Anticoagulation chez la personne âgée. Thomas Vogel Praticien Hospitalier Pôle de Gériatrie Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

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1 Anticoagulation chez la personne âgée Thomas Vogel Praticien Hospitalier Pôle de Gériatrie Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

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3 Héparines Glycosaminoglycanes sulfatés Groupe hétérogène avec coexistence de molecules de différents PM et d affinité différente pour l ATIII

4 Héparines Héparines non fractionnées (HNF) Héparine Bas Poids Moléculaire (HBPM) obtenues par dépolymérisation des HNF 2 points essentiels +++ Complications hémorragiques: augmentent avec l âge Thrombopénie: toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte ++++

5 HNF PM Da Liaison HNF-ATIII Changement conformation ATIII Inhibition des sérines protéases (sauf VII)

6 HNF Limitations de l HNF: Fixation non spécifique à des protéines et cellules Réponse anti-coagulante imprévisible Thrombopénie induite par l héparine (3%) Ostéoporose

7 Thrombopénie sous héparine la thrombopénie de type I, bénigne, d'origine non immune et d'apparition précoce sans complications thrombotiques et régressant malgré la poursuite du traitement par l'héparine ; la thrombopénie de type II, potentiellement grave, d'origine immune (IgG anti PF4) et en règle générale d'apparition plus tardive (TIH)

8 TIH Fréquence des TIH chez les patients traités par HNF est plus élevée en milieu chirurgical, environ 3% en moyenne, qu'en milieu médical, environ 1% en moyenne. Fréquence plus élevée en chirurgie cardiaque et orthopédique pouvant atteindre une valeur de 5%. Les TIH chez les patients traités par HBPM sont plus rares mais possibles.

9 TIH Délai de survenue de la thrombopénie est typiquement de 5 à 8 jours, après le début de l'héparinothérapie. Peut être plus court (avant le 5ème jour, voire dès le premier jour du traitement) chez des patients ayant été exposés à l'héparine dans les 3 mois précédents. Peut aussi être plus long, notamment avec les HBPM, pouvant excéder 3 semaines.

10 TIH CHRONOLOGIE PLT < ou baisse de plus de 40% CIVD (10-20%) Résistance à l héparine Thromboses TVP, EP (10-25%), gangrène veineuse (AVK) Thromboses artérielles Neuro: AVC, thrombose veineuse Nécroses point d injection Nécroses surrénales Elisa (AC héparine dépendant) + test d activation PLT TTT: Danaparoide (Orgaran ) [réaction croisée: 5-10%], Hirudine (lepirudine = Refludan IV) +..déclaration CRPV

11 HNF

12 HBPM PM Da Fixation protéines et cellules Thrombine: Activité anti Xa > activité anti IIa Protéines: effet anticoagulant plus prévisible ne nécessitant pas de surveillance Macrophages: clairance rénale avec augmentation de la 1/2 vie d élimination Plaquettes: synthèse AC et thrombopénie induite par l héparine (?) Ostéoblaste: ostéopénie?

13 HBPM Weitz. NEJM 1997; 337: La neutralisation de la thrombine (IIa) nécessite la formation d un complexe ternaire héparine-atiii-iia que seules les chaînes de haut PM (> 5 KDa) peuvent former (non nécessaire à l inhibition du facteur Xa) Activité des HNF dirigée contre le Xa et IIa est donc la même (rapport d activité = 1). Les HBPM exercent une activité plus marquée vis à vis du Xa que de la IIa (rapport d activité entre 2 et 5).

14 HBPM versus HNF Efficacité: HBPM HNF Hémorragie: HBPM HNF Thrombopénie induite par l héparine: HBPM < HNF Ostéoporose: HBPM < HNF (?) Revue Cochrane TVP van Dongen et al : Efficacité: HBPM > HNF Hémorragie: HBPM < HNF Mortalité totale: HBPM < HNF

15 HBPM: indications HBPM Clivarine Fragmine Fraxiparine Fraxodi Innohep Lovenox (rivaparine) (dalteparine) (nadroparine) (nadroparine) (tinzaparine) (enoxaparine) TVP EP Prévention médecine Prévention chirurgie Angor instable IDM sans onde Q

16 z 6 mois UI/Kg INR: 2,5 Hémorragie, mortalité: NS

17 HBPM en médecine. Traitement prophylactique médical : Insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA ; Insuffisance respiratoire aiguë ; Épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux: âge > 75 ans, cancer, antécédents thromboemboliques veineux, obésité, traitement hormonal, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire chronique. Maxi 14 jours

18 HBPM: durée de traitement Prophylaxie médicale: maxi 14 jours Prophylaxie chirurgicale Jusqu à déambulation active du patient Chirurgie générale <10 jours Chirurgie hanche: bénéfice démontré pendant 4-5 semaines Si nécessité d une prophylaxie au delà: discuter AVK (bénéfice prophylaxie prolongée non démontré) Angor instable / IDM sans onde Q: 2-8 jours jusqu à stabilisation clinique

