10/27/11. Éclaircir vos connaissances sur les nouveaux an/coagulants. Propriétés des an/coagulants actuellement sur le marché.

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1 Éclaircir vos connaissances sur les nouveaux an/coagulants Josée Mar*neau B. Pharm., M.Sc., BCPS 31 octobre 2011 Objec/fs Révision de la pharmacologie des nouveaux an*coagulants (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) Connaître les nouvelles études cliniques et leur impact sur la pra*que pharmaceu*que Acquérir des connaissances sur la ges*on des saignements Propriétés des an/coagulants actuellement sur le marché Propriétés Héparine HFPM Fondaparinux Warfarine Actif par voie orale Non Non Non Oui Début d'action rapide Oui Oui Oui Non Aucune interaction Oui Oui Oui Non Effet prévisible Non Oui Oui Non Clairance extrarénale Oui Non Non Oui Disparition rapide des effets Oui Non Non Non Antidote Oui Partiel Non Oui 1

2 Fibrilla/on auricularie et AVC FA ajeints près de à Canadiens Warfarine diminue le risque d AVC de 64% Dans les études cliniques, INR thérapeu*que 60 70% du temps En général : INR sous thérapeu*que Risque d AVC? Score CHADS 2 CHADS 2 Score Sum Of: Points Conges*ve Heart Failure 1 Hypertension 1 Age 75 Years 1 Diabetes Mellitus 1 Prior History of Stroke / TIA 2 Risk of Stroke in Na/onal Registry of Atrial Fibrilla/on Par/cipants, Stra/fied by CHADS 2 Score CHADS 2 Score # Pa/ents (n=1733) Adjusted Stroke Rate %/yr (95% CI) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Gage JAMA 2001;285:2864 Recommanda/ons ACC? Risk Category (CHADS 2 Score) Recommended Therapy Oral An/coagulant (OAC) (dabigatran or warfarin) OAC (ASA reasonable alterna/ve in some as indicated by risk benefit) ASA or no an/thrombo/c therapy in select young pts with no risk factors Cairns JA. Can J Cardiol 2011;27:

3 Risque de saignements? HAS BLED Points Hypertension (SBP > 160 mmhg) 1 Abnormal renal and liver func*on (1 point for each) 1 or 2 Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 Elderly (age > 65) 1 Drugs or alcohol 1 or 2 Maximum Score 9 Risk Factor Score Major Bleeds (%/yr) HAS BLED score of 3 suggests increased bleeding risk and warrants cau/on and/or regular review. * Note: bleeding models should not be used as the sole criterion for deciding to ini*ate therapy Pisters Chest 2010;138:1032; Lip GYH. J Am Coll Cardiol 2011;57:173; Cairns JA Can J Cardiol 2011;27:74 90 An/coagulants oraux TF/VIIa Warfarin site of ac*on X IXa VIIIa Xa Va IX Rivaroxaban Apixaban II Edoxaban Betrixaban Dabigatran IIa Fibrinogen Fibrin Adapted from Turpie Eur Heart J 2008; 29:155 3

4 Dabigatran Indiqué depuis 2010 pour la préven*on de l AVC chez les pa*ents ajeints de FA non valvulaire Remboursement par RAMQ selon critères Médicament d excep*on Dose: o 150mg BID pour la majorité des pa*ents o 110mg BID à considérer pour: Pa*ent à haut risque de saignement Pa*ent âgé de plus de 80 ans o Contre indiqué si Cl créa*nine inférieure à 30 ml/min RE LY: Étude de non infériorité Atrial fibrilla/on 1 Risk Factor Absence of contra indica/ons 951 centers in 44 countries Blinded Event Adjudica7on R Open Warfarin adjusted (INR ) N=6022 Dabigatran Etexilate 110 mg BID N=6015 Blinded Dabigatran Etexilate 150 mg BID N=6076 Follow up 2 yrs TTR 64% (pts on warfarin) Connolly NEJM 2009;361:1139 Stroke or Systemic Embolism Dabigatran 110 mg vs. Warfarin 1.5%/yr vs. 1.7%/yr Non inferiority p value < ( ) Superiority p value 0.34 Dabigatran 150 mg vs. Warfarin 1.1%/yr vs. 1.7%/yr <0.001 < ( ) Margin = HR (95% CI) Dabigatran bejer Warfarin bejer Connolly NEJM 2009;361:1139 4

