Arrêt des antiagrégants plaquettaires : un nouveau facteur de risque de syndrome coronaire aigu?

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1 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 26/01/2017. mt cardio 2005 ; 1 : Arrêt des antiagrégants plaquettaires : un nouveau facteur de risque de syndrome coronaire aigu? Jean-Philippe Collet, Gilles Montalescot Institut de cardiologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP-HP, 47 boulevard de l Hôpital, Paris <jean-philippe.collet@psl.aphp.fr> Résumé. L interruption temporaire des antiagrégants plaquettaires (AAP) chez le patient coronarien stable est une situation fréquente et mal évaluée. Elle est justifiée pour prévenir un saignement excessif avant un acte invasif diagnostique ou thérapeutique programmé. Ce sevrage s accompagne d une perte progressive de l effet antithrombotique et donc d un risque d effet rebond d accident coronaire aigu. Il convient de se poser trois questions. Faut-il systématiquement interrompre le traitement antiagrégant dans le but de prévenir les complications hémorragiques? L arrêt temporaire de la protection antiagrégante est-il associé à une augmentation du risque d accident cardiovasculaire? Faut-il avoir recours à un traitement de substitution en cas d interruption des AAP? Ces interrogations sont d actualité avec le développement des endoprothèses coronaires dites actives. Mots clés : antiagrégants plaquettaires, infarctus du myocarde, interruption, chirurgie Abstract. Oral antiplatelet agent interruption: a new risk marker of acute coronary syndrome? Oral antiplatelet agent (OAA) interruption in stable coronary artery disease is a frequent situation but deserves further clinical evaluation. Prevention of perioperative bleeding is the most frequent reason of OAA interruption. However, this interruption is associated with a progressive recovery of platelet function leading to a potential rebound of thrombotic events. Three major issues warrant further investigations. Is there sufficient clinical evidence for interrupting OAA? Is this interruption harmful? Should substitution therapy be used is this particular setting? All these issues are of particular clinical interest in the current era of drug eluting stent development. Key words: antiplatelet agents, myocardial infarction, interruption, surgery mtc Correspondance : J.-P. Collet Conséquences de l arrêt des antiagrégants plaquettaires Les antiagrégants plaquettaires (AAP) sont la pierre angulaire du traitement de prévention secondaire de la maladie athérothrombotique coronaire stable (niveau 1 de recommandations) [1, 2]. Ils doivent être a priori poursuivis indéfiniment mais les recommandations sont de faible niveau (grade 2C) [2]. Récemment, ces recommandations ont été renforcées. Au décours d un syndrome coronaire aigu ou d une angioplastie coronaire, une bithérapie doit être poursuivie pendant 9 à 12 mois [3]. Environ 6 millions de patients ont une indication à une monothérapie par AAP oral au long cours en France. L interruption temporaire est donc une situation potentiellement fréquente, dont la motivation doit être la prévention d un saignement excessif avant un acte invasif et diagnostic ou thérapeutique programmé, ou en cas d intolérance. Le sevrage des AAP s accompagne d une perte progressive de l effet antithrombotique, et donc d un risque d accident artériel aigu par effet rebond. Il convient de se poser trois questions : Faut-il systématiquement interrompre le traitement AAP dans le but de prévenir, ou de réduire, les complications hémorragiques? L arrêt temporaire de la protection antiagrégante est-il associé à une augmentation du risque d événements cardiovasculaires? Faut-il avoir recours à un traitement de substitution en cas d interruption des AAP? 308

2 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 26/01/2017. Arrêt spontané (n = 23) Un lien temporel et un lien de causalité potentielle ont été rapportés entre l arrêt des AAP et la survenue des complications thrombotiques coronaires [4-7]. Ces accidents surviennent dans un délai moyen de 11 jours après l arrêt des AAP, correspondant à la durée de vie des plaquettes et au recouvrement d une fonctionnalité plaquettaire. Des recommandations précises mais incomplètes ont été rédigées par la Société française d anesthésie réanimation (SFAR) [8]. L arrêt des AAP est la cause d environ 5 % des hospitalisations pour syndrome coronaire aigu [4-6]. Cet arrêt est à l origine de 15 % des récidives de syndromes coronaires aigus [4-6]. Dans la cohorte de Nice, ayant inclus patients admis pour SCA, un arrêt