27/01/2010. Paludisme grave. Paludisme d importation. Paludisme grave «severe malaria»

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1 Paludisme grave 36% de la population mondiale exposée au paludisme 515 millions de cas par an 1 ère endémie parasitaire mondiale Afrique sub-saharienne millions d exposés Jean Marie Saïssy OMS 2002 Transmission palustre Risque limité Absence de transmission Paludisme d importation Seul Plasmodium falciparum est responsable de formes graves, potentiellement mortelles de paludisme Formes graves 10% des cas de paludisme à P.falciparum: 5 à 10 millions / an Décès annuel de 1.5 à 2.7 millions de personne Entre 2001 et à 7000/an Formes graves -106 cas en en à 15 décès par an (Données CNREPIA) (Données CNR Paludisme) Populations à risque: sujets non immuns Enfant en zone d endémie Décès de plus d un million d enfants africains un enfant toutes les 40 secondes Transplanté: paludisme d importation Définitions «historiques» du paludisme grave Accès pernicieux palustre «forme suraiguë de paludisme à Plasmodium falciparum susceptible de tuer rapidement le malade en heures si un traitement spécifique n est pas rapidement et correctement institué» (A.Laveran) Paludisme grave «severe malaria» «Présence d une ou plusieurs dysfonctions d organe et/ou d une ou plusieurs dysfonctions métaboliques, secondaire(s) à la présence de P.falciparum dans le sang, présent, soit au moment du diagnostic, soit antérieurement» Paludisme grave = paludisme à P.falciparum Décès malgré un traitement étiologique efficace Par défaillance d une ou plusieurs fonctions vitales «Cerebral malaria» ou neuropaludisme accès palustre avec troubles de la conscience Notion de paludisme grave de réanimation 1

2 Physiopathologie du paludisme grave Physiopathologie Mal connue pour deux raisons essentielles -Absence de modèle animal -Travaux uniquement sur le neuropaludisme Théorie classique de Maegraith -Oedème cérébral vasogénique -Altération barrière hémato-encéphalique Mais +++ -oedème cérébral rare -pas augmentation de perméabilité hémato-encéphalique Deux théories actuelles -Théorie mécanique -Théorie immuno-inflammatoire Théorie mécanique: séquestration des hématies parasitées Théorie mécanique: Knobs Auto-agglutination Rosetting FLUX Séquestration Cyto-adhérence sur les récepteurs endothéliaux Hypoperfusion d organes Cyto-adhérence d'hématies parasitées par P. falciparum sur cellules endothéliales (Jurg GYSIN, Unité de parasitologie expérimentale, URA IPP/Univ- Med/IMTSSA EA 3282, Faculté de Médecine, Marseille) Les bases moléculaires de la cyto-adhérence Rôle de la séquestration des hématies Séquestration Ischémie Hémorragie PfEMP1 (gène var) RIFINES STEVOR Ligands parasitaires Hématie parasitée Knob Cytosquelette Membrane Erythrocytaire Récepteurs endothéliaux glycosaminoglycanes selectines Gycoprotéines (CD36) superfamille des Ig (ICAM -1) Endothélium vasculaire Mais lésions ischémiques discrètes et localisées débit sanguin cérébral maintenu 2

3 Théorie immuno-inflammatoire Activation immunitaire intense dans paludisme Libération de «toxines» malariques Activation : lymphocytes T CD4, macrophages Libération de cytokines pro-inflammatoires : TNF-a, IL-1, IL-6... Théorie immuno-inflammatoire Les cytokines : TNF-a, IL-1, IL-6... Activation des macrophages Stimulation de la cyto-adhérence Favorise la synthèse de radicaux libres Favorise la synthèse in situ de NO Théorie immuno-inflammatoire Plasmodium falciparum Intra-érythrocytaire Rupture synchrone des érythrocytes Libération de lactates Plasmodium falciparum Intra-érythrocytaire Hypoglycémie Antigène RESA Glycosyl-phosphatidylinositol (GPI) Séquestration Inflammation Activation macrophagique Cytokines Hypoperfusion d organes Accès palustre simple: sepsis Paludisme grave: sepsis severe Défaillance d un ou plusieurs organes = Paludisme grave Plasmodium falciparum Intra-érythrocytaire Activation de la coagulation Accumulation des plaquettes Knobs Toxine plasmodiale Cytoadhérence rosettes Activation endothéliale Activation macrophagique parasitised erythrocytes (malaria pigment) Obstruction capillaire Libération de cytokines leucocytes Phénomènes mécaniques Monoxyde d azote Phénomènes inflammatoires platelets (gpiibiiia) Neuropaludisme Défaillance multiviscérale Grau et al, J Infect Dis 2003 Activation de la coagulation (FT) CIVD 3

