Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques

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1 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Supported by an independent educational grant from Biogen Idec.

2 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Auditoire cible Cette activité est destinée à un auditoire international de professionnels de santé, en particulier des neurologues, mais non citoyens des États-Unis. Énoncé d objectif L objectif de cette activité est d accroître la capacité des médecins à la prise en charge de patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» (SEP-RR). Objectifs d apprentissage À la fin de cette activité de formation, les participants seront capables de : 1. Identifier les critères diagnostiques du syndrome radiologiquement isolé, du syndrome cliniquement isolé et de la sclérose en plaques de type «récurrente-rémittente» 2. Évaluer les données sur l instauration ou l adaptation du traitement au cours des différentes phases de la SEP 3. Comparer et différencier les mécanismes d action des traitements de la SEP 4. Décrire les risques et les bénéfices des traitements de la SEP Faculté et déclarations En tant qu organisation accréditée par l ACCME, Medscape, LLC, exige de toute personne en position de contrôler le contenu d une activité de formation qu elle déclare toutes ses relations financières effectives ayant un intérêt commercial. L ACCME définit les «relations financières effectives» comme étant des relations financières, de quelque montant qu elles soient, établies au cours des 12 mois précédents et susceptibles de donner naissance à un conflit d intérêt y compris les relations établies par une épouse ou une partenaire. Medscape, LLC, encourage les auteurs à identifier les produits en expérimentation ou les utilisations hors indication des produits réglementés par l US Food and Drug Administration, à leur première mention et là où cela semble approprié dans le contenu. L Icahn School of Medicine de Mount Sinai a pour politique de garantir l objectivité, l équilibre, l indépendance, la transparence et la rigueur scientifique de toutes les activités de formation commanditées par CME. Toute faculté participant à la programmation ou à la mise en œuvre d une activité commanditée est censée informer l auditoire de toute relation financière effective et aider à la résolution de tout conflit d intérêt pouvant provenir de cette relation financière. Les présentateurs doivent également informer clairement l auditoire de leurs discussions portant sur des médicaments ou des dispositifs ne possédant pas d indications approuvées ou d autorisations. Ces informations devront apparaître dans les documents de la formation. Xavier Montalban, MD, PhD Professeur de Neurologie, Université autonome ; Président, Département de Neurologie/Neuroimmunologie, Hôpital universitaire Vall d Hebron ; Directeur, Centre Sclérose en plaques de Catalogne, Barcelone, Espagne Déclaration : Xavier Montalban, MD, PhD, a déclaré les relations financières suivantes : Travail en tant que conseiller ou consultant pour : Almirall Prodesfarma, S.A. ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; Merck & Co., Inc. ; NEUROTEC PHARMA ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Sanofi-aventis ; Teva Pharmaceuticals USA Travail en tant que conférencier ou membre du bureau des conférenciers pour : Almirall Prodesfarma, S.A. ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; Merck & Co., Inc. ; NEUROTEC PHARMA ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Sanofi-aventis ; Teva Pharmaceuticals USA Pg.2

3 Bénéficiaire de subventions au titre de recherches cliniques de : Almirall Prodesfarma, S.A. ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; Merck & Co., Inc. ; NEUROTEC PHARMA ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Sanofiaventis ; Teva Pharmaceuticals USA Le Dr Montalban n a pas l intention de débattre des utilisations hors indications des médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostics, dont l utilisation a été autorisée par l EMA. Le Dr Montalban n a pas l intention de débattre des médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostics en expérimenation, dont l utilisation n a pas été autorisée par l EMA. Angela Vidal, MD Neurologue, Département de Neurologie-Neuroimmunologie et Centre Sclérose en plaques de Catalogne (Cemcat). Hôpital universitaire Vall d Hebron, Barcelone. Espagne. Déclaration : Angela Vidal, MD, n a déclaré aucune relation financière effective. Le Dr Vidal n a pas l intention de débattre des utilisations hors indications des médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostics, dont l utilisation a été autorisée par l EMA. Le Dr Vidal n a pas l intention de débattre des médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou diagnostics en cours d expérimentation, dont l utilisation n a pas été autorisée par l EMA. Ron Schaumburg, MA Directeur scientifique, Medscape, LLC Déclaration : Ron Schaumburg, MA, n a déclaré aucune relation financière effective. Lynne Kolton Schneider, PhD Rédactrice indépendante, Boca Raton, Floride Déclaration : Lynne Kolton Schneider, PhD, n a déclaré aucune relation financière effective. Stephen Krieger, MD Professeur adjoint de Neurologie ; Directeur, Programme de résidence en Neurologie, Icahn School of Medicine de Mount Sinai, Centre médical Mount Sinai, Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Hôpital Mount Sinai, New York, New York Déclaration : Stephen Krieger, MD, a déclaré les relations financières effectives suivantes : Travail en tant que conseiller ou consultant pour : Acorda Therapeutics ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Genzyme Corporation ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Questcor Pharmaceuticals, Inc. ; Teva Neuroscience, Inc. Travail en tant que conférencier ou membre du bureau des conférenciers pour : Teva Neuroscience, Inc. Bénéficiaire de subventions au titre de recherches cliniques de : Bayer HealthCare Pharmaceuticals Mathias Buttmann, MD Consultant neurologue senior, Chef du service clinique en charge des patients externes atteints de SEP, Chef adjoint du Groupe de recherche clinique sur la sclérose en plaques, Département de Neurologie, Université de Würzburg, Würzburg, Allemagne Déclaration : Mathias Buttmann, MD, a déclaré les relations financières effectives suivantes : Travail en tant que conseiller ou consultant pour : Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec, Inc. ; Genzyme Corporation ; Merck Serono ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Ocatapharma Bénéficiaire de subventions au titre de recherches cliniques de : Merck Serono ; Novartis Pharmaceuticals Pg.3

