ACOMPLIA (rimonabant) & Syndrome Métabolique

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1 ACMPLIA (rimonabant) & Syndrome Métabolique J. BERTHE Directeur Scientifique du site de Montpellier 25 mai 2007 Montpellier Agropolis 1

2 Découverte d ACMPLIA Caractérisation du Δ9THC, principe actif majeur de Cannabis sativa H 1964 D 9 Tetrahydrocannabinol 1988 Découverte de sites de liaison de haute affinité pour les récepteurs cannabinoïdes dans le cerveau du rat Clonage du récepteur cannabinoïde de 1990 type 1 (CB 1 ) couplé aux protéines G chez le rat 1991 Clonage du récepteur CB 1 humain Découverte de l anandamide (dans le cerveau du rat), premier cannabinoïde endogène 1992 Clonage du récepteur CB 2 périphérique 1993 Caractérisation du premier inhibiteur des récepteurs CB 1, le SR (rimonabant) Caractérisation d un deuxième endocannabinoïde, 2AG (dans l intestin et le cerveau) 2000s Identification de nouveaux endocannabinoïdes Vaste répartition des récepteurs CB 1 dans les tissus Rôle du système endocannabinoïde dans l obésité et la dépendance tabagique 2

3 Récepteurs du système endocannabinoïde Famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires Extérieur de la cellule M NH2 L Intérieur de la cellule E CH CB 1 CB 2 Howlett et al., 2002; Shire et al, 1996 ; Gouldson et al.,

4 Ligands du système endocannabinoïde Dérivés lipidiques Synthétisés à la demande Dégradés immédiatement après leur action Activité basale faible Pas de stockage Activation dans des conditions physiologiques particulières Remodelage des Phospholipides Précurseurs Phospholipidiques membranaires N H R 1 P R 2 CH R 3 H NAPEPLD DAG Lipase Ligands N H H H CH H Anandamide 2Arachidonoylglycerol Produits de dégradation Howlett et al., 2002; Piomelli, 2003; Marsicano et al.2003; De Petrocellis L. et al., 2004 H 2 N H Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) H MAG Lipase H H CH H 4

5 Localisation des récepteurs Récepteur endocannabinoïde le plus exprimé dans l organisme Localisation dans les organes de régulation du métabolisme énergétique CB2 Localisation restreinte Système Nerveux Central Colon Système Nerveux Central Adipocytes Foie CB2 Muscles Pancréas Système Immunitaire (Macrophages, Lymphocytes, Neutrophiles, Monocytes) Cota D et al., 2003 Pagotto et al., 2006 Galiègue et al., 1995 Howlett et al., 2002 Van Sickle et al.,

6 Système de modulation neuronale Synthèse des endocannabinoïdes au niveau du neurone postsynaptique Fixation au récepteur de la terminaison présynaptique Inhibition du relargage de neurotransmetteurs Recaptage des endocannabinoïdes dans les neurones et cellules gliales puis dégradation Di Marzo V, et al. Nat Rev Drug Discov Cota D, et al. J Clin Invest Di Marzo V et. al. Trends Neurosci., 1998 Di Marzo V et al. Nature Neuroscience, 2005 Wilson RI et al. Science,

7 Hyperactivation du système endocannabinoïde chez les patients obèses % Différence (obèse mince) Anandamide 52 1 or 2AG p<0.05 (minces vs. obèses) Taux circulants Engeli S et al. Diabetes 2005;54:

8 Hyperactivation du système endocannabinoïde chez les patients avec obésité abdominale Sécrétion d Anandamide et de 2 AG dans le tissu adipeux de patients obèses Pmol/g de Tissu Tissu adipeux Viscéral chez patients de poids normal (n=10) Tissu adipeux Viscéral chez patients obèses (n=19) Tissu adipeux sous cutané chez des patients obèses (n=8) ** **, P 0.01 vs. Tissu adipeux viscéral de patients de poids normal ##, P <0.01 vs. Tissu adipeux viscéral de patients obèses ## 20 0 Anandamide 2AG Matias et al. Regulation, Function, and Dysregulation of Endocannabinoids in Models of Adipose and Pancreatic Cells and in besity and Hyperglycemia. J. Clin Endocrin Metab. 2006; 91:

9 Prise alimentaire Conditions d abondance alimentaire Environnement Attractivité des aliments Signaux de satiété Absorption des aliments? Satiété (?) Utilisation glucose Glycémie Insuline Lipogenèse Fatty Acid Synthase AcétylCoA Carboxylase Dyslipidémie HDLc/TG HYPERACTIVATIN DU Insulinorésistance et Diabète de type 2 Adiponectine Accumulation Activité LPL (Lipoprotéine Lipase) Captation des AG bésité abdominale 9

10 Mécanisme d action d Acomplia Utilisation glucose Adiponectine Prise alimentaire selon les besoins Absorption des aliments? Satiété? Glycémie Insuline Lipogenèse Accumulation des graisses BLCAGE Normalisation du Métabolisme énergétique 10

11 Disponibilité variable des ressources alimentaires, au cours de l évolution Ressources alimentaires variables Chasseur, Cueilleur 4 Ma Australopithèque ans Homo sapiens stables Eleveur, Cultivateur Nécessité de stocks énergétiques 7500 ans Domestication/Agriculture Durée des différentes phases à l échelle de l évolution 11

12 Débordement pathologique des systèmes de régulation énergétique Hier Aujourd'hui Ressources variables Ressources suprastables Système Exostatique Je mange quand il y a de la nourriture Facilite la survie Prédispose à la pathologie 12