L anticoagulation au quotidien Pourquoi les AVK resteront-ils incontournables en 2013?

Transcription

1 L anticoagulation au quotidien Pourquoi les AVK resteront-ils incontournables en 2013? Raymond Roudaut Hôpital Cardiologique du Haut-Lévêque CHU de Bordeaux Pôle Cardio-thoracique Université Bordeaux Segalen

2 Les points forts des AVK Efficacitéprouvée depuis plusieurs décennies mais des points faibles bien connus et pourtant ils restent incontournables dans un certain nombre de situations

3 Efficacitédes antithrombotiques en prévention des AVC chez les patients en FA non valvulaire Réduction du risque relatif d AVC (1, 2) AVK vsplacebo ou contrôle = 64 % (IC 95% : %) Aspirine vsplacebo ou contrôle = 19 % (IC 95% = %) AVC vsaspirine = 38 % (IC 95% : 18-52%) AVK vs Association de 2 antiagrégants plaquettaires = 40 % (IC 95% : %) Association de 2 antiagrégants plaquettaires vs Aspirine = 28 % 1. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart J 2010 ; 31(9) : Hart RG et al. Meta-analysis : Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med Méta-analyse de 29 études incluant patients présentant une FA sans valvulopathie dont 6 études warfarine vs placebo (n=2900). 3

4 AVK en 2013 risque thromboembolique risque hémorragique Le bénéfice en termes de réduction d événements TE est 5 à 8 fois Supérieur au risque hémorragique

5 En France, les accidents hémorragiques liés aux AVK les placent au 1 er rang des accidents iatrogènes (1) hospitalisations par an (2) décès par an, soit presque autant que la mortalitédes accidents de la route (1,2) 20 % des hémorragies cérébrales hospitalisées dans les services de neurochirurgie en France (1) Parfois avec INR dans zone thérapeutique 1. HAS avril Prise en charge des surdosages, des accidents et du risque hémorragique liés à l utilisation des AVK Boccalon H. La clinique des anticoagulants : un concept incontournable. Annales de Cardiologie et d angéiologie 2006 ; 55 :

6 Observatoire OPTIPLEX sur l usage de CCP au cours des accidents hémorragiques graves sous AVK Desmettre T, Critical Care 2012;16(5):185 La valeur initiale de l INR Nb patients Pourcentage Nb patients CH d Agen INR < ,50% 4 10,52% 2 INR ,33% 17 44,74% 3 < INR 3, ,0% 3 7,89% INR > 3, ,17% 14 36,85% Tableau 4 : Tableau comparatif de la valeur de l INR à l admission (INR connu n = 600 pts)

7 Les AVK en 2013 Patients déjàsous AVK avec un INR stable : Quid du risque d hémorragie intracrânienne? Présent chez tout patient sous AVK même avec un INR correct Moindre avec NACO (FVII non touché) RR 0,30 (IC 95% : 0,19-0,45) p < 0,001 RR 0,41 (IC 95% : 0,28-0,60) p < 0,001 RRR 59 % RRR 70 % Taux annuel (%) 90 / / / Analyse le terrain et les comorbidités (HTA) 7

8 Fenêtre thérapeutique des AVK AVC ischémique Hémorragie intracrânienne Evénements / 1000 patients année (1) ,5 INR 2 Risque d AVC X 2 (2) INR Cible FA (2,0-3,0) INR > 3 Risque d hémorragies majeures X 3 (3) INR thérapeutique < 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 INR = International normalized ratio ; AVK = antivitamines K 1. Hylek EM et al. Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation.N Eng J Med 2003 ; 349 : Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart J 2010 ; 31(9) : Gozalo C et al. Épidémiologie et facteurs de risque hémorragique des traitements par les antivitamines K. Sang Thrombose Vaisseaux 2008 ; 20 :

9 AVK Variabilitéde réponse Nombreux facteurs : Âge, sexe, poids Génétique Défaillance viscérale (rénale, hépatique) Maladie intercurrente avec fièvre Troubles digestifs (vomissements, diarrhées) Troubles de l hydradation

10 Haute variabilité inter et intra-individuelle (1) Nombreuses interactions alimentaires (2,3) AVK Nombreuses interactions médicamenteuses (2,3) Surveillance régulière de l INR (2,3) Ajustements fréquents des doses (3) INR = International normalized ratio ; AVK = antivitamines K 1. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart J 2010 ; 31(9) : Nieuwlaat R et al. Underuse of evidence-based warfarin dosing methods for atrial fibrillation patients.thombosis Research 2010 ; 125 : e128-e Afssaps. Bon usage. Mise au point sur le bon usage des médicaments antivitamines K (AVK). Actualisation - Avril

11 Les AVK en 2013 Evaluation du temps passédans la fourchette thérapeutique (TTR) : formule de Rosendaal Le TTR est calculé comme le pourcentage de temps passé dans la fourchette cible en utilisant une extrapolation linéaire entre 2 temps de mesure. Sur l ensemble du suivi, on calcule ainsi le nombre de jours dans la fourchette rapporté sur le nombre de jours total.