4 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Patricia K. Coyle, MD Vice-présidente, Affaires cliniques ; Directrice, MS Comprehensive Care Center, Université Stony Brook, Stony Brook, New York Déclaration : Patricia K. Coyle, MD, a déclaré les relations financières effectives suivantes : Travail en tant que conseiller ou consultant pour : Acorda Therapeutics ; Bayer HealthCare Pharmaceuticals ; Biogen Idec, Inc. ; EMD Serono, Inc. ; Genentech, Inc. ; Genzyme Corporation ; Mylan Laboratories, Inc. ; Sanofi ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Roche ; Teva Neuroscience, Inc. Bénéficiaire de subventions au titre de recherches cliniques de : Actelion Pharmaceuticals, Ltd. ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Opexa Therapeutics, Inc. Prof Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath Professeur de Neurologie, Centre for Neuroscience and Trauma, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Londres, Royaume-Uni Déclaration : Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath, a déclaré les relations financières effectives suivantes : Travail en tant que conseiller ou consultant pour : Biogen Idec Inc. ; FivePrime Therapeutics ; Genzyme Corporation ; GW Pharmaceuticals ; Ironwood Pharmaceuticals, Inc. ; Merck Serono ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Roche ; Sanofi ; Synthon BV ; Teva Pharmaceuticals USA ; Vertex Pharmaceuticals Incorporated Travail en tant que conférencier ou membre du bureau des conférenciers pour : Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; GW Pharmaceuticals ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Roche ; Sanofi Xavier Montalban, MD, PhD Comme indiqué ci-dessus. Claire S. Riley, MD Professeur adjoint de Neurologie, Centre médical de l Université Columbia, New York, New York Déclaration : Claire S. Riley, MD, a déclaré les relations financières effectives suivantes : Travail en tant que conseiller ou consultant pour : Biogen Idec Inc. ; Genzyme Corporation ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Teva Neuroscience, Inc. Réviseur Nafeez Zawahir, MD Directeur clinique CME, Medscape, LLC Déclaration : Nafeez Zawahir, MD, n a déclaré aucune relation financière effective. Pair examinateur Michelle Fabian, MD Professeur associé de Neurologie, Icahn School of Medicine de Mount Sinai Déclaration : Michelle Fabian, MD, n a déclaré aucune relation financière effective Pg.4

5 CONTENU L Épreuve pratique Medscape est une activité basée sur des cas, comportant des retours sur les conséquences cliniques et décisionnelles, et des conseils d experts universitaires soulevant des questions sur les décisions cliniques et pratiques. Le fait de prendre une décision incorrecte se traduit par des retours sur les raisons pour lesquelles cette décision était incorrecte et sur les conséquences cliniques de cette décision ; il vous sera alors donné la possibilité de revenir sur votre prise de décision clinique afin de faire un choix mieux documenté. Dans le cadre d une formation reposant sur des cas cliniques, et par le biais des résultats obtenus chez les patients, vous pourrez objectivement analyser le succès et/ou les conséquences de vos décisions cliniques. Outre les questions sur les décisions cliniques, chaque cas comporte également des questions testant vos connaissances. Après avoir choisi votre réponse à ces questions, vous aurez connaissance de la réponse correcte, de la façon dont vos pairs ont répondu à la même question, ainsi que de l explication étayant la réponse correcte. L Épreuve pratique Medscape est conçue pour vous former à vos futures recherches de connaissances dans le monde réel, qui sont la base de l amélioration de vos compétences et de vos performances cliniques. Cas 1 : Barbara Femme âgée de 31 ans, présente des céphalées sévères avec lésions à l IRM. A 31-year-old woman who presents with severe headache and MRI lesions. Cas 2 : Edward Homme âgé de 43 ans chez qui un diagnostic de syndrome cliniquement isolé a été posé, présentant un risque de poussée. A 43-year-old man diagnosed with clinically isolated syndrome who is at risk for relapse. CAS 1 : INTRODUCTION Barbara, âgée de 31 ans, est dentiste. Elle fume environ 10 cigarettes par jour et prend une pilule contraceptive orale. Elle ne présente aucun autre antécédent médical significatif. Il y a environ 3 mois, elle a présenté une céphalée oppressante sans nausées, ni vomissements, ni aucun autre symptôme neurologique associé. Sur une échelle de 1 à 10, elle a évalué la douleur à 7. Bien que les céphalées n aient pas comporté de signes d alarme, ce type de céphalées était inhabituel chez elle. Elle a tout d abord consulté dans un service de neurologie générale en tant que patient externe et un diagnostic de céphalée de type tensionnel a été posé. Une IRM cérébrale (sans gadolinium) a montré des lésions périventriculaires hyperintenses, ovoïdes et bien circonscrites, dans les séquences T 2 et au moins une lésion juxtacorticale (Figure 1). Le compte rendu radiologique indiquait que ces lésions suggéraient fortement une lésion inflammatoire démyélinisante, de type sclérose en plaques (SEP). [1] Pg.5

6 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Figure 1. Lésions suggérant une lésion inflammatoire démyélinisante, de type sclérose en plaques (SEP). Sur la base de ces résultats, votre collègue a adressé Barbara à votre consultation clinique. Quand Barbara vous a consulté pour la première fois, vous avez procédé à une étude complète de ses antécédents médicaux, pendant laquelle elle a décrit une céphalée de type tensionnel, mais décliné tout autre symptôme neurologique antérieur. L examen neurologique est normal à l exception d une légère hyperréflexie gauche et un signe de Babinski gauche. Qu allez-vous dire à Barbara à propos des résultats de ses tests? Les lésions observées sur son IRM cérébrale sont non spécifiques et fréquemment rencontrées chez les patients présentant des céphalées de type migraine Elle répond aux critères McDonald 2010 de la SEP Elle présente un syndrome radiologiquement isolé (SRI) Elle présente un SRI, mais il est improbable qu elle développe des symptômes de SEP dans l avenir Pg.6