4 Autres facteurs... Microparticules circulantes (Combes V et al, Int J Parasitol, 2006) -Vésiculation cellules endothéliales par apoptose -Diminue temps de coagulation -Augmente TNF-a Altération membrane hémato-encéphalique! (Penet MF et al, J Neurosci, 2005) Oedème cérébral avec ischémie cérébrale Modifications rétiniennes au cours du paludisme grave (Beare NAV et al, Am J Trop Med Parasitol, 2007) Plus Aspects cliniques du paludisme grave Chimiosensibilité de la souche Degré d immunité (âge et zone géographique Sepsis associés Etat de base (carences, état nutritionnel) Facteurs génétiques : polymorphismes Paludisme grave de l enfant africain Enfant entre 4 mois et 4 ans Cause majeur de mortalité en zone d endémie Phase de début -Brutal le plus souvent, enfant en pleine santé -Syndrome fébrile durant plusieurs jours souvent traité empiriquement par des antipaludiques 7 jours en moyenne (1 à 27 jours) -Troubles du comportement associés parfois Phase d état Neuropaludisme: grand enfant Triade Fièvre-coma-convulsions - début brutal - coma profond - fièvre constante Hypoglycémie Anémie grave: jeune enfant aggravée par les anémies carencielles quel que soit le niveau global de la transmission (Modiano D et al. Am J Trop Med Hyg 1998) P.faciparum muliplie par 9,5 le risque de survenue d une anémie sévère (Hb < 5 g/dl) (Kahigwa E et al. Trop Med Intern Health) 4

5 Détresse respiratoire (Marsh K, Snow RW. Parassitol 1999) Respiration acidosique - isolée ou associée aux tableaux précédents - acidose métabolique grave peut simuler un neuropaludisme Autres mécanismes de la détresse respiratoire - insuffisance cardiaque par anémie, - œdème pulmonaire, pneumonie, - dyspnée d origine centrale Signes plus rares - Etat de choc - Insuffisance rénale aiguë - Oedème pulmonaire Paludisme grave de l adulte non immun En zone d endémie ( expatriés, touristes, marins.) En dehors des zones d endémie: paludisme d importation Phase d installation Primo-invasion de 5 à 10 jours hyperthermie, céphalées, myalgies, troubles digestifs Préperniciosité - accentuation des céphalées -troubles du comportement -prostration +++ -sub-ictère ++++ Nécessité d une hospitalisation urgente +++ Phase d état Syndrome fébrile > 38 C, rarement > 39 C Formes apyrétiques: «algid malaria» avec hypota Syndrome de défaillance polyviscérale Troubles neurologiques -Troubles de la conscience: profondeur très variable -Autres signes neurologiques: convulsions rares, HIC exceptionnelle -TDM/IRM: foyers ischémiques, démyélinisation Troubles psychiques isolés, non exceptionnels Autres signes fréquents - Ictère: quasi-constant, en général discret, ictère mixte - Hypovolémie: constante, hypotension avec tachycardie - Acidose métabolique: lactatémie élevée,souvent acidose - Thrombopénie: constante, isolée - Rhabdomyolyse: quasi-obligatoire - Manifestations pulmonaires encombrement bronchique aspécifique hypoxémie souvent oedème pulmonaire lésionnel initial, exceptionnel Manifestations plus rares chez l adulte Insuffisance rénale aiguë - IRA fonctionnelle constante par hypovolémie - IRA organique par tubulopathie aiguë multifactorielle Hypoglycémie rare chez l adulte Anémie sévère - anémie constante et progressive par hémolyse - fièvre bilieuse hémoglobinurique avec hémolyse intravasculaire Coagulation intravasculaire disséminée - exceptionnelle, alors que thrombopénie constante Etat de choc: «algid malaria» - hypovolémique hypokinétique - hyperkinétique de type choc septique Enfant africain Adulte non-immun Installation brutale progressive Convulsions fréquentes rares Coma profond Peu profond Ictère rare fréquent Anémie aiguë fréquente rare Hypoglycémie fréquente rare Œdème pulmonaire rare fréquent Insuffisance rénale aiguë Défaillance multiviscérale Séquelles neurologiques rare rare fréquents fréquente fréquente rares 5

