et prospective malades atteints d hépatite chronique C inclus (naïfs : 70 %) 8 % F0 / 17 % F4 PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 % 80 % % 60 RVS Patients naïfs 52 % 56 % 59 % RVS En fonction de la fibrose chez les patients naïfs % 71 % 60 0 Génotype n % 56 % 2 92 % RVS En fonction âge génotype 3 80 % % % 65 % % F0 F1 F2 F3 F4 0 < 30 ans ans ans ans (n = 24) (n = 127) (n = 153) (n = 34) > 60 ans (n = 11) (n = 83) (n = 201) (n = 261) (n = 131) (n = 118) AASLD 2007 Bourlière M, France, Abstract 285

73 Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS (2) Facteurs prédictifs de la RVS Analyse multivariée Age ( 40 vs. > 40 ans) Statut thérapeutique (naïf vs. non répondeur) Score de fibrose (F0-F1-F2 vs. F3-F4) Consommation actuelle d'alcool (non vs. oui) Génotype (2-3 vs ) Charge virale VHC (< vs. > UI/ml) 2,0 2,5 1,6 1,7 2,0 3, Odds ratios et intervalles de confiance à 95 % AASLD 2007 Bourlière M, France, Abstract 285

74 Augmentation du taux de réponse? Optimisation du traitement standard Applicable maintenant Nouvelles molécules Futur Sogni 74

75 INTRODUCTION Nouvelles molécules Préclinique Combinaisons d AVD Gilead Inhibiteurs de polymérase Nuc BI Phase I Roche Vertex Autres Nitazoxanide (Romark) BMS Phase II IMO2/25 Phase III Inhib. de la capsase (Gilead) INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec R7128 (Roche/Pharmasset) PSI-7977 (Pharmasset) Enregistré MSD AZ07259 NSSA (AZN) GS9190 (Gilead) BMS NSSA (BMS) GSK Bocéprévir (MSD) Presidio BMS NSSA TMC-435 (J&J/Tibotec) (BMS) Vaniprévir Enanta MK7009 (MSD) Vertex GS9256 (Gilead) Inhibiteurs NS5A MK5172 (MSD) ANA598 (Anadys) Télaprévir (J&J/Vertex) BM (BMS) B/ (BI) ITMN-191/R7227 (Roche/Intermune) ACH1625 ABT450 (Achillion) (ABT) Inhibiteurs de protéase PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst INX189 (Inhibitex) Taribavirin (Valeant) Filibuvir (PFE) Idenix GL59393 (GSK) BMS (nuc ou non-nuc) IDX-184 (BMS) (Idenix) ABT333 ABT072 (ABT) VX222 (Vertex) IOX375 (Idenix/NVS) B/ (BI) Inhibiteurs de polymérase non Nuc

76 ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux (1) Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC UI/ml 77 %, 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose) T12PR n = 363 T8PR n = 364 PR48 (contrôle) n = 361 TVR + PR TVR + PR Pbo + PR Pbo + PR PR PR ervr+ Suivi PR ervr- ervr+ Suivi ervr- Suivi Suivi S72 RVS S0 S8 S12 S24 S36 S48 S72 PR : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + RBV mg/j T : telaprevir 750 mg/8h ervr : ARN VHC indétectable à S4 et S12 AASLD 2010 Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé PR PR RVS RVS Suivi Suivi Suivi RVS RVS

77 ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux (3) RVS p < 0, p < 0,0001 RVS (%) T12PR T8PR PR 20 0 n/n = 271/ / /361 AASLD 2010 Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

78 SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 Résultats finaux (1) Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > UI/ml, 9 % F3-F4 Contrôle 48 PR n = 363 PR lead-in S4 Schéma de l étude PR + placebo S28 S48 S8-24 ARN VHC indétectable Suivi S72 Suivi BOC RGT* n = 368 PR lead-in PR + boceprevir S8-24 ARN VHC détectable PR + Placebo Suivi BOC/ PR48 n = 366 PR lead-in PR + boceprevir Suivi PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV mg/j previr : 800 mg/8 h T : thérapie guidée par la réponse AASLD Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

79 SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 Résultats finaux (2) RVS chez les caucasiens % Patients p < 0,0001 p < 0, ITT mitt 0 48 PR BOC RGT BOC/PR mitt : au moins une dose BOC/placebo AASLD Poordad F, Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

80 Telaprevir et Boceprevir : futur proche Chances de guérison : patients génotype 1, traitement par PEG-IFN + RBV + IP Patients naïfs RVS = 75 % Patients rechuteurs RVS = % Patients non-répondeurs RVS = % ATU et cohorte ANRS CUPIC (Janvier 2011) Patients G1, en échec d un 1 ier traitement, cirrhotiques Cohorte ANRS co-infectés VIH-VHC (Février 2011) Patients G1, en échec d un 1 ier traitement AMM fin 2011 début 2012 pour génotype 1

81 Future scenarii > 2020 PEG-IFN RBV (SOC) combinaton Treatments without IFN?** STAT-C Cyclophyllininhibitors STAT-C combinatons* Cytokines? Other immune Modulators? STAT-C Entry inhibitors? Vaccine therapy? Inform1 study by Gane E et al. Lancet 2010 ** Atleast 2 on-going trials