des AAP était observé dans les trois semaines dans 4,1 % des cas, soit 13 % des récidives dont 10 thromboses aiguës de stents nus [6]. Les motifs d arrêt des AAP étaient liés essentiellement à une mauvaise compliance dans plus de la moitié des cas. Dans le registre e-paris (Pitié-Salpêtrière Registry on Ischemia coronary Syndrome), la cause de l arrêt est le plus souvent une chirurgie programmée (deux tiers des Arrêt récent, n = 73 (5,4 %) Chirurgie programmée (n = 47) Intolérance (n = 6) - Chirurgie vasculaire (n = 29) : aorte abdominale et thoracique (n = 11), chirurgie vasculaire périphérique (n = 3), endartériectomie carotide (n = 15) ; - Pontage aorto-coronaire (n = 2) ; - Chirurgie orthopédique (n = 3) ; - Chirurgie opthalmologique (n = 4) ; - Pacemaker (n = 2) ; - Prostatectomie (n = 2) ; - Chirurgie superficielle (n = 4) (tumeur cutanée bénigne, infiltration, reconstruction tympanique). Figure 1. Raisons de l arrêt des antiagrégants plaquettaires. Elles ne sont pas justifiées dans plus de la moitié des cas (d après le registre e-paris). cas) (figure 1). Plus rarement, l arrêt est spontané (un quart des cas), motivé par une intolérance (syndrome hémorragique d origine digestif dans 10 % des cas). De façon surprenante, il est observé que plus de deux tiers des arrêts initiés par un praticien ne sont pas justifiés médicalement, alors que l on sait que l arrêt des AAP est un facteur prédictif indépendant de décès cardiovasculaires (odds ratio 2,05 ; IC 95 % 1,08-3,89, p < 0,01) et de complications hémorragiques (odds ratio 2,6 ; IC 95 % 1,26-5,30 p < 0,01) à un mois (figure 2). Une intervention chirurgicale effectuée moins d un mois après une revascularisation coronaire par angioplastie avec endoprothèse et ayant donc justifié un arrêt temporaire des AAP est associée à un risque de décès par thrombose de stent qui atteint 25 %à 45%[9]. Le maintien des AAP, en particulier chez les patients ayant un SCA, réduit la morbidité et la mortalité périopératoire en cas de revascularisation coronaire chirurgicale [10]. Les progrès des techniques chirurgicales et anesthésiologiques, l utilisation de transfusion plaquettaire et la perfusion d antifibrinolytique (aprotinine) ont réduit de façon importante les complications hémorragiques périopératoires. Liste des abréviations AAP : antiagrégant plaquettaire AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens BBG : bloc de branche gauche ECG : électrocardiogramme HBPM : héparine de bas poids moléculaire IVG : insuffisance ventriculaire gauche SCA : syndrome coronaire aigu Conduite à tenir pratique Il n existe aucune recommandation des sociétés savantes de pathologie cardiovasculaire sur les modalités d arrêt des AAP chez le patient coronarien. Des recommandations sur l évaluation de la mortalité liée au type d intervention chirurgicale et sur le risque cardiovasculaire du patient devant bénéficier de la chirurgie programmée ont été publiées, résumées dans les tableaux 1, 2 [11]. 309

3 Arrêt des antiagrégants plaquettaires A % de patients ,9 UR NU AR * 9,9 19,2 Décès (%) Décès/Infarctus (%) 10,3 12,4 21,9 B % de patients ,4 UR NU AR + 3,4 5,5 Hémorragies majeures 5,4 * 5,9 13,7 Toutes hémorragies Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 26/01/2017. Figure 2. Décès, événements ischémiques (A) et hémorragiques (B) à 30 jours en fonction du mode d utilisation de l aspirine chez des patients admis en unités de soins intensifs cardiaques pour syndrome coronaire aigu dans le registre e-paris (UR = utilisateurs réguliers ; NU = non utilisateurs ; AR = arrêt récent des AAP (dans les 3 semaines précédent l hospitalisation). *, et + indiquent une différence significative entre UR et AR, NU et AR, et NU et UR respectivement. Enfin, des recommandations de la SFAR (Société française d anesthésie réanimation) concernant le risque hémorragique lié à la poursuite des antiagrégants plaquettaires dans certain type de chirurgie ( ont été publiées, résumées dans le tableau 3. Des recommandations de la SFAR pour la réalisation de bloc périphérique chez un patient traité par AAP ont également été publiées ( On s aperçoit donc qu il est plus facile d évaluer le risque hémorragique que le risque d accident coronaire aigu en cas de chirurgie programmée. Le cardiologue doit être impliqué dans cette décision d interruption temporaire des AAP. En l absence de recommandations officielles, on peut donner quelques règles de bonnes pratiques cliniques : Tableau 1. Risque de mortalité en fonction du type d intervention chirurgicale [10] Risque élevé (> 5 %) Urgences chirurgicales Chirurgie aortique Chirurgie