5 Analyse de supériorité selon types d AVC D 110mg D 150mg Warfarin D 110 mg vs. Warfarin D 150 mg vs. Warfarin Annual rate Annual rate Annual rate RR 95% CI P RR 95% CI P Stroke 1.4 % 1.0 % 1.6 % <0.001 Hemorrhagic Stroke 0.12 % 0.10 % 0.38 % < <0.001 Ischemic/ Unspecified 1.34 % 0.92 % 1.20 % Non disabling 0.50 % 0.37 % 0.58 % Disabling or fatal 0.94% 0.66% 1.0 % Connolly NEJM 2009;361:1139 Safety Outcome: Saignements D 110mg D 150mg Warfarin D 110mg vs. Warfarin D 150mg vs. Warfarin Annual rate Annual rate Annual rate RR 95% CI P RR 95% CI P Total Bleeding 14.6% 16.4% 18.2% < Major Bleeding 2.7 % 3.1 % 3.4 % Life Threatening Major Bleed 1.2 % 1.5 % 1.8 % < Fatal Bleed 0.19 % 0.23 % 0.32 % Gastrointes*nal Major Bleed 1.1 % 1.5 % 1.0 % <0.001 Connolly NEJM 2009;361:1139 Interac/ons médicamenteuses Principalement avec inhibiteurs et inducteurs de la P gp U*lisa*on concommitante des an*plaquejaires peut augmenter le risque de saignements Concentra/on Dabigatran Concentra/on Dabigatran Amiodarone Carvedilol Cyclosporine Dil*azem Dronedarone Ketoconazole (éviter) ou Itraconazole Nifedipine Quinidine Verapamil Carbamazepine Rifampine (éviter) Millepertuis Pradax product monograph

6 Recommanda/ons lors de la transi/on de la warfarine au dabigatran Cesser l administration de la warfarine et surveiller le RIN Débuter l administration du dabigatran lorsque le RIN est 2,0 Évaluer les facteurs de risque d hémorragie du dabigatran ou toute atteinte rénale Administrer 150 mg bid de dabigatran, ou, s il y a un risque d hémorragie, utiliser la dose de 110 mg bid Recommanda/ons lors de la transi/on de la dabigatran à an/coagulant par voie parentérale et vice versa Amendre 12 heures après administra/on de la dernière dose de dabigatran avant de passer à an/coagulant par voie parentérale Instaurer dans les 2 heures précédent l administra/on prévue de la dernière dose de l autre an/coagulant par voie parentérale ou au moment de l interrup/on si tx con/nu Quoi faire? Patients âgés de plus de 80 ans 110 mg bid préférable et aussi si plus de 75 ans avec un facteur de risque de saignement Si oubli d une dose Reprendre aussitôt que possible mais si moins de 6 heures avant la prochaine dose, ne pas reprendre. Y a-t-il un antidote NON sauf produits sanguins (FVIIa recombinant ) Si pas de RNI, comment savoir que fonctionne!!!, mais possibilité de doser temps de céphaline et thrombine pour détecter présence d un anticoagulant si urgence Que faire si besoin de CAVE Ne pas cesser et certain de ce type de patients faisait partie de RELY 6

7 ROCKET AF Study Design Randomized, double-blind, double-dummy, event-driven Non-valvular AF History of stroke, TIA or non-cns SE OR 2* of the following: CHF Hypertension Age 75 years Diabetes N=14,264 R Rivaroxaban 20 mg once daily** Warfarin target INR 2 3 End of study 30-day follow-up ~11 41 months*** *Enrollment of patients with 2 risk factors or without prior stroke/tia or non-cns SE was limited to 10% **Patients with CrCl ml/min: 15 mg rivaroxaban once daily ***Duration of therapy varied for each patient as study was event-driven ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010; Patel et al. N Engl J Med Sep 8;365(10): Cumulative event rate (%) ROCKET AF Primary Efficacy Endpoint On- and Off-Treatment Events during blinded treatment Events after early discontinuation (on-treatment) 10 (off-treatment) Number of subjects at risk Warfarin Rivaroxaban Days since randomization 840 Cumulative event rate (%) Riva Warf ITT population; ITT on- and off-treatment: post hoc analyses Patel et al. N Engl J Med Sep 8;365(10): Rivaroxaban Warfarin Days since treatment discontinuation ROCKET AF Conclusions Based on the pre-specified primary efficacy outcome: A once-daily fixed dose regimen of rivaroxaban was non-inferior to warfarin for prevention of stroke or non-cns systemic embolism The ITT population using the data up to site notification showed a benefit for rivaroxaban, but did not reach superiority Safety: Similar rates of bleeding and adverse events Increase in GI bleeds but importantly fewer intracranial hemorrhages, critical organ bleeds and less fatal bleeding with rivaroxaban Conclusion: These study results demonstrate that, as compared to warfarin, oncedaily rivaroxaban had non-inferior efficacy, and similar overall bleeding, with fewer intracranial hemorrhages and fatal bleeds. 7

