Quelles sont les nouveautés en recherche sur la maladie de Parkinson?

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1 Quelles sont les nouveautés en recherche sur la maladie de Parkinson? Louis-Eric Trudeau, Ph.D. Laboratoire de neuropharmacologie Départements de pharmacologie & physiologie et de neurosciences Groupe de Recherche sur le Système Nerveux Central Faculté de Médecine, Université de Montréal Canadanightlife.ca

2 Question quiz! Il y a pas eu de nouveaux traitements pour la maladie de Parkinson depuis assez longtemps parce que : A) Les chercheurs sont paresseux et ne travaillent pas assez. B) La maladie est déjà assez bien traitée avec les médicaments actuels. C) Les causes de la maladie ne sont pas assez bien connues. D) C est une maladie trop compliquée.

3 Plan de la présentation d aujourd hui (1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus que les autres dans la maladie de Parkinson? (2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson? (3) Les cellules souches progénitrices comme sources de neurones dopaminergiques humains pour l évaluation de nouvelles thérapies?

4 Perte d'un messager chimique important : la dopamine Mackenzie, 2001 Perte de neurones dans la substance noire

5 Perte d'un messager chimique important : la dopamine

6 Diminution graduelle des concentrations de dopamine dans le cerveau

7 Traitement pharmacologique Lévodopa (L-DOPA): précurseur de la synthèse de dopamine Entacapone et eldepyral: inhibiteurs de la dégradation du L- DOPA et de la dopamine Mirapex : stimulation directe de certains des récepteurs de la dopamine (récepteur D2)

8 D'autres populations de neurones dégénèrent aussi dans la maladie de Parkinson Braak Neurones qui utilisent le messager chimique acétylcholine [noyau moteur dorsal du nerf vague] Neurones qui utilisent le messager chimique noradrénaline [locus ceruleus] Neurones qui utilisent le messager chimique sérotonine caudal du raphé] [noyau

9 Qu'ont en commun les populations de neurones les plus vulnérables? Substance noire Raphé dorsal Locus ceruleus Noyau moteur dorsal du vague

10 L'hypothèse «bioénergétique» de la vulnérabilité sélective dans la maladie de Parkinson

11 L'hypothèse «bioénergétique» de la vulnérabilité sélective dans la maladie de Parkinson

12 Mais qu'en est-il vraiment? Les neurones dopaminergiques de la substance noire ont-ils vraiment : Une arborisation axonale plus développée? Une consommation énergétique plus grande? Des mitochondries plus nombreuses ou plus actives? Un niveau plus élevé de stress oxidatif?

13 Obtention de neurones dopaminergiques à partir de souris modifiées génétiquement TH-EGFP mouse

14 Les neurones dopaminergiques de la substance noire (SNc) ont une arborisation axonale de taille exceptionnelle Giguère, Pacelli & Trudeau Current Biology, 2015

15 Les neurones dopaminergiques de la SNc sont dotés de mitochondries qui travaillent très fort Purified DA neuron cultures Basal Maximal Ratio Pacelli, Giguère & Trudeau Current Biology, 2015

16 Taux élevé de stress oxidatif dans les neurones dopaminergiques de la SNc Pacelli, Giguère & Trudeau Current Biology, 2015

17 «Oui, mais encore?»

18 Possible de prendre avantage de ces découvertes pour mieux comprendre et traiter la maladie de Parkinson? Améliorer l'efficacité des mitochondries pour diminuer le stress oxidatif? Zazzle.ca

19 Une diminution de l'arborisation axonale diminue l'activité basale des mitochondries et est neuroprotecteur Pacelli, Giguère & Trudeau, Current Biology, 2015

20 (2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson? L hypothèse du prion Braak Li et al., 2008

21 (2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson? L hypothèse du prion Goedert, 2015

22 (2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson? L hypothèse du prion Walsh & Selkoe, 2016

23 (2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson? L hypothèse du prion Volpicelli-Daley et al., 2011

24 (2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson? L hypothèse du prion : possible de bloquer la propagation? Walsh & Selkoe, 2016

25 (3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones dopaminergiques humains? Les cellules ipsc, une source de neurones pour les greffes intracérébrales et la médecine personnalisée?

26 (3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones dopaminergiques humains? Les cellules ipsc, une source de neurones pour les greffes intracérébrales et la médecine personnalisée?

27 (3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones dopaminergiques humains? Les cellules ipsc, une source de neurones pour les greffes intracérébrales et la médecine personnalisée? Han et al., 2015

28 (3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones dopaminergiques humains? Les cellules ipsc, une source de neurones pour les greffes intracérébrales et la médecine personnalisée?

29 (3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones dopaminergiques humains? Les cellules ipsc, une source de neurones pour les greffes intracérébrales et la médecine personnalisée?

30 Conclusions Il y a beaucoup de progrès dans notre compréhension de l origine de la vulnérabilité des neurones dans la maladie de Parkinson. C est notre meilleur gage d espoir pour découvrir de nouveaux médicaments. Les progrès dans notre compréhension des mécanismes de transmission de la pathologie fournissent de nouvelles pistes pour le développement de stratégies pour stopper la progression de la maladie et aussi pour développer de nouveaux modèles animaux de la maladie. La découverte de méthodes pour produire des cellules de cerveau de remplacement à partir de cellules souches humaines ouvre aussi de nombreuses portes pour les approches de médecine régénérative et de médecine personnalisée.

31 L'équipe Laboratoire Trudeau: Marie-Josée Bourque Aurore Voisin Lauriane Ramet Guillaume Osterstock Willemieke kouwenhoven Nicolas Giguère Charles Ducrot Pamela Cassidy Benoit Delignat-Lavaud Samuel Nanni Burke Noémie Bélanger Collaborateurs : Ruth Slack David Park Martin Lévesque Michel Desjardins Financement : Fonds Québécois de Recherche sur le Parkinson / Parkinson Québec Société Parkinson Canada Brain Canada / Krembil Foundation Instituts de Recherche en Santé du Canada Conseil de Recherche en Sciences Naturelles et Génie Michael J. Fox Foundation Fondation Kauffman