Le traitement des hépatites virales B et C

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1 Diplôme Universitaire d Infectiologie, Chimiothérapie Anti-Infectieuse, et Vaccinologie Le traitement des hépatites virales B et C Dr Laurent COTTE Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix-Rousse - Lyon

2 Décès de cause infectieuse dans le monde (2000) Maladie Décès / an Infections respiratoires ~ 3.5 millions SIDA ~ 3.0 millions Diarrhées infectieuses ~ 2.2 millions Tuberculose ~ 2.0 millions Paludisme ~ 1-3 millions Rougeole ~ 888,000 Hepatite B ~ 500, ,000 Coqueluche ~ 355,000 Tétanos néonatal ~ 300,000 Hepatite C ~ 250,000

3 VHC

4 170 millions de personnes infectées par le VHC 3-4 millions de nouveaux cas / an Prevalence de l infection > 10% 1%-2.50% 2.5%-10% NA

5

6 Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes

7 Hépatite C : histoire naturelle Guérison 20% Primoinfection 80% VHC Cirrhose : F4 Hépatite chronique 20% PBH 3 à 5% / an F0 = Normal F1 F2 F3 Hémorragie digestive Insuffisance hépatocellulaire Carcinome hépatocellulaire

8 Survie au stade de cirrhose Cirrhose compensée 1 ère décompensation Patients (%) Mois 120

9

10 Biopsie hépatique : score METAVIR F1 F 2 Fibrose portale sans septa Fibrose portale + septas F3 F4 Fibrose septale Cirrhose

11 Biopsie hépatique : effet de l échantillonage

12 Marqueurs biologiques de la fibrose Spécifiques Non spécifiques Ac. Hyaluronique Alpha 2 macroglobuline PIIINP Bilirubine TIMP1 Gamma GT Laminine Apolipoprotéine A1 TGF Haptoglobine

13 Evaluation de la fibrose : Fibrotest FibroTest METAVIR Stade de fibrose estimé Knodell Stade de fibrose estimé F4 F4 F F3-F4 F3-F4 F F3 F3 F F2 F1-F3 F F1-F2 F1-F3 F2-F F1 F1 F F0-F1 F0-F1 F F0 F0 F0 Ishak Stade de fibrose estimé

14 Evaluation de la fibrose : Fibroscan

15 Cirrhose VHC : Survie en fonction de la réponse au traitement du VHC Décès d'origine hépatique IHC RVS Années At risk Events Années At risk Events RVS + At risk Events At risk Events

16 Objectif du traitement de l hépatite C : Eradication = guérison virologique = ARN-VHC indétectable sous traitement et à l arrêt de celui-ci En pratique : Réponse Virologique Soutenue 12 (24) semaines après l arrêt du traitement Seuil de détection UI/mL Indétectable inquantifiable (détection ARN mais < seuil de détection) ARN-VHC de nouveau + après guérison (> RVS24) = réinfection

17 Probabilité de guérison sous Trt de l hépatite C ?

18 Cycle de réplication du VHC

19 Antiviraux d Action Directe NS3/4 protéase inhibitors Nucléotide NS5B inhibitors NS5A inhibitors Non-nucléoside NS5B inhibitors

20 Famille Molécule Génotypes Barrière de résistance NS3/4A protéase inhibiteurs Telaprevir 1 - Boceprevir 1 - Simeprevir 1,2,4,5,6 - Paritaprevir 1,2,4,5,6 - Asunaprevir 1,2,4,5,6 - Grazoprevir 1,2,3,4,5,6 + Nucléotide NS5B inhibiteur Sofosbuvir 1,2,3,4,5,6 +++ Non-nucléosides NS5B Dasabuvir 1 - inhibiteur NS5A inhibiteurs Daclatasvir 1,2,3,4,5,6 - Ledipasvir 1,4,5,6 - Ombitasvir 1,2,3,4,5,6 - Elbasvir 1,2,3,4,5,6 +/- Velpatasvir 1,2,3,4,5,6 +/-