8 Target Factor Xa 1 Formulation Tablet 1 Bioavailability Rivaroxaban The absolute bioavailability of rivaroxaban is approximately 100% for the 10 mg dose. At doses up to 15mg, oral bioavailability is high due to almost complete absorption with/without food. 1 Xarelto 20 mg tablets: oral bioavailability of 66% under fasting conditions; when taken together with food, the mean AUC increases by 39% compared to tablet intake under fasting conditions. 2 Plasma Protein Binding 92-95% (human subjects, in vitro) 1 t ½ 5-13 hours 1 Cmax 2-4 hours 1 Metabolism Drug-Drug Interactions Food Interaction Rivaroxaban - Pharmacologic properties 1. Product Monograph September 14, Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol May;46(5): Eliminated by metabolic degradation (approximately 2/3 of administered dose) as well as by direct renal excretion of unchanged active compound (approximately 1/3 of administered dose). 1 Absence of a clinically relevant interaction potential by rivaroxaban through induction or inhibition of major CYP isoforms or the P-gp transporter confirmed in vivo. Concomitant systemic treatment with strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp (e.g. ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posiconazole, ritonavir) is contraindicated. 1 None. Grapefruit juice, a moderate CYP3A4 inhibitor, is not expected to cause a clinically relevant increase in rivaroxaban exposure. 1 Apixaban - ARISTOTLE Déjà révélé supérieur à l'aspirine dans l'essai AVERROES, d'ailleurs interrompu prématurément pour cette raison (réduction de 55% du risque d'avc, sans augmentation des saignements majeurs Évalué par rapport à des doses de warfarine ajustées sur un INR de 2-3, chez patients présentant à la fois une FA et au moins un facteur de risque additionnel d'avc (âge > 75 ans, antécédent d'avc, d'ait ou d'embolisme systémique, IC symptomatique dans les 3 mois précédents, FEVG < 40%, diabète, HTA traitée). Dans l'effectif recruté, le CHADS2 score moyen était de 2,1. La dose d'apixaban habituelle était de 2 x 5 mg / j. Une dose réduite, de 2 x 2,5 mg/j a été utilisée chez les patients (4,7%) présentant au moins deux des critères suivants : âge > 80 ans, poids < de 60 kg, créatinine sérique > 133. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère exclus de l'étude. Résultats ARISTOTLE Suivi moyen de 1,8 ans, Temps passé à l'inr cible était 62,2% en moyenne Incidence annuelle du critère primaire a été de 1,27% parmi les patients traités par apixaban, contre 1,60% parmi les patients sous AVK, soit un RR de 0,79 en faveur de l'apixaban, correspondant à un p<0,001 pour la non infériorité, et égal à 0,01 pour le test de supériorité. Les saignements majeurs (critères ISTH), leur incidence annuelle était de 2,13% dans le groupe apixaban, contre 3,09% dans le groupe warfarine (RR=0,69 ; p<0,001) En rapport avec ce moindre risque hémorragique avec l'apixaban, on note que le bénéfice de l'anti-xa sur les AVK est dû à la réduction des AVC hémorragique (incidences : 0,24% vs. 0,47%/an ; RR=0,51 ; p<0,001). Vis-à-vis des AVC ischémiques ou d'origine incertaine, l'écart entre apixaban et warfarine n'est pas significatif (0,97% vs. 1,05%/an ; RR=0,92 ; p=0,42). 8

9 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Étude RELY ROCKET ARISTOTLE Devis Insu dabigatran, ouvert warfarine, noninfériorité Double-insu, non-infériorité Double-insu, non-infériorité Posologie 110mg BID, 150mg BID 20mg OD (15mg si CrCl 30-49) 5 mg bid 2.5mg if 2 of: age 80, poidst 60, Cr 133 Age CHADS Temps INR thérapeutique Conclusions 64% 55% 62% D150 plus efficace et aussi sécuritaire que warfarine D110 aussi efficace et sécuritaire que warfarine Chez les patients prenant le médicament, R est plus efficace que warfarine Si Intention-to-treat : noninférieur Pas de diff si saignements majeurs Moins de saignement fatal et HICranienne Supériorité par rapport à warfarine Moins de saignements et mortalité que warfarine Orthopédie Les études de phase III du programme RECORD Étude Durée du traitement par le rivaroxaban Durée du traitement par l'énoxaparine Statut ATH 5 semaines 5 semaines Publiée ATH 5 semaines jours, suivi d'un placebo Publiée ATG jours jours Publiée ATG jours jours Publiée 9

