Virus C & Cancers Philippe Sogni. Université Paris Descartes INSERM USM20 Institut Pasteur Hépatologie, hôpital Cochin (AP-HP), Paris

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1 Virus C & Cancers Philippe Sogni Université Paris Descartes INSERM USM20 Institut Pasteur Hépatologie, hôpital Cochin (AP-HP), Paris

2 Pr Philippe SOGNI, M.D., Ph.D. Liens d intérêt Boards, workshops ou invitations à des congrès : Gilead, Bristol-Myers Squibb, Schering-Plough / MSD, Roche, Janssen, AbbVie, Mayoly-Spindler 2

3 Risque relatif (%) Risque relatif de cancer chez patients VHC + vs. population générale Patients VHC + / VHC p<0,0001 Etude rétrospective Kaiser PSC (USA) Tous les cancers diagnostiqués chez l adulte ( ) Cohorte VHC + : pts.années Cohorte VHC : pts.années Carcinome hépatocellulaire p<0,0001 Autres cancers Nyberg AH et al. EASL 2015

4 Plan Carcinome hépatocellulaire & VHC Lymphome B & VHC Autres cancers & VHC? Rôle oncogénique du VHC? Conclusion

5 VHC et Carcinome hépatocellulaire

6 Mortalité cumulée (%) Hépatite chronique C Cohorte de patients Taîwanais agés de 30 à 65 ans ( ) VHC / VHC + (69,4 % PCR-VHC +) Mortalité hépatique Mortalité par carcinome hépatocellulaire Suivi (ans) Lee MH et al. J Infect Dis 2012 Suivi (ans) REVEAL-HCV Study Group

7 Carcinome hépatocellulaire Sérologies VHC ou VHB positives Pays développés Proportion de carcinomes hépatocellulaires VHC ou VHB + (%) De Martel C et al. Hepatology 2015

8 Carcinome hépatocellulaire Evolution de l impact du VHC De Martel C et al. Hepatology 2015

9 Diminution de la mortalité et du risque de CHC après guérison virologique 530 patients (cohorte multicentrique; Ishak score 4-6; suivi médian 8,4 ans) Traitement incluant de l interféron : 36% guérison virologique (RVS) RVS associée à mortalité toute cause (HR 0,26; [0,14-0,49]; p<0,001) Mortalité d origine hépatique ou transplantation (%) p < 0, RVS Carcinome hépatocellulaire (%) 30 p < 0,001 RVS RVS + 10 RVS Temps (années) Temps (années) Van der Meer AJ et al. JAMA

10 Risque résiduel après guérison virologique du VHC Adjusted standardized morbidity ratio (SMBR) % Stade de fibrose au moment de la guérison Facteurs de risque après la guérison Innes HA et al. Hepatology

11 Cohorte prospective française Cohorte prospective ANRS CO12 CirVir (n = 1.654) Cirrhose prouvée histologiquement jamais décompensée Etiologie : VHB ou VHC Survie globale Carcinome hépatocellulaire Suivi depuis inclusion (mois) Suivi depuis inclusion (mois) Trinchet JC et al. Hepatology 2015

12 Cohorte prospective française Cohorte prospective ANRS CO12 CirVir : suivi et dépistage optimum Carcinome hépatocellulaire (probabilité pour patients VHC) Caractéristiques des patients - Dans critères de Milan : 78% - Traitement curatif : 71% Suivi depuis inclusion (mois) Trinchet JC et al. Hepatology 2015

13 Probabilité de survie Le carcinome hépatocellulaire en France cas incidents de CHC en France métropolitaine en Cas incidents à partir des données PMSI Caractéristiques des patients N = Âge moyen Survie médiane 9,4 mois [9,2-9,8] 68 ans Sexe M 80,1 % Cirrhose décompensée 27,3 % VIH + 1,2 % Co-morbidités 57,6 % Métastases 9,4 % Traitement curatif 22,8 % Moyenne des incidences régionales (/ adultes) Goutté N, Sogni P et al. (Soumis)

14 VHC et Lymphome

15 VHC et lymphome Association épidémiologique Traitement du VHC et lymphome Rôle physiopathologique du VHC dans la lymphogénèse

16 Association VHC et LNH-B Méta-analyse LNH-B vs. contrôles (10 études) LNH-B vs. autres pathologies hématologiques (16 études) LNH-B vs. contrôles : OR 10,82 [7,34-15,94] LNH-B vs. autres pathologies hématologiques : OR 4,18 [2,52-6,96] Gisbert JP et al. Gastroenterology 2003

17 Types de lymphome associés au VHC n VHC OR [IC 95%] p Contrôles ,7% Référence - LNH-B - LNH-B diffus grandes cellules - LNH-B zone marginale - Autres LNH-B ,7% 3,7% 3,9% - 1,6 [1,3 1,9] 2,2 [1,6 2,8] 2,3 [1,4 3,5] - <,0001 <,0001,0006 ns LNH-T 954 1,7% - ns Maladie de Hodgkin ,0% - ns Iqbal T et al. Int J Cancer 2015