21 Traitements sans interféron NS3/4A protéase inhibiteur NS5A inhibiteurs NS3/4A protéase inhibiteur NS3/4A protéase inhibiteur Nucléotide NS5B inhibiteur Nucléotide NS5B inhibiteur NS5A inhibiteurs + NS5A inhibiteurs + Non-nucléosides NS5B inhibiteur +/- Ribavirine +/- Ribavirine +/- Ribavirine +/- Ribavirine

22 Evaluation pré-thérapeutique

23 Comorbidités et manifestations extra-hépatiques

24 Indications thérapeutiques Il n'y aucun argument médical pour refuser à un patient un traitement efficace et sans effet indésirable majeur.

25 Situations devant bénéficier d un traitement en priorité - Patients infectés par un génotype 3 - Patients qui ont des facteurs de risque d aggravation de la maladie hépatique - Coinfection VIH-VHC - Coinfection VHB-VHC - Comorbidités (alcool, syndrome métabolique) - Patients en attente de transplantation hépatique - Patients transplantés d organe - Patients avec manifestations extra-hépatiques (incluant l asthénie) - Patients à risque élevé de transmettre le VHC - IVDU - HSH - Femme avec désir d enfant - Patients en hémodialyse - Personnes incarcérées - Professionnels de santé

26 Génotype 1 naïf, non cirrhotique Sofosbuvir Simeprevir 12 sem. 1b Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. 1a, 1b Sofosbuvir Ledipasvir 8 sem. < 6 MU Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. > 6 MU Paritaprevir/ ritonavir Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Dasabuvir Ribavirine 12 sem. 1a Ombitasvir Dasabuvir 12 sem. 1b Génotype 1 naïf, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. Paritaprevir/ ritonavir Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Dasabuvir Ribavirine 12 sem. 1a Ombitasvir Dasabuvir 12 sem. 1b Grazoprevir Elbasvir Ribavirine 16 sem. 1a Grazoprevir Elbasvir 12 sem. 1b Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem.

27 Génotype 1 prétraité, non-cirrhotique Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. Paritaprevir/ ritonavir Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Dasabuvir Ribavirine 12 sem. 1a* Ombitasvir Dasabuvir 12 sem. 1b* Génotype 1 prétraité, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 24 sem. Paritaprevir/ ritonavir Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Dasabuvir Ribavirine 24 sem. 1a* Ombitasvir Dasabuvir 12 sem. 1b* Génotype 1 prétraité, cirrhotique ou non Grazoprevir Elbasvir Ribavirine 16 sem. 1a* Frazoprevir Elbasvir 12 sem. 1b* Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. * En échec Peg-IFN + RBV

28 Génotype 2 naïf, non cirrhotique Sofosbuvir Ribavirine 12 sem. Génotype 2 prétraité, non cirrhotique * Sofosbuvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Génotype 2, cirrhose compensée Sofosbuvir Ribavirine 24 sem. Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Option future Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. * En échec Peg-IFN + RBV

29 Génotype 3 non cirrhotique Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. Génotype 3, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Velpatasvir Ribavirine 12 sem.

30 Génotype 4, non-cirrhotique Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. Grazoprevir Elbasvir 12 sem. Génotype 4, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirine 12 sem. Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. Grazoprevir Elbasvir 12 sem.

31 Génotype 5 ou 6, non-cirrhotique Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. Génotype 5 ou 6, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 24 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem.

32 Echecs de DAA

33 Echecs de DAA

34 Manifestations extra-hépatiques

35 Suivi du traitement

36 Suivi du traitement

37 Effets indésirables En cas d utilisation de la ribavirine, si une anémie significative apparait (hémoglobine < 10 g/dl), la dose de ribavirine doit être ajustée en diminuant par palier de 200 mg.