10 Incidence (%) % reduction 0.8 p< % Symptomatic VTE and all-cause mortality RECORD 1 3 Pooled Analysis: Summary Primary Outcomes at 2 weeks p= % 0.2% Major bleeding Outcomes at End of Planned Medication Period * 62% reduction** 1.3% p< % Symptomatic VTE and all-cause mortality * 5 weeks in RECORD1 and RECORD2 [includes placebo-controlled period in RECORD2]) and 2 weeks in RECORD3; Based on odds ratio of 0.44, 2-sided 95% confidence interval 0.23, 0.79 **Based on odds ratio of 0.44, 2-sided 95% confidence interval 0.24,0.75; Fisher s exact 2-sided p-value for the difference between the two groups; safety population, n=9,349 Enoxaparin regimen Rivaroxaban regimen p= % 0.3% Major bleeding Double Blind R RECORD 4: Study Design S Rivaroxaban 10 mg od orally U R 6 8 hours post wound closure or adequate hemostasis G E hours post wound closure or adequate hemostasis R Y Enoxaparin 30 mg bid sc Day 1 Mandatory Bilateral Venography Day 13±2 Day 42+5 F O L L O W U P Last dose, 1 day before venography RECORD 4: Summary 10 Total VTE Enoxaparin 30 mg twice daily Rivaroxaban 10 mg once daily Incidence (%) % 6.9% RRR 31% p=0.012 Major VTE Symptomatic VTE Major bleeding 0.7% 2.0% 1.2% 1.2% 0.3% 0.7% p=0.124 p=0.187 p=0.110 All p-values based on absolute weighted risk differences 10

11 Study Dabigatran for Prevention of VTE After Major Orthopaedic Surgery: Phase III Studies Dabigatran doses of 150 and 220 mg once daily) were investigated in all three studies Type of surgery Comparator RE-MODEL TKR Enoxaparin 40 mg od, starting evening before surgery RE-MOBILIZE TKR Enoxaparin 30 mg bid, starting hours postsurgery RE-NOVATE THR Enoxaparin 40 mg od, starting evening before surgery Number of patients Time to 1st administration of dabigatran hours post-surgery hours post-surgery hours post-surgery TKR: total knee replacement; THR: total hip replacement Eriksson et al. Blood 2006; Friedman et al. J Thromb Haemost 2007; Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007 Treatment duration 6 10 days days days Dabigatran for Prevention of VTE After Major Orthopaedic Surgery: Results DVT, PE and all-cause mortality (%) Enoxaparin Dabigatran (150 mg) RE-NOVATE p<0.0001* Dabigatran (220 mg) 6.0 p<0.0001* RE-MOBILIZE p= p=0.02 RE-MODEL p=0.0005* Major bleeding (%) 36.4 p=0.0345* RE-NOVATE RE-MOBILIZE RE-MODEL *Non-inferior to enoxaparin; inferior to enoxaparin Eriksson et al. Blood 2006; Friedman et al. J Thromb Haemost 2007; Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007 Thrombose veineuse profonde 11

12 Thrombose veineuse profonde RE-COVER (Dabigatran) 2540 patients avec thromboembolie veineuse HFPM puis dabigatran 150 mg BID ou warfarine avec RNI 2-3 À 6 mois : Récidive : 30/1274 versus 27/1265 (non-infériorité) Hémorragies majeures : 20 versus 24 Hémorragies tous types : 205 versus 277 (18,2% vs 21,9%) Donc : Efficacité comparable sans laboratoire et diminution significative des saignements Thrombose veineuse profonde EINSTEIN-DVT (Rivaroxaban) En traitement comparativement à EINSTEIN EXTENSION 3400 patients TVP sans EP symptomatique Rivaroxaban 15 mg BID pour 3 semaines suivie de 20 mg die comparativement à Enoxaparine 1 mg/kg BID suivi de warfarine RNI 2-3 pour mois Résultats Thrombose veineuse profonde EINSTEIN-DVT (Rivaroxaban) Non-infériorité par rapport HFPM et warfarine (2,1% vs 3,0% de thromboembolies récurrentes) Safety outcome idem (8,1% vs 8,1%) Saignements majeurs (0,8% vs 1,2% NS) Tous les résultats d efficacité et de sécurité constants (âge, poids, sexe, Cl créat ou cancer) 12

13 Thromboprophylaxie médicale 13

14 Statuts Dabigatran et rivaroxaban RAMQ Dabigatran FA (médicament d exception) Rivaroxaban CV126 pour le genou et CV127 pour la hanche. Santé Canada Apixaban et rivaroxaban 14

15 À venir Atlas-ACS-2 Timi-51 Rationale and design of the Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in Addition to standard therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 51 (ATLAS-ACS 2 TIMI 51) trial: A randomized, double-blind, placebocontrolled study to evaluate the efficacy and safety of rivaroxaban in subjects with acute coronary syndrome Discussion/Ques/ons 15