Purpura Rhumatoïde. Service de Néphrologie et Rhumatologie Pédiatrique Hôpital Femme Mère Enfant Bron

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1 Purpura Rhumatoïde Service de Néphrologie et Rhumatologie Pédiatrique Hôpital Femme Mère Enfant Bron

2 Introduction Vascularite petits vaisseaux non granulomateuse purpura vasculaire palpable + 1 des 4 suivants : douleurs abdominales diffuses dépôts d IgA sur une biopsie arthrite ou arthralgies atteinte rénale EULAR/PRES Consensus Criteria. Ann Rheum Dis 2006; 65: 936

3 Epidémiologie Incidence 10 cas / enfants / an 1500 cas pédiatriques / an en France 150 cas pédiatriques / an en Rhône Alpes adultes? Age moyen enfants : 6 ans < 8 ans : 75% < 10 ans : 90% garçons 1,5 : 1 fille Saulsbury. Lancet 2007; 369: 976 Peru. Clin Rheumatol 2008; 27:

4 Physiopathologie IgA1 paroi des vaisseaux et glomérules anomalie de la glycosylation (galactose déficients) complexes immuns IgA sériques dans ½ - 2/3 des cas dosage sans intérêt Facteur déclenchant 2/3 des cas : infection virale ou bactérienne Lau. Pediatr Nephrol 2010; 25: DIU Rhumatologie Pédiatrique 24 mars 2011

5 Atteinte cutanée 2/3 des cas contemporaine de l atteinte rénale ¼ des cas précède l atteinte rénale 8% fait suite à l atteinte rénale (jusqu à 12 mois) Purpura vasculaire zones pressions, déclive, symétrique en relief début par macules érythémateuse vascularite leucocytoclastique + dépôts d IgA Poussées répétées (2/3 des cas), favorisées par l orthostatisme non pronostiques / atteinte rénale mais reprendre la surveillance rénale Traitement? Dapsone si formes très invalidantes mais attention Saulsbury. Lancet 2007; 369: 976; Jauhola. Arch Dis Child 2010;95:871; Mazille. Arch Pediatr. 2011;18:

6 Atteinte cutanée

7 Atteinte cutanée

8 Atteinte digestive 50 à 70% des cas précède l atteinte cutanée dans ¼ des cas (jusqu à 2 semaines) douleurs abdominales diffuses ( par alimentation)

9 Atteinte digestive Risques Saignement (15-20%) Invagination intestinale aiguë Perforation Infarctus intestinal Entéropathie exsudative Pancréatite intérêt +++ de l échographie Chang. Acta Paediatr 2004; 93: 1427 Jauhola. Arch Dis Child 2010;95:871

10 Atteinte digestive Jeun ou semi-liquide Antalgiques Corticothérapie 2 mg/kg/j 7 jours puis et arrêt sur 7 à 14 jours Ronkainen. J Pediatrics 2006; 149: 241 Weiss. Pediatrics 2007; 120: 1079 Weiss. Pediatrics 2010; 126: 674

11 Atteinte articulaire 50 à 70% des cas précède l atteinte cutanée dans ¼ des cas douleurs articulaires non migratrices symétriques grosses articulations (genoux, chevilles) Fréquente inflammation locale Pas de séquelle

12 Atteinte articulaire Antalgiques repos corticoïdes (Ronkainen. J Pediatrics 2006; 149: 241) anti-inflammatoires? Saulsbury. Lancet 2007; 369: 976 Jauhola. Arch Dis Child 2010;95:871

13 Atteintes autres Testiculaire (10 à 20% des garçons) orchite, hématome, oedème corticothérapie orale Ha. Acta Paed 2007; 96:552

14 Atteinte rénale 40-50% des cas délai d apparition 80% des cas : 1er mois 98% avant 2 mois exceptionnelle après 6 mois F de risque : âge > 8 ans douleurs abdominales rechutes Hématurie (µ ou macro) +/- protéinurie insuffisance rénale HTA (exceptionnellement isolée?) Dépistage : bandelette urinaire (hémastix et albustix) 1 x / sem pendant 2 mois 1 x / mois pendant 4 à 10 mois

15 Atteinte rénale Prévention? pas d intérêt de la corticothérapie Jauhola. Arch Dis Child 2010;95:871 Chartapisak. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD005128

16 Atteinte rénale Hématurie macroscopique (25% des cas?) surveillance clinique (PA, poids, oedèmes) bandelette urinaire (albustix) biologie si pas de normalisation rapide (aspect des urines et albustix)

17 Atteinte rénale Glomérule normal x 400 Glomérule Purpura Rhumatoïde x 400

18 Atteinte rénale

19 Atteinte rénale pronostic Signes cliniques pronostiques à long terme Davin JC. cjasn 2011; 6: a. Goldstein AR. Lancet 1992, 339: , b. Bunchman TE. Pediatr Nephrol 1988; 2: c. Tarshish P. Pediatr Nephrol 2004, 19: 51 56, Halling SE. Pediatr Nephrol 2010; 25:1101 8