38 Interactions médicamenteuses

39 Pré-transplantation

40 Post-transplantation

41 Hépatite C aiguë

42 Progression vers la cirrhose selon l étiologie de l atteinte hépatique 1.00 Hazard Ratio patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > CBP Age (années)

43 Causes de décès chez les patients VIH en France 14 Cause décès (%) Mortalité 2000 n = 964 Mortalité 2005 n = 937 SIDA 47,3 36 Cancer 10,8 16,4 Hépatite C 9,3 11,4 Cardiovasculaire 7 9 Suicide 3,9 4,9 Infection non classante 6,8 4,6 Accident 1,8 2,6 Hépatite B 1,6 1,7 Hépatopathie 1,8 1,4 Overdose/intoxication/toxico manie 1,8 1,3 Affection neurologique 0,4 1,2 Atteinte rénale 0,7 1,2 Atteinte broncho-pulmonaire 0,1 1,1 Atteinte digestive 0,4 0,9 Cause iatrogène 1,6 0,9 Atteinte métabolique 0,5 0,3 Affection psychiatrique 0,6 0,3 Autres causes 0,4 0,3 Cause non précisée 3,2 4,7 Os Leucémie Uro-génital Hodgkin Cutané Digestif Poumon Kc non classants SIDA À l origine du décès SNC Sein Anal ORL Autres CHC Lewden C, CROI 2007, Abs. 976

44

45 VHB

46 350 millions de personnes infectées par le VHB Prévalence de l'aghbs Forte 8% Intermédiaire 2% to 7% Faible < 2%

47 Le génome du VHB Mutants pré-c 8 génotypes de A - H

48 Cycle cellulaire du VHB

49 Réponse immunitaire anti-vhb MHC class II Antigenpresenting cell HBV antigens HBV CD4+ T cell HBV peptides CD8+ T cell MHC class I TNF-α Interferongamma Downregulations of viral replication CD8+ T cell Infected hepatocyte HBV peptides HBsAg HBV DNA HBV RNA HBV cores MHC class I

50 Histoire naturelle de l'hépatite B Guérison 5% nouveaux-nés 90% adultes Infection aiguë Infection chronique Porteur inactif Tolérance immune Hépatite chronique Virus sauvage AgHBe+ Mutant pré-core AgHBe- Réactivation ans Cirrhose Carcinome hépato-cellulaire

51 Histoire naturelle de l'hépatite B Ag HBs Immunotolérance Immuno-active Inactive Réactivation Infection occulte Hg HBe + Ag HBe - / Ac HBe + HBV DNA UI <10 3 UI >10 3 UI ALT HC minime AgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA Cirrhose Trt indiqué Cirrhose inactive Cirrhose Trt indiqué

52 Profils évolutifs au cours de l'infection VHB Tolérance immune Phase Immunoréactive Phase inactive Phase de réactivation Ag HBs Ag HBe + + Anti-HBe + + ALT N á N á HBV DNA > 20,000 UI/mL > 20,000 UI/mL < 200 UI/mL Histologie Normale Inflammation modérée à sévère Normale > 2,000 UI/mL Inflammation modérée à sévère

53 Facteurs de risque du CHC au cours de l'hépatite B 1.4 HBV DNA (copies / ml) < ,000-99, , ,999 1 million 7.0 Cirrhose Non Oui CHC (% / an)

54 Risque de progression durant la phase d'immuno-tolérance P =.58 Fibrose Stade de Fibrose (%) F2 F1 F ère PBH 2 ème PBH

55 Les traitements du VHB Produit Nom commercial Viro. Bar. Gen. Actif VIH Posologie Toxicité PegIFN α2a PEGASYS µg SC /sem. Syndr grippal, dépression, hémato PegIFN α2b VIRAFERONPEG µg/kg SC /sem. Syndr grippal, dépression, hémato 3TC ZEFFIX mg/j - ETV BARACLUDE ,5-1 mg/j Ac lactique (cirrhose) LDT SEBIVO mg/j Myosite, neuropathie ADV HEPSERA /+ 10 mg/j Néphro TDF VIREAD mg/j Néphro

56 Réponse virologique sous TDF chez les patients HBeAg % % Percentage <400 copies/ml TDF-TDF ADV-TDF Marcellin P, et al. 61st AASLD; Boston, MA; October 29-November 2, 2010; Abst. 476.