19 Situations à risque hémorragique sous HBPM Chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge ; En cas d'insuffisance rénale ; En cas de poids inférieur à 40 kg ; En cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours ; En cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs) ; En cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique

20 Précaution HBPM sujets âgés Age est un facteur de risque de complications hémorragiques sous HBPM Insuffisance rénale (Cockcroft et Gault) Traitement curatif Contre-indication: clairance créatinine < 30 ml/min Déconseillé : clairance créatinine entre 30 et 60 ml/min Traitement préventif Déconseillé: clairance créatinine < 30 ml/min Traitement curatif prolongé (> 10 jours)

21 HBPM: indication activité anti-xa Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance créatinine entre 30 et 60 ml/min) Hémorragie inexpliquée Poids < 40kg

22 TVP-EP: relais précoce par AVK Introduction précoce AVK (1er-3ème jour) avec relais précoce (< 10 jours) : éviction des thrombopénies induites par l héparine [TIH] tardives, 5-21ème jour avec pic de fréquence vers le 10ème jour

23 AVK La vitamine K intervient comme cofacteur d une réaction de carboxylation conférant aux précurseurs des facteurs II, VII, IX X, protéines C et S leur activité biologique. Les AVK entraînent une diminution de la concentration plasmatique des formes biologiquement actives de ces facteurs.

24 AVK

25 Association AVK- AINS chez les sujets âgés Étude de type cas-témoin incluant sujets âgés prenant des AVK dont 361 hospitalisés pour hémorragie digestive haute. (Battistella et al. Arch Intern Med. 2005;165: )

26 Essai randomisé ouvert incluant 2161 sujets avec une AOMI: 1081 avec AA (63,8 ans) et 1080 AA +AVK (INR:2-3) (63,9 ans). 35 mois; endpoint: décès CV, IDM, AVC

27 Association AVK-AINS = DANGER chez les personnes âgées Association AVK- Aspirine:Risqué Risque hémorragique majoré - Validation non consensuelle du bénéfice Rapport bénéfice/risque incertain chez les personnes âgées:.peut être favorable dans sous-groupe spécifique de personnes âgées bien définies (comorbidité, chute, cognition, observance, environnement social, médecin..).

28 AVK/ interaction médicamenteuse Schulman. N Engl J Med 2003;349:

29 AVK/ interaction médicamenteuse Du Breuil et al. Am Fam Physician 2007;75:

30 Recommandation AVK personnes âgées De manière générale posologie nécessaire pour obtenir le même INR plus faible que chez le sujet jeune Posologie initiale faible d autant plus qu il existe: Un risque élevé de complications hémorragiques Dénutrition Insuffisance cardiaque «Hépatopathie» Surveillance rapprochée The Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists : The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126;

31 AVK: difficultés d équilibration chez la personne âgée Froom et al. British Journal of Haematology, 2003, 120,

32 MEMOIRE DE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE AVK ET PERSONNES AGEES : SUIVI PROSPECTIF DES INR DE 110 PERSONNES AGEES HOSPITALISEES AU POLE DE GERIATRIE N=110 Présenté par Virginie CORIOL Pourcentage d'inr dans la zone cible pour chaque contrôle ٥٠ ٤٠ ٣٠ ٣٧,٩ ٣٧,٢ ٣٢,٧ ٣١,٨ ٣٠,٩ ٣٠,٩ ٢٦,٤ % ٤٢,٤ ٤٢,٣ ٤١,٤ ٢٤,٧ ٢٧,٤ ٣٠,٤ ٣٣,٣ ٣٠,٦ ٢٠ ١٣ ٣١,٦ ٣٣,٣ ١٤,٣ ٩,١ ١٠ ٠ C١ C٢ C٣ C٤ C٥ C٦ C٧ C٨ C٩ C١٠C١١C١٢ C١٣C١٤ C١٥C١٦C١٧ C١٨C١٩C٢٠ Contrôle INR 333 INR dans la zone cible 31% difficulté d équilibration

33 AVK: CAT surdosage

34 AVK: fréquence de surveillance «L'INR est le seul test biologique de surveillance à utiliser : l'adaptation de dose s'effectue en contrôlant l'inr tous les 2 à 4 jours jusqu'à stabilisation sur 2 contrôles successifs. Quand l'inr cible est atteint et stabilisé, un contrôle doit être fait au moins une fois par mois» AFSSAPS

35 AVK: éducation du patient Observance Carnet se suivi Alimentation (choux, alcool) Soins dentaires, pédicurie, injection Signalement à tout professionnel de santé Auto-médication: AINS / Aspirine Iatrogénie liée aux AVK: hospitalisations / an en France

36 Traitement Durée de l anti-coagulation - TVP Hirch et al. Blood. 2002;99:

37 Traitement Durée de l anticoagulation - EP Goldhaber et al. Circulation. 2003;108:

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39 Du Breuil et al. Am Fam Physician 2007;75:

40 Nouvelles molécules Orgaran Arixtra Refludan Revasc Exanta

41 Nouvelles molécules Orgaran (danaparoïde sodique ) Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique en chirurgie oncologique et orthopédique. Traitement prophylactique des manifestations thromboemboliques : Atteints de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II aiguë sans complications thromboemboliques ayant des antécédents documentés de TIH de type II Traitement curatif des manifestations thromboemboliques: atteints de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II aiguë ; ayant des antécédents documentés de TIH de type II Prescription hospitalière TIH: réactivité croisée (5-10%)

42 Nouvelles molécules Arixtra (fondaparinux) : oligosaccharide anti-xa Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur (maxi: 24 jours) Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque Prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque, alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës. (maxi: 14 jours) Traitement des thromboses veineuses profondes aiguës et des embolies pulmonaires aiguës, à l'exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire. (Fondaparinux sodique 5, 7, 5 et 10 mg)

43 Nouvelles molécules Arixtra (fondaparinux) : oligosaccharide anti-xa Contre-indications: insuffisance rénale (clairance entre 20 et 30 ml/ min) Pas réactivité croisée avec le risque de thrombopénie induite par l héparine

44 Nouvelles molécules: inhibiteurs thrombine Refludan (lépirudine): Risque allergique Inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d'une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II + atteinte thrombo-embolique Revasc (désirudine): Risque allergique Prévention des thromboses veineuses profondes après chirurgie orthopédique programmée (prothèse de hanche ou de genou). Contre-indiquée si clairance de la créatinine < 30/ml/min Exanta (ximegalatran): Toxicité hépatique Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure programmée : prothèse de hanche ou de genou. Retiré du marché le

45 Rappel :Bénéfice/ risque anticoagulation EP personnes âgées Individualisation du risque: EGS Éducation Surveillance - suivi

46 Bénéfice/ risque Anticoagulants

47 Bénéfice/ risque Anticoagulants exemple de la Fibrillation auriculaire: FA Healey et al. Am J Cardiol; 91(suppl):9G-14G Framingham Study

48 Facteurs de risque d AVC ( J Am Coll Cardiol 2006 ;48:854).

49 Stratification du risque d AVC Haut risque Risque Risque bas 6 AVC /100 patients- intermédiaire 2 AVC 100 patientsannée Atrial Fibrillation Investigators année 65 ans HTA, Atteinte coronarienne, Diabete American College of Chest Physicians 75 ans HTA Dysfonction VG > 1 FDR Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Femmes > 75 ans PAS > 160 mmhg Dysfonction VG ans Diabete Atteinte coronarienne Thyrotoxicose HTA Pas de Facteurs de Haut Risque Pas de Facteurs de Haut Risque < 65 ans < 65 ans Pas de FDR Pas de Facteurs de Haut Risque Pas d HTA Pearce et al. Am J Med. 2000;109:45 51.

50 FA: Bénéfice des antithrombotiques N=2900; 69 ans ;20% >75 ans; 1,6 an suivi; 4,6% AVC/an groupe placebo AVK/Placebo RRR AVC : 62% [48%-72%] RRR Mortalité : 26% [4%-43%] NTT /1an: 37 N=3337; 70 ans; 33%> 75 ans; 1,5 an suivi; 5,2% AVC/an groupe placebo Aspirine/Placebo RRR AVC : 22% [2%-38%] RRR Mortalité : 16% [-5%-33%] NTT /1an: 67 N=2837; 71 ans; 2,7% AVC/an groupe aspirine AVK/Aspirine RRR AVC : 36% [14%-52%] RRR Mortalité : 8% [-21%-30%] NTT /1an: 167 Hart et al. Ann Intern Med 1999; 131:

51 FA: Bénéfice/risque des antithrombotiques Hart et al. Ann Intern Med 1999; 131:

52 Bénéfice / risque anticoagulation sujets âgés Etude Iscoat 2745 sujets sous AVK (43% femmes) suivis pendant 163 jours : Indications: -32 % pour TVP, -38% atteinte cardiaque, -10% AOMI, -10% prothèses valvulaires cardiaques Palareti et al. Lancet 1996; 348:

53 Stratification du risque hémorragique Beyth : 4 facteurs de risque Age >65 ans Antécédent AVC Antécédent saignements gastro-intestinaux Comorbidité: Créatinine > 15 g/l IDM récent Diabète sucré Hématocrite < 30% Haut risque hémorragique: 50% à 1 an: 3-4 facteurs de risque Faible risque hémorragique: 3% à 1 an: 0 facteur de risque Risque intermédiaire: 10% à 1 an: 1-2 facteurs de risque

54 Stratification du risque hémorragique Beyth et al. Am J M 1998; 105 : 91 99

55 Conclusion Bénéfice des anticoagulants conservés voire augmentés chez les sujets âgés Risque hémorragique majoré chez le sujet âgé Rapport bénéfice / risque conservé sous réserve. Maniement prudent Surveillance rapprochée Connaissance individualisée du patient (approche multidisciplinaire et multidimensionnelle de l évaluation gériatrique standardisée)