7 Les lésions observées sur son IRM cérébrale sont non spécifiques et fréquemment rencontrées chez les patients présentant des céphalées de type migraine Elle répond aux critères McDonald 2010 de la SEP Elle présente un syndrome radiologiquement isolé (SRI) Elle présente un SRI, mais il est improbable qu elle développe des symptômes de SEP dans l avenir Conséquence et explication de la réponse pour le choix correct : L identification du SRI suggère, mais ne permet pas de poser, un diagnostic de SEP. Vous procédez à des tests supplémentaires (numération sanguine complète et ponction lombaire) qui vont vous aider à évaluer le risque de développement de symptômes de la SEP dans l avenir. Explication de la réponse correcte : Avec l utilisation croissante de techniques d imagerie non invasives, il est devenu plus courant de faire des découvertes fortuites sur des IRM cérébrales. [2] Ces découvertes peuvent être non spécifiques ; elles peuvent être indicatives d autres pathologies (comme les accidents vasculaires cérébraux, les tumeurs, etc.) ; ou elles peuvent avoir certaines caractéristiques morphologiques et avoir une distribution topographique hautement suggestive d une affection démyélinisante. Le terme «syndrome radiologiquement isolé» a été récemment introduit pour décrire ces patients asymptomatiques présentant des anomalies radiographiques hautement suggestives de SEP. [3] Plusieurs études observationnelles ont rapporté que 30 à 45 % des patients présentant un SRI présenteront des symptômes cliniques de SEP dans les 2,3 à 5,4 années suivantes. [3-7] Le risque de développement de symptômes cliniques et, de ce fait, de développement d une SEP, peut être mieux estimé en procédant à des tests complémentaires. De plus, le diagnostic de SEP n est accepté que quand il n existe pas de meilleure explication de ces lésions. De ce fait, vous pouvez envisager de prescrire une numération sanguine complète et une ponction lombaire pour exclure d autres pathologies possibles et pour confirmer la présence de bandes oligoclonales. [3] Les lésions observées sur son IRM cérébrale sont non spécifiques et fréquemment rencontrées chez les patients présentant des céphalées de type migraine Vous dites à Barbara que ces lésions sont souvent associées aux migraines. Elle commence un traitement pour migraine, qui ne répond pas à sa pathologie sous-jacente. C était la première fois qu elle éprouvait une céphalée intense, sans antécédents de migraine. Les lésions sur son IRM cérébrale étaient très spécifiques d une affection démyélinisante et constituaient un résultat inattendu. Elle répond aux critères McDonald 2010 de la SEP Vous dites, de façon incorrecte, à Barbara qu elle répond aux critères de la SEP et vous instaurez un traitement de façon inappropriée. Les critères radiologiques ne doivent être appliqués que quand le patient présente des manifestations cliniques suggérant une affection démyélinisante. [8] Dans ce cas, les lésions à l IRM constituent un résultat inattendu et un diagnostic de SEP ne peut pas être posé à ce stade. Pg.7

8 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Elle présente un SRI, mais il est improbable qu elle développe des symptômes de SEP dans l avenir Vous dites à Barbara qu elle ne développera probablement pas une SEP. Plus tard, elle ne va pas rechercher de traitement quand elle présentera des fourmillements ou d autres symptômes de la SEP. Le terme SRI s applique aux patients asymptomatiques présentant des anomalies radiographiques hautement suggestives d une SEP. [3] Barbara a de fortes chances de développer des symptômes de SEP dans les cinq années à venir. Vous expliquez à Barbara qu elle présente actuellement un syndrome radiologiquement isolé et qu elle doit faire l objet de tests complémentaires, dont une numération sanguine complète et une ponction lombaire, afin de mieux vérifier le risque de développement d une SEP. Laquelle des affirmations suivantes basées sur les critères de McDonald révisés en 2010 pour le diagnostic de la SEP n est pas vraie? Un rehaussement du contraste par le gadolinium est nécessaire pour déterminer la dissémination spatiale La dissémination spatiale peut être démontrée par >1 lésions T2 dans >2 régions du SNC La DIT peut être démontrée par une nouvelle lésion T2 et/ou rehaussée par le gadolinium sur l IRM de suivi La DIT peut être démontrée par des lésions simultanées asymptomatiques rehaussées/ non rehaussées par le gadolinium Pg.8

9 Un rehaussement du contraste par le gadolinium est nécessaire pour déterminer la dissémination spatiale La dissémination spatiale peut être démontrée par >1 lésions T2 dans >2 régions du SNC La DIT peut être démontrée par une nouvelle lésion T2 et/ou rehaussée par le gadolinium sur l IRM de suivi La DIT peut être démontrée par des lésions simultanées asymptomatiques rehaussées/ non rehaussées par le gadolinium Explication de la réponse : Classiquement, la SEP était diagnostiquée sur la base de lésions disséminées dans l espace (DIS) et dans le temps (DIT) après une deuxième poussée si une autre topographie survenait. Heureusement, la DIS et la DIT peuvent désormais être démontrées par IRM cérébrale, ce qui conduit à un diagnostic plus précoce. Avec les révisions de 2010 des critères de McDonald, la SEP peut être diagnostiquée avec une seule IRM après le premier épisode évocateur de SEP et la mise en évidence de la DIS ne nécessite pas de rehaussement par le gadolinium. [8-14] Vous recommandez la mise en œuvre d une nouvelle IRM cérébrale avec gadolinium. Les images montrent la présence de lésions hyperintenses multiples dans les séquences en inversion-récupération avec atténuation des liquides (FLAIR) et dans les séquences pondérées en T 2. Ces lésions se situent dans la substance blanche périventriculaire des deux hémisphères et il y a 2 lésions juxtacorticales dans le lobe frontal gauche sans aucune lésion dans le compartiment sous-tentoriel. Après administration de gadolinium, 2 des lésions sont rehaussées : 1 lésion adjacente à la corne temporale du ventricule latéral gauche et une autre lésion adjacente au corps du ventricule latéral droit (Figure 2). Figure 2. IRM cérébrale de Barbara, montrant des lésions hyperintenses multiples dans des séquences FLAIR et pondérées en T 2. Pg.9