57 Séroconversion HBe chez les patients AgHBe+ Traitement prolongé avec Nucleos(t)ide vs Peginterferon 1 an 100 % Entecavir Tenofovir Peginterferon an ans ans

58 Perte de l'aghbs chez les patients AgHBe+ Traitement prolongé avec Nucleos(t)ide vs Peginterferon 1 an 100 % Entecavir Tenofovir Peginterferon NA 1.0 Yr Yrs Yrs

59 Taux cumulé de résistance du VHB sous nucléos(t)ide Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir 100 % Années 6 1.2

60 Interféron vs nucléos(t)ides Facteurs de réponse à un traitement par interféron : ADN < 7 log ALT > 3 N PBH A2 Age jeun Genotype A ou B > C or D Situations particulières Absence de co-infection VIH Co-infection VHC? Demande du patient

61 Indications thérapeutiques : cas général HBV DNA > UI/ml ( copies/ml) ALT > 1 N A2F2

62 Indications thérapeutiques : pronostic vital engagé ou maladie hépatique sévère HBV DNA ALT Trt Décompensation hépatique Cirrhose décompensée Réactivation sévère Cirrhose compensée Détectable Toutes valeurs Immédiat Détectable Toutes valeurs Immédiat, coordination avec transplantation Détectable ä ä ALT Immédiat si Trouble coagulation ou ictère Détectable Toutes valeurs Traitement

63 Ne pas traiter : Tolérance immune : pas de trt si : < 30 ans ALT constamment normales Pas de suspicion d'atteinte hépatique Pas d'atcd familiaux de CHC ou de cirrhose ð Surveillance ++ Portage inactif ALT < 1 N HBV DNA < UI ð Surveillance, Trt si > F1 Hépatite minime : surveillance? ALT < 2 N PBH < A2F2 ð Surveillance, Trt si > F1

64 Situations particulières Dialyse TDF à posologie adapté Trt pré-emptif : immunodépression acquise Portage inactif VHB (AgHBs+, ADN VHB-) +++ AcHBc isolé? Surveillance ADN, AgHBs, ALT AcHBs+, AcHBc+? Femmes enceintes Indication thérapeutique : TDF Tolérance immune : PTME? VHB-VHD Interféron au long cours Professionnels de Santé Trt impératif + AT si ADN > UI TDF ou ETV

65 Effet de l infection VIH sur la co-infection VHB Prévalence co-infection 10% ä chronicité si VIH < VHB ä [HBV DNA] æ réponse immune ä épisodes de réactivation ä VHB occulte? ä progression vers la cirrhose Hépatite de réactivation immune possible Début HAART sans TDF, 3TC/FTC Interruption HAART Résistance VHB 3TC/FTC Réponse médiocre à la vaccination

66 Durée du Traitement Objectif du Trt : ADN VHB < seuil au long cours Séroconversion HBe chez patients Ag HBe + Séroconversion HBs très rare PegIFN 48 semaines : Patients sélectionnés ++ A l'arrêt du Trt : surveillance ALT, ADN VHB, Ag/AcHBe ADN VHB < seuil, Séroconversion HBe : surveillance Remontée ADN, absence de séroconversion : nucléos(t)ide? Nucléos(t)ides : Patient Ag HBe + ADN VHB < seuil, séroconversion HBe : arrêt du trt (pas avant 6-12 mois Ac HBe +) Pas de séroconversion HBe : Trt au long cours Patient Ag HBe Trt au long cours

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