vasculaire périphérique Chirurgie avec pertes sanguines importantes mais anticipées (prostatectomie). Risque intermédiaire (< 5 %) Endartériectomie carotidienne Chirurgie tête et cou Chirurgie intrathoracique et intrapéritonéale Chirurgie orthopédique Risque faible (< 1 %) Chirurgie endoscopique Cataracte Chirurgie mammaire Chirurgie superficielle arrêt nécessaire en cas de chirurgie carcinologique (à haut risque hémorragique et à haut risque thrombotique), de chirurgie avec larges plans de décollement, de neurochirurgie, arrêt inutile et délétère en cas de chirurgie vasculaire périphérique sous-inguinale [12], et en cas d endartériectomie carotidienne, arrêt inutile en cas de chirurgie à faible risque hémorragique avec possibilité d une hémostase locale efficace (chirurgie dermatologique superficielle, chirurgie dentaire, chirurgie ophtalmologique intéressant des structures avasculaires comme le cristallin ou la cornée). Les autres situations sont à discuter au cas par cas en prenant en compte le risque hémorragique de l intervention mais surtout le risque coronaire (revascularisation Tableau 2. Facteurs prédictifs du risque de complication cardiovasculaire au décours d une intervention chirurgicale [10] Majeurs Syndrome coronaire aigu IVG décompensée Arythmie significative Valvulopathie sévère Intermédiaires Angine de poitrine modérée Antécédent d infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque compensée Diabète Insuffisance rénale chronique Mineurs Sujet âgé Anomalies ECG (HVG, BBG, &ST) Rythme non sinusal Antécédent d accident vasculaire cérébral 310

4 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 26/01/2017. complète ou non, extension des lésions, quantité de stent, diabète...). Dans tous les cas, on s assurera de la poursuite du traitement bêtabloquant, des statines et de l absence d instabilité de la maladie coronaire. Il n existe aucun travail sur les traitements de substitution pouvant être utilisés. L utilisation du flurbiprofène (Cébutid 50 mg matin et soir) n a jamais été évaluée dans cette situation mais dispose d une mention légale. Cela est lié au fait que cette molécule a été comparée au placebo dans la prévention secondaire après infarctus du myocarde avec une supériorité sur la prévention de la récidive d infarctus du myocarde. Sa courte durée d action (environ 8 heures) en fait un traitement de choix qui devrait être administré trois fois par jour. Il est très couramment utilisé en relais en vue d une chirurgie programmée. Perspectives Tableau 3. Recommandations de la SFAR sur le risque hémorragique lié aux AAP (d après [8]) A) Niveau de preuve I L aspirine préopératoire à faible dose (160 mg associés à une HBPM) augmente le risque hémorragique et l exposition transfusionnelle dans la chirurgie de la hanche. L association AINS-HBPM postopératoire n augmente pas le risque hémorragique ni l exposition transfusionnelle dans la chirurgie de la hanche. L aspirine postopératoire seule n augmente pas le risque hémorragique et l exposition transfusionnelle dans la chirurgie de la hanche et du genou. Les AINS (kétorolac, dont la commercialisation est arrêtée, et diclofénac) ou l aspirine prescrits en périodes pré- ou postopératoires d une amygdalectomie peuvent favoriser la survenue d un saignement périopératoire et augmenter le nombre de réinterventions pour hémostase (niveaux de preuve I à III). B) Niveau de preuve II En ophtalmologie, l aspirine préopératoire n augmente que faiblement le risque hémorragique de la chirurgie des structures avasculaires (cristallin, cornée). Dans la chirurgie du strabisme, les AINS prescrits en période postopératoire n augmentent pas le risque hémorragique. Les AINS postopératoires n augmentent que faiblement les pertes sanguines sans conséquence sur les besoins transfusionnels après chirurgie prostatique par voie haute. La ticlopidine pré- et postopératoire augmente le saignement et les besoins transfusionnels postopératoires dans la résection transuréthrale de prostate (RTUP). En revanche, les données de la littérature sont contradictoires sur le risque hémorragique et l exposition transfusionnelle des patients sous aspirine ou AINS préopératoires de RTUP (niveaux de preuve II et III). La prise d aspirine pendant la grossesse n augmente ni la fréquence des hémorragies de la délivrance ni leur intensité. La prise d AINS ne semble pas modifier le saignement périopératoire de la césarienne. En chirurgie cardiaque, les AINS et l aspirine préopératoires augmentent de façon modeste le saignement postopératoire sans modifier considérablement les besoins transfusionnels (niveaux de preuve II à IV). C) Niveau de preuve III L aspirine préopératoire n augmente pas le risque de survenue d un hématome cervical ou d une hémorragie intracrânienne dans la chirurgie vasculaire carotidienne. La prise préopératoire d AAP semble augmenter le risque hémorragique périopératoire dans le cadre de la chirurgie intracrânienne (niveaux de preuve IIIàV). Dans la chirurgie prostatique par voie haute, l aspirine préopératoire peut augmenter le saignement et les besoins transfusionnels. Le risque hémorragique en chirurgie générale est considéré comme important lorsque les patients sont traités par thiénopyridines en phase préopératoire. En chirurgie digestive, chez les patients de moins de 75 ans, la prescription postopératoire d AINS pendant moins de 5 jours ne semble augmenter ni le risque hémorragique périopératoire, ni l incidence des reprises chirurgicales pour hémostase. D) Niveau de preuve IV En chirurgie cardiaque, une augmentation du risque hémorragique est à craindre en présence d un traitement préopératoire par thiénopyridines. La compliance aux AAP oraux et leur interruption attirent l attention des cardiologues depuis l essor des prothèses coronaires. Environ 20 % des syndromes coronaires aigus survenant à l arrêt d une monothérapie par AAP oral sont liés à une thrombose aiguë tardive d endoprothèse survenant après un délai médian de 15 mois après la mise en place de l endoprothèse [6]. Les endoprothèses, en réduisant efficacement la resténose intrastent, ont donné un essor nouveau à cette technique de revascularisation coronaire [13]. Les endoprothèses actives représentent environ 40 % du total des endoprothèses implantées en 2005 en France (soit environ endoprothèses). Le blocage de la prolifération néo-intimale est à l origine d un retard de recouvrement de la prothèse par l endothélium. Ce type d endoprothèse reste thrombogène plus longtemps qu une endoprothèse nue. La prolongation d un double traitement AAP par voie orale est donc nécessaire afin de prévenir la thrombose aiguë de l endoprothèse. Mais les recommandations sur la prolongation de la bithérapie antiagrégante ne reposent sur aucune base scientifique. Elle est de 2 mois et 6 mois pour le stent cypher et taxus respectivement. Le revers de la médaille est que l arrêt prématuré et parfois même tardif des AAP et tout particulièrement du clopidogrel est un facteur indépendant de thrombose aiguë de stent, dont elle multiplie le risque par 30 [13-15]. La série récente de Iakovou et al. [16] rapporte un total de 29 thromboses de stents actifs sur un total de patients, soit 1,3 %. Si la moitié de ces thromboses sont aiguës (< 30 jours), l autre moitié survient tardivement. La mortalité totale est de 45 %. L arrêt des AAP représente à lui seul 17 cas sur 29 et constitue le facteur prédictif le plus 311

5 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 26/01/2017. Arrêt des antiagrégants plaquettaires puissant de thrombose aiguë de stent (OR 89,78 ; IC 95 % 29,90-269,60 ; p < 0,001). On peut donc raisonnablement estimer un total d environ 700 à décès annuel par thrombose aiguë de stent actif après arrêt prématuré des AAP en France. Il convient de s abstenir d implanter des endoprothèses actives (sirolimus, paclitaxel) pour la revascularisation coronaire percutanée lorsqu une chirurgie est programmée dans les 6 mois. Il faut préciser que la probabilité d une intervention chirurgicale urgente ou programmée chez un septuagénaire est estimée à 20 % dans les 6 mois. L essai randomisé STRATAGEM devrait répondre à la question spécifique posée par le sevrage des AAP ; il a été mis en œuvre par les anesthésistes de l Assistance Publique Hôpitaux de Paris. Le critère primaire de jugement est double et associe l incidence à 1 mois des complications ischémiques (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et ischémie aiguë de membre) et/ou hémorragiques graves (hémorragie menaçant le pronostic vital ou conduisant à une reprise chirurgicale, hémorragie cérébrale, intra- ou rétropéritonéale avec imagerie, hémorragie conduisant à la transfusion de plus de 2 culots globulaires). L originalité de cette étude est que chaque événement ischémique ou hémorragique sera pondéré (figure 3). L étude CHARISMA, étude STRATAGEM Hypothèse : stratégie de poursuite des anti-plaquettaires à l'arrêt de ceux-ci dans une chirurgie non coronaire Dessin : essai multicentrique national prospectif, randomisé contre placebo, incluant patients subissant une chirurgie non coronaire, recrutés sur 50 centres Groupe 1 : Arrêt du traitement antiplaquettaire et substitution