6 Paludisme de la femme enceinte en zone d endémie Diminution des défenses immunitaire par la grossesse Risque maximal primigeste, troisième trimestre, travail et post partum Diagnostic de paludisme à Plasmodium falciparum Cause importante de mortalité maternelle en zone de faible endémie -hypoglycémie, surtout sous quinine en fin de grossesse -oedème pulmonaire aigu en post partum immédiat -risque majeur d avortement et de mort in utero -accouchement prématuré Paludisme congénital rare Diagnostic parasitologique de certitude Résultat dans les deux heures (RPC 2007) Frottis sanguin > goutte épaisse -Espèce plasmodiale -Densité parasitaire Tests de diagnostic rapide -HRP-2:spécifique de P.falciparum -pldh: pan-malariques Critères cliniques Diagnostic de paludisme grave Coma vrai: neuropaludisme Score de Glasgow < 10 Score de Blantyre < 3 Troubles de la conscience Score de Glasgow < 15 et > 9 Score de Blantyre < 5 et >2 Critères de l OMS 2000 Respiration acidosique Convulsions répétées Collapsus cardiovasculaire Oedème pulmonaire Saignement anormal Ictère Hémoglobinurie macroscopique Détresse respiratoire chez l enfant > 1/24 heures Pression artérielle systolique < 80 mmhg signes périphériques d insuffisance circulatoire Définition radiologique Définition clinique Définition clinique Urines rouge foncé ou noires 6

7 Critères biologiques Intérêt des critères de paludisme grave OMS 2000 Anémie sévère Enfant: Hb < 5 g/dl Adulte: Hb < 7 g/dl Hypoglycémie Glycémie < 2,2 mmol/l (40 mg/dl) Acidose Hyperlactatémie Hyperparasitémie Insuffisance rénale Bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/l Lactates plasmatiques > 5 mmol/l Parasitémie > 4% chez non immun Créatininémie > 265 µmol/l (> 3 mg/dl) Intégration de tous les troubles de la conscience Ictère clinique devient un critère à part entière Diagnostic clinique du paludisme grave possible Distinction entre formes de l enfant et de l adulte Limites des critères de paludisme grave OMS 2000 Sont-ils synonymes de défaillance? Traitement du paludisme grave Critères de défaillances métaboliques pertinents car précis -Acidose métabolique (bicarbonates < 15 mmol/l) -Hyperlactatémie (lactates > 5 mmol/l) -Hypoglycémie (glycémie < 2.2 mmol/l) Critères de défaillances d organes flous -Troubles ventilatoires -Modifications hémodynamiques -Anomalies de l hémostase Autres critères Hyperparasitémie: valeur pronostique? -Anémie aiguë du jeune enfant: origine mixte -Hémoglobinurie exceptionnelle, souvent myoglobinurie But: guérison radicale Moyens destruction de tous les parasites de l organisme schizonticides actifs sur les formes asexuées intra-érythrocytaires voie intraveineuse: concentrations plasmatiques rapides et efficaces Difficulté souches chloroquino-résistantes et multirésistantes utilisation de schizonticides très puissants nouvelles molécules? Quinine Alcaloïde extrait du quinquina Antipaludique de référence Posologies exprimées en équivalence-base quinine-base si utilisation de sels de quinine - alcaloïdes-base si utilisation de mélanges de sels d alcaloïdes Présentation en France Mélanges de sels d alcaloïdes (Quinimax ) - gluconate de quinine et de de quinidine - chlorhydrate de cinchonine et de cinchonidine Sels basiques de quinine (Surquina ) chlorhydrate de quinine 7