10 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Lequel des facteurs suivants n est pas un facteur qui accroît le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)? Âge à l apparition des symptômes de SEP Statut positif vis-à-vis des anticorps dirigés contre le virus JC Utilisation antérieure de médicaments immunosuppresseurs Utilisation de natalizumab pendant >2 ans Pg.10

11 Âge à l apparition des symptômes de SEP Statut positif vis-à-vis des anticorps dirigés contre le virus JC Utilisation antérieure de médicaments immunosuppresseurs Utilisation de natalizumab pendant >2 ans Explication de la réponse : Tous les médicaments comportent un risque d effets indésirables potentiels. Il est obligatoire de les connaître avant de prescrire ces médicaments à des patients afin d en améliorer les résultats. Le virus JC provoque une LEMP, une infection opportuniste. Les patients présentant un risque plus élevé de LEMP sont ceux qui reçoivent un traitement par le natalizumab >2 ans ; qui ont reçu un traitement antérieur par des médicaments immunosuppresseurs ; et qui sont positifs vis-à-vis du virus JC. [22] Vous prescrivez également une IRM de la moelle épinière, qui montre la présence d une petite lésion hyperintense sur la corne latérale droite de la moelle cervicale, au niveau C3-C4. La lésion n est pas rehaussée après administration de gadolinium (Figure 3). Figure 3. IRM de la moelle épinière de Barbara, montrant une petite lésion hyperintense non rehaussée. Les potentiels évoqués visuels étaient normaux pour la voie optique droite, mais montraient un retard pour la voie optique gauche. Une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) est recommandée pour exclure d autres pathologies potentielles traitables et étayer le diagnostic de SEP en détectant les bandes oligoclonales. Vous procédez à une ponction lombaire ; la biochimie du LCR est normale et les bandes oligoclonales ne sont pas détectées. Enfin, un bilan sanguin complet a montré des résultats normaux, à l exception de faibles niveaux de vitamine D (Tableau 1). Pg.11

12 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Tableau 1. Résultats des analyses biologiques de Barbara Valeurs Valeurs de référence Érythrocytes 4, /l 4,4-5,5 Hémoglobine 14,5 g/dl 13,1-16,3 Hématocrite 42,1 % 38,7-48,6 Volume corpusculaire moyen 87,0 fl 84,1-95,4 Leucocytes 10, /l 4,9-9,3 Neutrophiles 79,3 % 40,0-80,0 Lymphocytes 23,1 % 20,0-50,0 Monocytes 5,4 % 2,5-16,0 Éosinophiles 1,9 % 0,5-11,0 Neutrophiles 0, /l 1,4-6,5 Plaquettes 189, /l <0,7 Volume plaquettaire moyen 8,7 fl 7,4-10,4 Vitesse de sédimentation 11 mm/1 h <15 V 1-25-OH vitamine D 20 ng/ml 32,0-80,0 Triiodothyronine (T3) 128,0 ng/dl 82,0-180,0 Thyroxine (T4) 6,9 μg/dl 4,5-12,5 Thyréostimuline (TSH) 2,50 mu/l 0,40-4,00 Folates 11,1 ng/ml 4,0-19,0 Cobalamine (vitamine B 12 ) 522 pg/ml Pg.12

13 Sur la base des résultats des analyses de Barbara, quelle sera la prochaine étape? Comme l absence de bandes oligoclonales dans le LCR suggère qu il ne s agit pas d une affection démyélinisante, vous adressez la patiente à un neurologue pour traiter ses céphalées de type tension nerveuse Comme la présence d une lésion de la moelle épinière associée à la présence de lésions rehaussées par le gadolinium suggère un risque élevé de SEP, vous instaurez pour elle un traitement de fond de première ligne Comme les nouvelles IRM cérébrales et de la moelle épinière avec gadolinium montrent une distribution dans le temps et l espace, vous confirmez un diagnostic de SEP Vous déterminez qu elle présente un risque élevé de développement de symptômes de SEP ; vous lui proposez d instaurer une supplémentation en vitamine D Pg.13

14 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Comme l absence de bandes oligoclonales dans le LCR suggère qu il ne s agit pas d une affection démyélinisante, vous adressez la patiente à un neurologue pour traiter ses céphalées de type tension nerveuse Comme la présence d une lésion de la moelle épinière associée à la présence de lésions rehaussées par le gadolinium suggère un risque élevé de SEP, vous instaurez pour elle un traitement de fond de première ligne Comme les nouvelles IRM cérébrales et de la moelle épinière avec gadolinium montrent une distribution dans le temps et l espace, vous confirmez un diagnostic de SEP Vous déterminez qu elle présente un risque élevé de développement de symptômes de SEP ; vous lui proposez d instaurer une supplémentation en vitamine D Conséquence et explication de la réponse pour le choix correct : Vous avez déterminé qu elle présente un risque élevé de développement des symptômes de SEP, aussi vous souhaitez qu elle surveille de près tout symptôme qu elle pourrait rencontrer. Vous repoussez la mise en œuvre du traitement de fond jusqu à ce que vous soyez sûr qu il n existe pas d autre explication à ces lésions. Explication de la réponse correcte : Plusieurs études observationnelles ont montré que la présence de lésions actives dans l IRM initiale, observées chez près d un tiers des patients, confère un risque accru de progression clinique et de développement de nouvelles lésions lors des IRM cérébrales de suivi. De même, les lésions asymptomatiques de la moelle épinière cervicale reflètent un risque accru de progression à court terme (1,6 an), soit vers un SCI soit vers une SEP progressive primaire, quels que soient les résultats de l IRM cérébrale. Par conséquent, Barbara présente un risque élevé de développement d une SEP et une surveillance étroite est conseillée. Des études récentes (bien qu il ne s agisse pas d études de classe A) ont montré que la vitamine D pourrait jouer un rôle important dans le système immunitaire et que les patients présentant un SCI associé à des niveaux faibles de vitamine D pourraient courir un risque accru de développement d une SEP. De ce fait, lui suggérer d accroître ses taux de vitamine D ne présenterait probablement pour elle aucune nocivité et pourrait prévenir l apparition de la maladie. [15,16] Comme l absence de bandes oligoclonales dans le LCR suggère qu il ne s agit pas d une affection démyélinisante, vous adressez la patiente à un neurologue pour traiter ses céphalées de type tension nerveuse Le neurologue à qui vous avez adressé Barbara ignore qu elle présente un risque élevé de développement d une SEP. Il n instaure pas une surveillance étroite des nouveaux symptômes. La présence des bandes oligoclonales dans le LCR indique un processus démyélinisant ; cependant, ces bandes peuvent être absentes chez près de 31 % des patients ayant présenté un premier événement démyélinisant. [17] Comme la présence d une lésion de la moelle épinière associée à la présence de lésions rehaussées par le gadolinium suggère un risque élevé de SEP, vous instaurez pour elle un traitement de fond de première ligne Vous instaurez pour Barbara un traitement de la SEP sur la base de son diagnostic de SRI, en l exposant aux effets indésirables potentiels sans être certain qu elle développera un jour des symptômes de SEP. Sans éléments probants étayant le besoin d un traitement de la SEP chez les patients présentant un SRI, il est important de confirmer un diagnostic de SEP avant d instaurer tout traitement médicamenteux ayant des effets indésirables potentiels. Pg.14