12 Temps passédans la fenêtre thérapeutique : essais cliniques versus pratique clinique Temps passé dans la fenêtre thérapeutique (%) * (1) **(2) INR INR = international normalized ratio ; TTR = temps dans la fenêtre thérapeutique (INR 2,0-3,0) * Données poolées de 5 essais cliniques randomisés chez des patients ayant une fibrillation atriale et traités par warfarine (INR variable). ** Etude rétrospective chez 660 patients ayant une fibrillation atriale dont 229 patients traités par warfarine (INR 2-3).. 1. Kalra L et al. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation translates into clinical effectiveness. BMJ 2000 ; 320 : Samsa GP et al. Quality of Anticoagulation Management Among Patients With Atrial Fibrillation. Arch Intern Med 2000 ; 160 :

13 Pourquoi les AVK en 2013 restent-ils incontournables en 2013? Patient parfaitement équilibré avec son ttt par AVK Situations dans lesquelles les NACO n ont pas été validés : FA valvulaire, patient porteur de prothèse, CMH Insuffisance rénale sévère Insuffisance hépatique ou pathologies hépatiques Problème des hémorragies digestives occultes Enfant Grossesse, allaitement Interactions médicamenteuses spécifiques Hypersensibilitéàla substance active ou àl un des excipients des NACO

14 Les AVK en 2013 Patients déjàsous AVK avec un INR stable : Comme l a soulignéla mise au point de l ANSM (Agence Nationale de Sécuritédu Médicament) : pas d argument pour changer le traitement d un patient stabilisésous AVK c est-à-dire dont la proportion d INR dans la fourchette cible (TTR : Time to Target Range) est au moins égale à70% (Drouet J, J Thromb Thrombolysis 2007;23:83-91)

15 Les AVK en 2013 Patients déjàsous AVK avec un INR stable : Dans les études, la moyenne française des TTR sous AVK est < 60% Il est clair que si le TTR chute au dessous de 50%, il apparaît franchement déraisonnable de maintenir l INR Le rapport coût/efficacitédes AVK est favorable en cas de stabilitédu traitement avec TTR > 70%

16 Les AVK en 2013 FA valvulaire : Les NACO n ont pas d indication dans la FA valvulaire (patients exclus des études) Qu est-ce qu un patient valvulaire? Valvulopathie significative avec stase : essentiellement sténose, RM +++, RA décompensé, cardiomyopathie hypertrophique obstructive Prothèse valvulaire : Surtout mécanique (études en cours) Quid des prothèses biologiques??? Pas d étude, en l absence de dysfonction VG Si l hémodynamique cardiaque est bonne, faut-il considérer que la FA est valvulaire??? IM classiquement moins thrombogène

17 Les AVK en 2013 Patients avec insuffisance rénale sévère : Les NACO sont contre-indiqués lorsque la clearance de la créatinine et < 30 ml/mm (formule de Cockcroft) Il semble prudent de préférer les AVK, mais sans preuve, avec prudence

18 Les AVK en 2013 AVK et insuffisance rénale : risque hémorragique accru Le risque hémorragique combinéaux paramètres connus : fonction rénale, âge

19 Les AVK en 2013 AVK et insuffisance rénale : D une manière générale, il faut utiliser des doses plus faibles d AVK (Limdi NA, Am J Kid Dis 2010;56:823-3) Il serait intéressant de développer des abaques adaptés à la population avec insuffisance rénale, à l instar de ceux conçus pour les sujets âgés Afin d abaisser le risque hémorragique, il faudrait multiplier les contrôles (appareil d auto mesure )