8 Protocoles ( Recommandations pour la pratique clinique 2007) Dose de charge 16 mg/kg de Quinimax en 4 heures dans du sérum glucosé à 5% CI: traitement par quinine, mefloquine, halofantrine QTc > 25% Réduction de 1/3: Insuffisance hépatique Dose d entretien à partir de H+8 8 mg/kg en 4 heures toutes les 8 heures ou 24 mg/kg/24 h en perfusion continue Durée totale du traitement: 7 jours voie orale dès que possible Surveillance Quininémie quotidiennement pendant au moins 72 heures Surveillance ECG QRS, QTc quotidiennement durant toute la durée du traitement Glycémie toutes les heures pendant la dose de charge, puis toutes 4 heures Parasitémie quotidiennement jusqu à sa négativation Adjuvants à la quinine Antibiotiques Adjuvants et synergiques si sensibilité diminuée à la quinine Asie du sud-est, foret amazonienne Alternative à la quinine Dérivés de l artémisinine (qinghaosu) Clindamycine (Dalacine ) 10 mg/kg IV : 8 heures:5 jours CI: enfants< 8 ans Autres traitements -Exsanguino-transfusion -Corticoïdes -Anticorps anti-tnf, chélateurs du fer, pentoxifylline, cyclosporine A, N-acétyl cystéine EPO (Recommandations pour la pratique clinique 2007) Artémether (Paluther ) 3,2 mg/kg IM 2 fois par jour le premier jour puis 1,6 mg / kg IM une fois par jour les 4 jours suivants Artésunate 2,4 mg/kg IV en bolus à H0, 12, 24 puis une fois par jour Méta-analyse: 7 études -Arthémeter vs quinine -961 vs 956 patients -Mortalité: 14% vs 17% (p=0,08) (Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001) Utilisable en ATU -formes quinino-résistantes (Asie du sud est) -antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique -contre-indication formelle à la quinine ou adjuvants (Recommandations pour la pratique clinique 2007) 8

9 Traitement symptomatique Hospitalisation en réanimation +++ Traitement des convulsions Diazépam (Valium ): 10 mg IV (0,15 mg/kg) Phénobarbital (Gardénal ): -100 à 150 mg IM (1 mg/kg) Evolution sous traitement Autres mesures Oxygénothérapie, ventilation artificielle Remplissage vasculaire EER: hémodialyse, hémofiltration Transfusion sanguine Thérapeutiques discutables et dangereuses Héparine et AINS Plasma frais congelé, Antibiothérapie Oedème pulmonaire alvéolaire adulte non immun et femme enceinte non hémodynamique, déclenché par remplissage vasculaire cliniquement responsable d un SDRA traitement préventif: contrôle du remplissage Aggravation transitoire des troubles de conscience doit faire rechercher une méningo-encéphalite associée parfois aggravation paradoxale de mécanisme inconnu Hypoglycémie sous quinine enfant, femme enceinte action insulinosécrétrice de la quinine traitement préventif -apport glucose systématique -contrôle de la glycémie surtout en début de traitement Compications infectieuses nosocomiales immundépression spécifique du paludisme grave Pronostic Mortalité globale en Afrique noire -Plus de 90% de décès observés le sont chez l enfant -25% des décès des enfants entre 1 et 4 ans Paludisme grave de l enfant traité de 10 à 40% Adulte non immun en Afrique noire 50% de mortalité Paludisme grave d importation 1 à 30% Médecin Chef des Services Marc MORILLON HIA Laveran Marseille Séquelles neurologiques Classiquement rares, en fait fréquentes chez l enfant 9

10 Facteurs associés au décès de 1996 à 2003 (n=21 888) 96 décés = 4,4 pour 1000 Conclusion Variable Odds ratio Intervalle de confiance (95%) Age (par palier de 10 ans) 1,78 (1,56-2,02) < 0,001 P Améliorer la prévention et la formation Faire le diagnostic et traiter plus tôt Recherche clinique et physiopathologique Origine européenne Voyage en Afrique de l est Absence de chimioprophylaxie 6,79 (3,49-13,2) <0,001 3,39 (1,49-7,72) 0,02 2,07 (1,19-3,61) 0,04 «Toute fièvre, tout symptôme général, digestif, ou neurologique au retour d un séjour nécessite un avis médical urgent; il faudra alors mentionner le voyage récent» (Recommandations pour la pratique clinique 2007) Legros F et al. Risks factors for imported fatal Plasmodium falciparum malaria, France, Emerg Infect Dis,