15 Comme les nouvelles IRM cérébrales et de la moelle épinière avec gadolinium montrent une distribution dans le temps et l espace, vous confirmez un diagnostic de SEP Comme Barbara n a jamais présenté de symptômes évoquant un événement démyélinisant, votre diagnostic de SEP est inexact et l instauration d un traitement inappropriée. Les critères de McDonald ne doivent être appliqués que si les symptômes sont cohérents avec une affection démyélinisante du SNC (c est-à-dire, une SEP). Des céphalées de tension ne constituent pas un symptôme typique ; le diagnostic est inexact. Vous donnez des conseils à Barbara à propos du risque qu elle présente de développer dans l avenir une SEP. Cependant, la présence de lésions actives ou rehaussées, ainsi que la présence d une lésion de la moelle épinière, exposent Barbara à un risque plus élevé de développer une SEP dans un avenir proche. De ce fait, vous lui conseillez de procéder à une surveillance étroite. Vous remarquez que certains neurologues peuvent envisager de traiter les patients présentant un SRI qui développent de nouvelles lésions, une atrophie cérébrale ou des trous noirs. Vous avez expliqué à Barbara les symptômes possibles de la SEP. Elle est ainsi informée de ce à quoi elle doit s attendre et des circonstances devant l amener à vous consulter. Vous instaurez une supplémentation pour traiter sa carence en vitamine D. Vous lui avez aussi conseillé d arrêter de fumer, car le tabagisme est associé à un risque de SEP et de progression du handicap. [18,19] Vous l adressez à un programme de sevrage tabagique. Vous avez assuré la surveillance de Barbara au cours des dernières années et elle s est bien portée. Cependant, elle vous contacte aujourd hui pour signaler une sensation de fourmillements dans son orteil droit, qui remonte dans sa jambe droite depuis environ 2 jours. Maintenant, elle ressent le même fourmillement dans l orteil controlatéral. Elle se rend à votre cabinet où vous confirmez un déficit sensitif dans les deux jambes et une parésie proximale légère dans la jambe droite. Vous lui expliquez que ces symptômes sont le plus probablement dus à une myélite et elle accepte de prendre un traitement par corticoïdes. Vous prescrivez une nouvelle IRM cérébrale et un autre rendez-vous dans un mois afin d évaluer sa réponse au traitement et de parler avec elle des options thérapeutiques potentielles pour l avenir. Quand elle revient à votre cabinet un mois plus tard, elle signale que le traitement par corticoïdes a été efficace et qu elle a récupéré presque entièrement de ses symptômes. Vous lui expliquez que la myélite constituait le premier symptôme de l affection démyélinisante qui causait les lésions. L IRM cérébrale, réalisée 2 semaines après qu elle ait commencé le traitement par les corticoïdes, montre la présence de nouvelles lésions, principalement périventriculaires, mais aussi d une nouvelle lésion dans les ponts ; aucune de ces lésions n est rehaussée après administration de gadolinium. Vous lui expliquez que, historiquement, un diagnostic de SEP était posé sur la base de la démonstration de la dissémination des lésions dans l espace (DIS) et dans le temps (DIT). Heureusement, les progrès accomplis au cours de ces dernières années ont permis de démontrer la DIS et la DIT sur une IRM cérébrale, ce qui permet de poser le diagnostic plus tôt. [14] Avec les révisions de 2010 des critères de McDonald, la SEP peut être diagnostiquée par une seule IRM après un premier épisode évocateur. [8,14] Vous dites à Barbara que les résultats de son IRM remplissent les critères DIS 2010 : présence de 1 lésion en T 2 dans 2 localisations (périventriculaire, juxtacorticale, sous-tentorielle ou médullaire). gg L IRM montre également de nouvelles lésions depuis l examen précédent, ce qui fait que ses résultats remplissent aussi 1 des 2 critères de la DIT. [8,14] Pg.15

16 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Vous lui recommandez de commencer le traitement par un médicament de fond afin de prévenir l apparition de nouveaux symptômes et de nouvelles lésions cérébrales. [20] Vous lui expliquez toutes les options thérapeutiques disponibles. Elle déclare qu elle a peur des aiguilles et qu avec son mari, ils envisagent de fonder une famille dans un avenir proche. Étant donné le grand nombre d options, elle ne sait pas quel agent choisir et vous demande votre avis au sujet du traitement qui vous paraît le mieux adapté à son cas. Étant donné la situation de Barbara, quel traitement constitue la meilleure option à lui recommander? Interféron β Diméthyl fumarate Fingolimod Fampridine Pg.16