20 Histologie : pronostic ISKDC : Grade I : LGM Grade II : prolifération mésangiale pure Grade III V : GNEC Grade III < 50 % de croissants Grade IV 50 à 75 % de croissants Grade V > 75 % de croissants Grade VI : GNMP Suivi de 6 ans : maladie rénale active +/- IRC +/- IRT Classe II et III: 15% Classe IV 35% Classe IV 70% Classe VI : 66% Intérêt pronostic : score mésangial cellulaire, glomérulosclerose, proliferation endocapillaire, inflammation interstitielle, intégrité des capsules de Bowman, Croissants cellulaires vs fibreux, fibrose interstitielle, atrophie tubulaire Davin JC. cjasn 2011; 6: Haas M.In: Pathology of the Kidney, 6th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2007, 423

21 Pronostic chez l adulte Etude rétrospective , 7 centres 250 patients > 15 ans suivi moy : 15 ans [13-21 ans] 30% sous IEC ou ARA2, 37% corticoides seuls et 19% corticoides+ endoxan Pillebout E. J Am Soc Nephrol 2002; 13:

22 Pronostic chez l adulte Pillebout E. J Am Soc Nephrol 2002; 13:

23 Atteinte rénale Indications de biopsie rénale? protéinurie Quand? Importance de la protéinurie Durée de la protéinurie (fibrose rapide) But? confirmation diagnostic si doute indication thérapeutique faire la part des lésions chroniques séquellaires actives aiguës

24 Atteinte rénale traitement? protéinurie Corticothérapie Bloqueurs du système rénine-angiotensine Inhibiteurs de l Enzyme de Conversion Bloqueurs des récepteurs de l Angiotensine Chartapisak. Arch Dis Child 2009; 94: 132-7

25 Atteinte rénale protéinurie Pu importante (> 1 gr/24h, > 120 mg/mmol de créat) persistante (> 8 jours) et récente < 15 jours et/ou prolifération extracapillaire à la biopsie bolus de solumédrol 1 gr/1,73m² x 3 puis prednisone 2 mg/kg/j x 1 mois 2 mg/kg/2j x 1 mois puis stop en 1 mois Niaudet P, Pediatr Nephrol 12: , 1998 Kawasaki Y. Pediatrics 111: , 2003 Andersen RF. Scand J Urol Nephrol 43: , 2009 Flynn JT. Am J Nephrol 21: , 2001 Kawasaki Y. Clin Rheumatol 2010,

26 Atteinte rénale Absence de réponse aux bolus? Plasmaphérèses Hattori M. Am J Kidney Dis 33: , 1993 Shenoy. Ped Nephrol 2007; 22: Ciclosporine (Park JM. Ped Nephrol 2011;26:411-7) Jauhola O. Ped Nephrol 2011;26: ) Mycophénolate mofétyl (Du Y. Ped Nephrol 2011 Nov 13. [Epub]) Azathioprine (Foster; J Pediatr 2000; 136: 370-5) Rituximab? (J Pediatr 2009;155:136-9, NDT 2011 ; 26: 2044) Cyclophosphamide???? Tarshish. Pediatr Nephrol 2004; 19: 51 Pillebout. Kidney Int 2010; 78: 495 Chartapisak. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD Davin. cjasn 2011; 6: 679

27 Cyclophosphamide???? Tarshish. Pediatr Nephrol 2004; 19: efg > 35 ml/min/1.73 m² Proteinurie > 40 mg/m²/h pendant > 1 mois Anatomopathologie (ISKDC classification) Randomisation 28 pts endoxan vs 28 pts placebo Cyclophosphamide 90 mg/m²/j per os 42 jours Suivi 6.5 ans Pas de différences (Pu, GFR, IRT)

28 Cyclophosphamide???? Pillebout. Kidney Int 2010; 78: centres français Randomisation Adulte P rhumatoide + atteinte sévère d un organe rein classe III (endocap diffuse) ou IV (extracap) rein : 39/54 pts 29 pts bolus de SM vs 25 pts bolus SM + endoxan SM : 7.5 mg/kg/j x 3J et Endox : 6 x 0,6 gr/m² IV Suivi médian : 60 mois

29 Cyclophosphamide???? Pillebout. Kidney Int 2010; 78: 495

30 Cyclophosphamide???? Pillebout. Kidney Int 2010; 78: 495 Critère de jugement principal : BVAS à 6 mois : pas de différence

31 Cyclophosphamide???? Pillebout. Kidney Int 2010; 78: 495 : Evolution rénale

32 Cyclophosphamide???? Pillebout. Kidney Int 2010; 78: 495 : Evolution rénale

33 Azathioprine? Foster BJ. J Pediatr 2000; 136: Série rétrospective 20 enfants traités entre 1965 et 1995 Pu > 1 gr/j corticot orale 1 à 2 mg/kg/j 1 mois puis /2J Azathioprine 1 à 4 mg/kg/j pdt 47± 17 sem [8-75] Suivi après ttt 5,4 ±, ans [1,5-24] Comparasion à uen série historique Meilleur évolution / protéinurie