20 Sujets âgés et très âgés : Les AVK en 2013 Les AVK sont particulièrement bénéfiques dans cette population en termes de réduction du risque TE dans une fourchette à1,8 2,5 Cependant, le risque hémorragique cérébral mais aussi digestif augmente avec l âge avancé, surtout après 75 ans Le score «HEMORR 2 HAGES»qui intègre le risque de chute et le déclin cognitif est le plus adaptéàcette population (Cage BF, Am Heart J 2006;151:713-9) Chez les pts âgés, il est capital de pouvoir être certain de la compliance du traitement et du suivi de l INR tous les 15 j Le risque relatif d hémorragie intracrânienne est 3 fois supérieur chez les chuteurs (2.8% vs 1.1%)

21 Score HEMORR2HAGES HEMORR2HAGES Points Maladies Hépatiques H et RénalesR 1 Alcoolisme 1 Affections Malignes 1 Age > 75 ans 1 Thrombopénie 1 Risque de récidive r hémorragiqueh 2 HTA non contrôlée 1 Anémie 1 Facteur génétique g (CYP 2C9) 1 Risque excessif de chute ou maladie neuropsychiatrique 1 AVC 1 Gage BF Am Heart J 2006; 151 :

22 Les AVK en 2013 Sujets très âgés et de faible poids (< 50 kg) Dans ce contexte, le volume de distribution de l anticoagulant est restreint et souvent associéàune insuffisance rénale Comme l a démontrél étude de Geneviève Freyburger (Thromb Res 2011;127:457-65)le risque de surdosage est alors élevé, en particulier pour le Dabigatran

23 Les AVK en 2013 Intolérance hypersensibilitéàla substance active ou àdes excipients des NACO Troubles digestifs sous Dabigatran Rivaroxaban : Les NACO peuvent provoquer des troubles digestifs tels que dyspepsie, diarrhées, nausées L incidence de ces effets indésirables n est pas facile àévaluer dans la vraie vie

24 Les AVK en 2013 : Interactions médicamenteuses du Dabigatran Co-médication avec des inhibiteurs primaires de la P-glycoprotéine (P-gp) Amiodarone Quinidine Vérapamil : la posologie doit être réduite à110 x 2 mg/j Contre-indications : Ketoconazole systémique, Ciclosporine, Tacrolimus, Itraconazole

25 Les AVK en 2013 : interactions médicamenteuses du Rivaroxaban Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp Antifongique azolé: Kétoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Inhibiteur de la protéase du VIH Utilisation de Xarelto non recommandée Utilisation de Xarelto non recommandée Clarithromycine Fluconazole Dronédarone Augmentation de l AUC et de la C max jugée non cliniquement pertinente Augmentation de l AUC et de la C max jugée non cliniquement pertinente Association à éviter 1 Résumé des Caractéristiques du Produit Xarelto

26 Les AVK en 2013 Spah DR,

27 Hémorragies digestives occultes sous anticoagulants RR 1,48 (IC 95% : 1,18-1,85) p < 0,001 RR 1,08 (IC 95% : 0,85-1,38) p = 0,52 Taux annuel (%) 126 / / / RR = risque relatif ; RRR = réduction du risque relatif ; D = dabigatran. * Une hémorragie majeure peut être menaçante ou non menaçante pour le pronostic vital. Pour une information complète sur la tolérance, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa. Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarine in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 ; 361 : Connoly SJ et al. New identified events in the RE-LY Trial. N Engl J Med 2010 ; 363 : Supplementary appendix. Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa 27

28 Les AVK en 2013 Autres situations oùles NACO ne sont pas indiqués : Grossesse allaitement : pas d effet tératogène chez l animal, mais altération de la reproduction Pas d étude chez l homme Enfant (pas d étude disponible actuellement)

29 Les AVK en 2013 Conclusions : Les AVK n ont pas terminéleur aventure en dépit de leurs faiblesses Il existe toujours des situations oùles NACO sont d un emploi délicat ou mal établi Il est capital d améliorer le TTR

30 Les AVK en 2013 Amélioration des pratiques : Sélection des pts : score du risque hémorragique (cas évitables) Éducation thérapeutique, carnet de suivi du traitement Homogénéisation des pratiques DPC des praticiens Auto-mesure à domicile Logiciel d aide àla gestion du traitement AVK Clinique des anticoagulants (CAC) Implications des différents professionnels de santé(médecins, Laboratoire d Analyses Médicales, infirmières, pharmaciens) Thrombo monitor?? Lerman Y, J Blood Med 2011;2:

31 Les AVK en 2013 Appareil d auto-mesure de l anticoagulation Journal Officiel République Française Mai 2012 Tarif CoaguChek XS Roche 790 TTC bandelettes test Roche 114 TTC (boîte de 24)

32