17 Interféron β Diméthyl fumarate Fingolimod Fampridine Conséquence et explication de la réponse pour le choix correct : Vous prescrivez du diméthyl fumarate, un médicament de première ligne, par voie orale, qui tient compte de sa peur des aiguilles, qui est généralement bien toléré et qui sera facile à interrompre quand elle décidera de tomber enceinte. Elle accepte ce traitement auquel, par la suite, elle adhèrera. Explication de la réponse correcte : Le diméthyl fumarate est un agent oral récemment autorisé par l Agence Européenne des Médicaments (EMA) pour le traitement de première ligne de la SEP de type «récurrente-rémittente» (SEP-RR). Le diméthyl fumarate active la voie transcriptionnelle du facteur apparenté au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2), qui joue un rôle central dans les réponses oxydative et métabolique au stress, essentiel pour l homéostasie immunitaire et qui est impliqué en tant que régulateur de l entretien de la myéline dans le SNC. L activation de cette voie pourrait réduire les effets cytotoxiques du stress oxydatif. Le diméthyl fumarate pourrait également jouer un rôle dans la modulation des réponses des cellules immunitaires en déclenchant la différenciation des cellules dendritiques, en réprimant la production des cytokines pro-inflammatoires ou en inhibant directement les voies proinflammatoires. Barbara a présenté un premier épisode évocateur de SEP et l IRM cérébrale la plus récente remplissait les critères DIS et DIT 2010 de McDonald pour la SEP (bien qu elle ne montre pas de lésions rehaussées, elle compte de nouvelles lésions par rapport à l IRM précédente). Le fingolimod est autorisé par l EMA comme traitement de deuxième ligne et la fampridine est autorisée pour améliorer la marche. Comme la patiente a peur des aiguilles, il est probable qu elle n adhèrera pas au traitement par l interféron. Interféron β Vous prescrivez de l interféron β ; la peur de Barbara pour les aiguilles interfère avec son adhésion au traitement et réduit sa capacité à contrôler sa maladie. Barbara a indiqué qu elle avait peur des aiguilles, ce qui conduira probablement à une mauvaise adhésion au traitement. Des options par voie orale constituent une alternative plus adaptée pour cette patiente. Pg.17

18 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Fingolimod Vous prescrivez du fingolimod, mais la patiente n a pas accès à ce médicament, car elle ne répond pas aux critères d utilisation de celui-ci. En Europe, le fingolimod est autorisé comme traitement de deuxième ligne limité aux patients présentant une activité de la maladie malgré un traitement par l interféron β ou aux patients présentant une SEP-RR sévère évoluant rapidement. Fampridine Vous prescrivez un traitement par la fampridine ; autorisée pour améliorer la marche en cas de SEP, elle n a aucun impact sur la progression de la SEP et ne contrôle pas sa maladie. La fampridine, un agent bloquant les canaux du potassium, est autorisée pour l amélioration de la marche chez les patients présentant une SEP ayant une mobilité réduite. Elle n a aucune influence sur la maladie sous-jacente. Barbara accepte votre suggestion et commence un traitement par le diméthyl fumarate. Elle adhère au traitement bien qu elle signale des diarrhées et des nausées légères et encore tolérables. Elle indique que ces effets indésirables s atténuent avec le temps. Elle est stable, sans poussée ni modification de son score EDSS (Expanded Disability Status Scale) depuis le début du traitement (Figure 4). Elle a interrompu le traitement après 1 an et elle est tombée enceinte quelques mois plus tard. Actuellement, elle allaite sa fille et va reprendre le traitement dans les mois qui viennent. Figure 4. Score EDSS (Expanded Disability Status). Pg.18

19 CAS 2 : INTRODUCTION Edward, âgé de 43 ans, est marié et a 2 enfants. Il travaille actuellement dans le département marketing d une compagnie électronique bien connue. Sa maladie neurologique a commencé il y a environ 8 ans quand il a présenté une vision floue de l oeil gauche accompagnée d une douleur rétro-oculaire quand il bougeait les yeux. Un diagnostic de névrite optique a été posé et il a été traité par 3 g de méthylprednisolone par voie intraveineuse (IV). Il a connu une guérison sans problème particulier. Une numération sanguine complète n a montré aucun résultat significatif ; la biochimie du LCR était normale. Des bandes oligoclonales étaient présentes dans le LCR mais pas dans le sérum (Tableau 2). Tableau 2 : Résultats de laboratoire pertinents Test Résultat Immunologie Ac anti-nucléaires Positifs 1/80 Ac anti-cellules pariétales Négatifs Ac anti-muscles lisses Négatifs Ac anti-mitochondries Négatifs Ac anti-lkm Négatifs Ac anti-réticuline Négatifs Ac anti-ro/ssa Négatifs Ac anti-la/ssb Négatifs Microbiologie B burgdorferi IgG négatives T pallidum IgG négatives VIH 1-2 IgG négatives Ac = anticorps Les potentiels évoqués visuels confirment un temps de latence de la voie optique gauche, suggérant une étiologie démyélinisante. Une IRM cérébrale montre la présence de lésions ovoïdes multiples bien circonscrites adjacentes aux ventricules latéraux dans les deux hémisphères et d un certain nombre de lésions sous-tentorielles situées dans le pédoncule cérébelleux moyen ; aucune des lésions décrites n étant rehaussée (Figure 5). Pg.19