18 Traitement du VHC et lymphome B La guérison virologique du VHC peut entrainer la guérison du lymphome B 1,2,3,4 La guérison virologique du VHC diminue le risque de lymphome 5 La guérison virologique du VHC après chimiothérapie augmente de taux de survie sans lymphome et diminue le risque de rechute du lymphome 6 1 Hermine O et al. N Engl J Med Kelaidi C et al. Leukemia Carrier P et al. Liver Int Michot JM et al. Am J Hematol Kawamura Y et al. Am J Med La Mura V et al. J Hepatol 2008

19 Probabilité de survie Lymphomes B et traitement du VHC 116 patients avec lymphome B associé au VHC (ANRS HC13 Lympho-C) Lymphomes de la zone marginale (39%), Lymphome B diffus à grandes cellules (39%), autres (22%). Pas de traitement anti-viral Traitement anti-viral p=0,029 Suivi (mois) Michot JM et al. Am J Hematol 2015

20 Guérison virologique (%) Lymphomes B et traitement du VHC 1 ANRS HC13 Lympho-C 90% 0,8 0,6 50,8% 0,4 30,8% 0, / 94 PEG-IFN+RBV±IP Contrôles 31 / 61 PEG-IFN+RBV±IP LNH-B 9 / 10 AVD LNH-B Alric L et al. AFEF 2015

21 VHC traité et risque de lymphome Étude rétrospective : 501 patients VHC non traités et patients VHC traités par Interféron (1.048 avec RVS+) 5 % Taux cumulatif de survenue d un lymphome 5 ans 10 ans 15 ans Patients VHC Non traités RVS+ RVS- HR 0,13 (p=0,049) Kawamura Y et al. Am J Med 2007

22 Traitement anti-viral C après chimiothérapie pour LNH-B Étude rétrospective : 343 patients LNH-B traités par chimiothérapie Patients VHC : 274/343; patients VHC + : 69/343 (25 traités après chimiothérapie) Analyse des facteurs associés à la survie sans récidive (analyse multivariée) Variables HR IC95% p VHC + 1,18 [0,69-2,00] ns Traitement anti-viral 0,29 [0,11-0,79] 0,016 Histologie LNH 0,69 [0,48-0,99] 0,041 Age 0,99 [0,99-1,00] ns Survie sans récidive Traitement antiviral Pas de traitement antiviral p=0,038 Suivi (mois) La Mura V et al. J Hepatol 2008

23 Physiopathologie Polyclonale Oligoclonale Monoclonale Réplication virale chronique Cryoglobulinémie mixte Type II Antigène dépendance Lymphome Indolent Lymphome aggressif Ex : LNH-B diffus grandes cellules

24 VHC et autres cancers

25 Mortalité cumulée (%) Hépatite chronique C Mortalité hépatique et extra-hépatique Mortalité globale Mortalité extra-hépatique Suivi (ans) Suivi (ans) Lee MH et al. J Infect Dis 2012 REVEAL-HCV Study Group

26 VHC et mortalité extra-hépatique Lee MH et al. J Infect Dis 2012 REVEAL-HCV Study Group

27 Taux standardisés (SRR) Association hépatite C et cancers Etude américaine ( patients VHC + vs patients contrôles) 13 registres de cancer US ( ) ,6 [44,4-52,7] Cancers plus fréquents et survenue à un âge plus jeune 20 2,5 [1,7-3,2] 2,1 [1,3-2,8] 1,7 [1,1-2,2] 1,6 [1,2-2,1] 1,6 [1,3-1,9] 0 Allison RD et al. J Hepatol 2015

28 Association hépatite C et cancers Nyberg AH et al. EASL 2015 Etude rétrospective Kaiser PSC (USA)

29 Association VHC et cancers extra-hépatiques Contrôle des autres facteurs de risque? Tabac, alcool, facteurs environnementaux Cohorte REVEAL : comparaison patients avec sérologie VHC + et PCR + vs. PCR Bénéfice de la guérison du VHC? Arguments physiopathologiques?

30 Rôle oncogénique du VHC? Cirrhose cancer Cryoglobulinémie expansion clonale B Effet direct du VHC (sur les hépatocytes) instabilité chromosomique prolifération cellulaire sensibilté cellulaire à l apoptose Effet indirect de l inflammation (général?) Activation des facteurs de transcription (NFκB, IRF3/7) Induction ISGs (inteféron-stimulated genes) Inefficacité de la voie Lymphocytes CD8 cytotoxiques 30

31 Conclusion 1. VHC et carcinome hépatocellulaire Responsable de la majorité de la mortalité hépatique Au niveau national, le pronostic reste mauvais Importance du dépistage (cohorte CIRVIR) 2. VHC et lymphome NH-B Importance du traitement anti-viral C Importance des nouveaux anti-viraux directs 3. VHC et cancers solides extra-hépatiques Données épidémiologiques à consolider