34 Plasmaphérèses? Shenoy M. Pediatr Nephrol 2007; 22: Série rétrospective GFR < 70 ml/min/1,73m² ou Pu néphrotique (ISKD III) 2 NIgA et 14 P Roide 9 séances (échanges 90 ml/kg) en 2 semaines No IEC ni ARA2, ni corticoides, suivi moy : 4 ans [1-7,5]

35 Ciclosporine? Park JM. Ped Nephrol 2011;26: enfants + Pu néphrotique Série rétrospective Corticothérapie orale (1 à 2 mg/kg/j) pendant 14J [7-22] + ciclosporine (T0 : ) +IEC 29/29 rémission protéinurie Suivi moyen 3.7 ans Durée moyenne ciclosporine : 12 mois [2.6-55] Pu normalisée en 1.8 mois [1 sem-3,5 mois] 23/29 pas de récidive à l arrêt et 6/29 ciclosporine dépendance FG normale, sauf 1 IRT après 4 ans pt non adhérant et perdu de vue

36 Ciclosporine? Jauhola O. Ped Nephrol 2011;26: Protocole prospectif randomisé multicentrique Finlande 24 enfants Pu néphrotique et/ou grade III ISKD Début 4.5 mois après début 11 pts Csa T ng/ml 3 mois puis ng/ml vs 13 pts Bolus x 3 puis Cs po : 30 mg/m²/j 1 mois puis arrêt en 3 mois + enalapril 0,1-0,5 mg/kg/j Remission de Pu néphrotique

37 Ciclosporine? Jauhola O. Ped Nephrol 2011;26: /13 pts sous corticoides : addition de csa après 1.6 ans [0,2-2,7] réponse dans 5/6 cas 0/11 pts sous csa autre traitement 1 IRC et 1 IRT à 6 ans dans le groupe corticoides

38 Mycophénolate mofétil? Du Y. Ped Nephrol 2011 online Etude monocentrique prospective 12 enfants, échec corticothérapie orale (Pu néphrotique) PBR : néphropathie classe IIb à IV ISKD MMF 300mg/m² x2/j (durée moy mois) CT discontinue (4 à 6 mois) IEC 0,5mg/kg 1 an Rémission de la protéinurie Protéinurie négative en 11 mois ± 1.7, max 15 mois Diminution de l hyperfiltration glomérulaire ml/min/1.73m² à (p=0.0,32)

39 Mycophénolate mofétil? Du Y. Ped Nephrol 2011 online

40 Rituximab? J Pediatr 2009; 155: enfants + atteinte digestive sévère + atteinte rénale (1) ou neuro (2) Échec corticothérapie (bolus +po) ± endoxan (2pts) Remission après 5, 7 et 33 mois NDT 2011 ; 26: adulte Lesions cutanées + Pu 1 gr/24h sans hypoalbuminémie ni IR sévère + GNite ISKD classe III (15%), sans lésions chroniques 2 injections de 1 gr de Rituximab à 15 jours Remission à M22

41 Atteinte rénale Pu modérée (> 0,3 gr/24h, > 40 mg/mmol de créat) et persistante (> 8 à 15 jours) bloqueurs du SRA Rénitec 0,05 mg/kg/j et 2,5 mg/j puis progressive / 1 à 3 mois 1 mg/kg/j + suivi de la protéinurie et rediscussion de la corticothérapie / évolution

42 Atteinte rénale Evolution-risque d insuffisance rénale chronique < 1% des cas d IRT < 2 % des enfants avec atteinte rénale Facteurs de mauvais pronostic atteinte rénale non suivie et non prise en charge +++ importance +++ du suivi à la bandelette lésions chroniques fibreuses à la PEC importance de la protéinurie prolifération extracapillaire à la biopsie Si atteinte rénale : nécessité d un suivi prolongé +++ recherche protéinurie (tant que hématurie présente)

43 Evolution post-tx Risque de rechute : 2.5% et 11.5% à 5 et 10 ans Risque de perte du greffon par recurrence : 2.5% et 7.5% à 5 et 10 ans 6 centres France et Belgique Kanaan N. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: Bon pronostic : survie du greffon = population générale registre Nord Américain Samuel JP. Clin J Am Soc Nephrol 6: , 2011.

44 Conclusion Diagnostic clinique Risque digestif+++ et rénal en phase aiguë rénal à terme Dépistage de l atteinte rénale / bandelette urinaire pendant 1 an Protéinurie Traitement de l atteinte rénale urgent corticothérapie forte dose bloqueurs du SRA +/- ciclosporine ou échanges plasmatiques