20 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Figure 5. IRM cérébrale d Edward montrant de multiples lésions non rehaussées. Vous diagnostiquez un SCI, un premier épisode évocateur d une maladie inflammatoire-démyélinisante comme une SEP. Le patient présente un risque élevé de développement d une deuxième poussée, aussi vous recommandez d instaurer un traitement de fond de première ligne. [20] Malgré vos conseils, Edward refuse d instaurer un quelconque traitement à cet instant, mais accepte de se soumettre à un suivi clinique et radiologique. L IRM cérébrale de suivi, réalisée 1 an après le diagnostic de SCI, identifie jusqu à 6 nouvelles lésions ; l une d entre elles est juxtacorticale avec un rehaussement en anneau incomplet. Quelques mois plus tard, il présente une diplopie binoculaire horizontale qui apparaît principalement quand il regarde vers la gauche. Il vient à votre cabinet et vous identifiez une ophtalmoparésie internucléaire droite. Vous le traitez à nouveau avec des corticoïdes IV et il bénéficie d une guérison partielle ; il présente toujours une légère diplopie quand il regarde vers la gauche (EDSS 2.0). Il accepte finalement de commencer un traitement de fond et, après que vous lui en ayez expliqué toutes les options, il décide d instaurer un traitement par l interféron β par voie intramusculaire (IM) qu il pourra s injecter lui-même une fois par semaine, le week-end. Il vous explique qu il ne se sent pas très à l aise avec les aiguilles et qu il ne veut pas procéder à des injections plus fréquentes ; à côté de cela il pense que ce protocole thérapeutique sera celui qui interfèrera le moins avec sa vie professionnelle. Pendant la première année de traitement, Edward n a pas eu besoin de vous consulter. Lors de sa visite de suivi, vous lui rappelez les symptômes associés à la poussée mais il nie avoir éprouvé une quelconque poussée. Son examen neurologique reste stable avec aucune progression du score EDSS. Cependant, lors de l IRM de suivi, réalisée 1 an après l instauration du traitement, 4 nouvelles lésions sans rehaussement sont apparues. Edward vous assure de son adhésion au protocole thérapeutique. Pg.20

21 Qu allez-vous dire à Edward sur la base des résultats de l IRM? Il doit changer de traitement pour passer à un traitement de deuxième ligne plus agressif, comme le natalizumab Vous le rassurez en lui disant qu en l absence de poussée pendant cette première année, les résultats de l IRM ne sont pas significatifs et qu il doit revenir pour une visite de suivi dans 12 mois Il doit revenir pour une surveillance de suivi dans 6 mois et doit vous informer si des symptômes apparaissent Il doit changer de traitement pour passer à des injections quotidiennes d acétate de glatiramer Pg.21

22 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Il doit changer de traitement pour passer à un traitement de deuxième ligne plus agressif, comme le natalizumab Vous le rassurez en lui disant qu en l absence de poussée pendant cette première année, les résultats de l IRM ne sont pas significatifs et qu il doit revenir pour une visite de suivi dans 12 mois Il doit revenir pour une surveillance de suivi dans 6 mois et doit vous informer si des symptômes apparaissent Il doit changer de traitement pour passer à des injections quotidiennes d acétate de glatiramer Conséquence et explication de la réponse pour le choix correct : Edward accepte ce plan de prise en charge, affirmant son intention de maintenir son adhésion au traitement par l interféron β. Il accepte de vous contacter en cas de développement de tout symptôme évocateur d une poussée et d envisager un changement possible de traitement si cela s avère nécessaire. Explication de la réponse correcte : Les études indiquent que la présence d une activité clinique et IRM pendant la première année de traitement pourrait avoir un impact sur la maladie au cours des années suivantes. [21] Edward présente quelques nouvelles lésions sur l IRM cérébrale réalisée 1 an après l instauration du traitement ; comme ces lésions ne sont pas rehaussées, elles peuvent être apparues peu de temps après l instauration du traitement. Dans ce cas, la recommandation est de confirmer l absence d activité clinique pendant la première année de traitement. Comme il n y a eu aucune poussée ou modification de son examen neurologique, vous devez lui conseiller de vous contacter en cas d apparition de nouveaux symptômes afin que vous puissiez évaluer s il convient d instaurer une approche différente de la prise en charge de sa SEP. Il nécessite une surveillance clinique et radiologique constante ; un intervalle de 6 mois entre les visites de suivi paraît raisonnable. Le passage au natalizumab l expose de façon non nécessaire à des risques plus élevés d événements indésirables et le passage à un autre agent injectable (c est-à-dire, l acétate de glatiramer) nécessitant des injections plus fréquentes pourrait ne pas le faire bénéficier d une efficacité supérieure et pourrait affecter son adhésion au traitement. Il doit changer de traitement pour passer à un traitement de deuxième ligne plus agressif, comme le natalizumab Vous le faites passer au natalizumab, qui l expose de façon non nécessaire au risque de développement d une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). L activité à l IRM seule, bien que pertinente, n est pas habituellement suffisante pour indiquer la nécessité d un traitement plus agressif, en particulier d un traitement qui pourrait exposer le patient à un risque plus élevé d événements indésirables. Vous le rassurez en lui disant qu en l absence de poussée pendant cette première année, les résultats de l IRM ne sont pas significatifs et qu il doit revenir pour une visite de suivi dans 12 mois Comme vous l avez rassuré, le patient pense qu il est guéri et arrête le traitement. Il est inapproprié de rassurer Edward en lui disant que l absence de nouveaux symptômes est plus importante que l apparition de nouvelles lésions à l IRM. Un entretien détaillé est nécessaire pour confirmer l absence de poussée ; une IRM de suivi est nécessaire afin de déterminer le traitement à venir. Pg.22

23 Il doit changer de traitement pour passer à des injections quotidiennes d acétate de glatiramer Edward était réticent à l instauration d un traitement, en particulier avec des aiguilles. Il était encore moins disposé à se conformer à ce nouveau protocole. Des injections fréquentes n étaient pas adaptées à son mode de vie et comportaient un risque de mauvaise adhésion. Lors d une visite de suivi de routine semestrielle, Edward explique qu il a ressenti une sensation de fourmillements dans son bras gauche 2 mois auparavant. Cette sensation a persisté pendant environ 1 semaine. Il ne vous a pas contacté parce que le symptôme n a pas interféré avec ses activités quotidiennes. Vous suggérez de répéter l IRM et discutez avec lui de la possible nécessité de changement de traitement. Lequel des facteurs suivants n est pas un facteur qui accroît le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)? Âge à l apparition des symptômes de SEP Statut positif vis-à-vis des anticorps dirigés contre le virus JC Utilisation antérieure de médicaments immunosuppresseurs Utilisation de natalizumab pendant >2 ans Pg.23