par un placebo de l'aspirine 75 mg/j jusqu'au matin de l'intervention inclus. Reprise en postopératoire de l'aspirine. Figure 3. Dessin de l étude STRATAGEM. Critère de jugement de prévention primo-secondaire a randomisé patients entre aspirine et aspirine + clopidogrel sur le critère de jugement composite décès, infarctus, accident vasculaire cérébral et revascularisation. Elle devrait apporter des informations complémentaires puisqu environ 15 % des patients auront interrompu transitoirement ou définitivement l un ou les deux AAP, avec un suivi moyen de 3 ans. L évaluation des traitements de substitution potentielle est particulièrement importante, et ce d autant que l effet protecteur du naproxène, très largement utilisé en France, est remis en question [17]. Une littérature abondante sur la gestion des AAP dans des situations pratiques est disponible et doit être connue des praticiens, en attendant les essais randomisés [18]. Conclusion Groupe 2 : Substitution du traitement antiplaquettaire par de l'aspirine 75 mg/jour jusqu'au matin de l'intervention. Reprise du traitement antiplaquettaire initial après l'intervention. Le critère de jugement est : mortalité à J30, complications thrombotiques graves (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde non fatal, ischémie aiguë du membre) et/ou hémorragies graves (hémorragie menaçant le pronostic vital ou conduisant à une reprise chirurgicale, hémorragie cérébrale, intra ou rétropéritonéale avec imagerie, hémorragie conduisant à la transfusion de plus de de 2 culots globulaires. L arrêt des AAP est un véritable défi clinique et constitue indiscutablement un véritable facteur de risque cardiovasculaire. Sur les trois interrogations posées p. 308, on peut répondre objectivement à une seule. Des travaux prospectifs, randomisés ou de registre restent à faire étant donné le risque potentiel auquel on expose le patient. 312

6 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 26/01/2017. Références 1. Antiplatelet trialists collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002 ; 324 : Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M, et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004 ; 126 : 513S- 548S. 3. Silber S, Albertsson P, Aviles FF, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005 ; 26 : Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. Circulation 2004 ; 110 : Collet JP, Himbert D, Steg PG. Myocardial infarction after aspirin cessation in stable coronary artery disease patients. Int J Cardiol 2000 ; 76 : Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, Baudouy M. Coronary syndromes following aspirin withdrawal : a special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005 ; 45 : Fitzgerald DJ, Catella F, Roy L, FitzGerald GA. Marked platelet activation in vivo after intravenous streptokinase in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1988 ; 77 : Samama CM, Bastien O, Forestier F, et al. Antiplatelet agents in the perioperative period : expert recommendations of the French Society of Anesthesiology and Intensive Care (SFAR) 2001-summary statement. Can J Anaesth 2002 ; 49 : S26-S Kaluza GL, Joseph J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. JAm Coll Cardiol 2000 ; 35 : Fox KAA, Mehta SR, Peters R, et al. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-st-elevation acute coronary syndrome. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004 ; 110 : Eagle KA, Berger PB, Calkins H, et al. ACC/AHA Guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1996 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). Anesth Analg 2002 ; 94 : Neilipovitz DT, Bryson GL, Nichol G. The effect of perioperative aspirin therapy in peripheral vascular surgery : a decision analysis. Anesth Analg 2001 ; 93 : Aoudia-Mentfakh R, Raoux F, Collet JP, et al. Thrombose de stents actifs à la rapamycine. Arch Mal Cœur 2004 ; 97 : Jeremias A, Sylvia B, Bridges J, et al. Stent thrombosis after successful sirolimus-eluting stent implantation. Circulation 2004 ; 109 : McFadden EP, Stabile E, Regar E, et al. Late thrombosis in drugeluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004 ; 364 : Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drugeluting stents. JAMA 2005 ; 293 : Campen DH, Graham D, Cheetham C, et al. Risk of acute cardiac events among patients treated with cycloxygenase-2 selective and non selective non steroidal anti-inflammatory drugs. Abstract (68th Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology. October 20, 2004, San Antonio, USA) Antiagrégants et extraction dentaire. Prescrire 2004 ; 24 :