24 Patients présentant une SEP de type «récurrente-rémittente» en pratique clinique : nouvelles options thérapeutiques Âge à l apparition des symptômes de SEP Statut positif vis-à-vis des anticorps dirigés contre le virus JC Utilisation antérieure de médicaments immunosuppresseurs Utilisation de natalizumab pendant >2 ans Explication de la réponse : Tous les médicaments comportent un risque d effets indésirables potentiels. Il est obligatoire de les connaître avant de prescrire ces médicaments à des patients afin d en améliorer les résultats. Le virus JC provoque une LEMP, une infection opportuniste. Les patients présentant un risque plus élevé de LEMP sont ceux qui reçoivent un traitement par le natalizumab >2 ans ; qui ont reçu un traitement antérieur par des médicaments immunosuppresseurs ; et qui sont positifs vis-à-vis du virus JC. [22] Edward programme l IRM 3 semaines plus tard. Cependant, avant que celle-ci n ait pu être réalisée, il revient à votre cabinet car il a des vertiges et se sent instable quand il marche. À l examen neurologique, vous détectez une diplopie légère dans l horizontalité gauche du regard (résiduelle depuis la dernière poussée), une légère parésie proximale de la jambe gauche (force musculaire du psoas, 4/5) et une dissymétrie modérée des deux extrémités gauches. Il est capable de marcher plus de 500 m sans repos ni aide, mais la marche effectuée en plaçant la pointe du pied contre le talon qui le précède est impossible avec une démarche ataxique. Vous le traitez à nouveau avec des corticoïdes IV et il bénéficie d une guérison partielle. Son score EDSS après cette dernière rechute est de 3.0 (clairement aggravé par rapport à l évaluation précédente). Sur la base de ces événements récents, que lui recommanderiez-vous? Il doit passer à un autre agent de première ligne avec des administrations plus fréquentes, comme l interféron par voie sous-cutanée (SC) 1 jour sur 2 Il doit passer à un autre traitement de deuxième ligne comme le natalizumab ou le fingolimod Vous ne recommandez aucun changement de son traitement actuel Pg.24

25 Il doit passer à un autre agent de première ligne avec des administrations plus fréquentes, comme l interféron par voie sous-cutanée (SC) 1 jour sur 2 Il doit passer à un autre traitement de deuxième ligne comme le natalizumab ou le fingolimod Vous ne recommandez aucun changement de son traitement actuel Conséquence et explication de la réponse pour le choix correct : Vous changez le traitement médicamenteux de sa SEP pour un autre d efficacité supérieure et sa maladie se stabilise. Explication de la réponse correcte : Bien que la SEP d Edward ait été stable pendant quelques années avec un traitement par interféron à faible fréquence d administration, il semble que sa maladie se soit réactivée. Le natalizumab et le fingolimod sont autorisés par l EMA comme traitements de deuxième ligne chez les patients ayant présenté 1 poussée(s) malgré un protocole thérapeutique complet et adéquat (habituellement 1 an). [23,24] De plus, il n a pas présenté juste 1 mais probablement 2 poussées au cours de la dernière année (il a ressenti certaines sensations de picotement) ; son score EDSS s est aggravé après cette dernière poussée. Les poussées et la progression du score EDSS, avec l activité accrue à l IRM (ce que montrera probablement sa prochaine IRM) constituent les facteurs qui ont été identifiés comme étant prédictifs d une mauvaise réponse au traitement par un interféron β. En prenant tout cela en considération, le passage d Edward à un médicament plus efficace semble constituer la meilleure option pour lui à cet instant. Il doit passer à un autre agent de première ligne avec des administrations plus fréquentes, comme l interféron par voie sous-cutanée (SC) 1 jour sur 2 Vous le faites passer à un traitement par administration sous-cutanée plus fréquente d interféron, ce qui conduit à une efficacité similaire mais ne stabilise pas sa maladie. Le passage d un traitement à un autre médicament de première ligne avec une fréquence d administration supérieure ne constitue plus une pratique courante ; de nombreuses autres options sont désormais disponibles pour contrôler sa maladie. Vous ne recommandez aucun changement de son traitement actuel Vous maintenez Edward sous administration d interféron à faible fréquence, ce qui semble avoir perdu en efficacité, et il présente une autre poussée. Edward présente les 2 facteurs cliniques qui permettent de prédire une mauvaise réponse au traitement par l interféron : poussées et progression du score EDSS. Par conséquent, vous êtes susceptible d envisager une autre approche pour stabiliser sa SEP. Vous expliquez à Edward que bien que sa SEP ait été stable depuis plusieurs années sous un traitement par interféron à faible fréquence d administration, il semble que sa maladie se soit réactivée. Vous remarquez qu il présente désormais les 2 facteurs cliniques qui permettent de prédire une mauvaise réponse au traitement par l interféron : poussées et progression du score EDSS. [25] Edward a fait l objet d un diagnostic de SEP il y a près de 10 ans. Il est maintenant quadragénaire, il est probable qu il ne récupèrera pas aussi bien des poussées qu il le faisait au cours des années précédentes et il a désormais un score EDSS de 3. Il se trouve actuellement à ce stade de la maladie où il est important d obtenir le contrôle de celle-ci pour prévenir la progression du handicap. De ce fait, vous lui recommandez de passer à un traitement plus efficace et vous lui proposez d instaurer un traitement par un médicament de deuxième ligne comme le natalizumab ou le fingolimod (Tableau 3). Pg.25