Hépatite C. Virus. Épidémiologie, transmission

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1 Hépatite C Le virus de l hépatite C(VHC) aété décrit en 1989 comme principal agent responsable des hépatites non-a non-b, après identification par des techniques de biologie moléculaire. Il n a toujours pas été cultivé. L hépatite C représente un problème de santé publique important en France avec environ 400 à porteurs, dont seuls environ 50 % connaissent leur statut. C est une des principales causes de transplantation hépatique en France et aux États-Unis. Un tiers de la mortalité par cirrhose et cancer primitif du foie en France serait lié àl hépatite C, soit environ 4000 morts par an. Virus Le VHC est un virus enveloppé de 55 à65nm. L enveloppe, porteuse des protéines virales E1 et E2, contient une capside de symétrie icosaédrique qui protège un ARN monocaténaire de polarité positive d environ 9,5 kb. Il appartient à la famille des Flaviviridae, qui regroupe le genre Flavivirus, avec de nombreux arbovirus comme le virus de la fièvre jaune et les virus de la dengue, le genre Pestivirus, avec des virus responsables de pathologies animales. Le VHC est classé dans un troisième genre, celui des Hepacivirus, dont il est le seul représentant. Le génome viral comporte trois régions : une région 5 non codante de 329 à341 nucléotides. C est la région la plus conservée. Elle joue un rôle majeur dans la réplication du génome et dans la synthèse des protéines virales ; une région codante unique qui code pour les protéines structurales (capside et enveloppe) et les protéines non structurales (enzymes nécessaires à la réplication virale). Cette région est traduite sous la forme d une polyprotéine unique, qui est ensuite clivée pour donner naissance aux différentes protéines virales : larégion structurale contient 3gènes : C, E1 et E2. Le gène C code pour la protéine de capside p21 ; les gènes E1 et E2 codent pour les glycoprotéines d enveloppe gp31 et gp70 ; la région non structurale code pour 4 protéines : NS2, NS3, NS4 et NS5. NS2 est une métalloprotéase zinc-dépendante qui permet le clivage NS2-NS3, NS3 possède une fonction sérineprotéase qui permet le clivage secondaire de la polyprotéine initiale et une fonction hélicase utile pendant la réplication virale. La région NS5b code pour une ARN-polymérase. Le rôle de la région NS4 n est pas connu. une région 3 non codante, de longueur variable et se terminant par une queue poly(u) ou poly(a). Le VHC présente une variabilité génétique importante qui permet de définir des génotypes (80 %d homologie) et de les classer secondairement en sous-types (90 %d homologie). Six génotypes principaux ont été décrits, numérotés de 1à6, avec un certain nombre de sous-types, identifiés par une lettre minuscule (1a, 1b, etc.). Le cycle cellulaire du VHC est incomplètement connu. Il a un tropisme essentiellement hépatocytaire, mais il est aussi capable de se multiplier dans les cellules mononucléées du sang périphérique. Son récepteur n est pas identifié. Épidémiologie, transmission Le VHC est un virus ubiquitaire, qui atteindrait environ 170 millions de personnes dans le monde. On distingue trois zones de prévalence : zones de basse prévalence, avec moins de 0,5 %des donneurs de sang porteurs de marqueurs d une infection par le VHC :Scandinavie, Australie, Canada, Suisse ; zones de prévalence intermédiaire, autour de 1%, correspondant à l Europe de l Ouest et aux États- Unis. La prévalence du VHC est estimée en France à 0,73 %chez les hommes et à0,99 %chez les femmes avec un gradient nord-sud constaté aussi ailleurs en Europe, et des taux plus élevés en cas de précarité sociale. Plus de 70 %des hémophiles sont contaminés, plus de 60 %des toxicomanes par voie intraveineuse, plus de 25 %des détenus ; zones de forte prévalence correspondant au reste du monde, avec une prévalence estimée à 2% au Japon et entre 2et6%enAsie du Sud-Est et en Afrique, avec là aussi une situation hétérogène (18 % en moyenne par exemple en Égypte, variant de 8à28% selon les régions). La répartition géographique des génotypes du VHC, dont l importance est déterminante en matière de traitement, n est pas homogène. Une approche en est donnée dans le tableau 19. La transmission du VHC est essentiellement parentérale, par transfusion sanguine avant le test systématique des dons, par la toxicomanie par voie intraveineuse (IV), par accident d exposition au sang pour les professionnels de santé. La transmission nosocomiale serait par ailleurs responsable d environ 15 %des contaminations :matériel d injection réutilisable et mal stérilisé

2 Tableau 19. Distribution mondiale des génotypes du virus de l hépatite C Zones géographiques Principaux génotypes Amérique États-Unis etcanada 1a, 1b, 2a, 2b, 3a Amérique du Sud 1a, 1b, 2, 3a Europe Europe du Nord 1a, 1b, 2b, 3a Europe de l Ouest 1a, 1b, 2a, 2b, 3a Europe du Sud 1b, 2c (Italie, Espagne) Europe de l Est 1b Asie Turquie 1b Moyen-Orient 4 Chine 1b, 2a, 2b Afrique Région nord-africaine 1, 2, 4 Égypte 4a Afrique du Sud 1,2,3,5a Pacifique Australie 1a, 1b, 2a, 2b, 3a Taïwan 1b, 2a, 2b Japon 1a, 2a, 2b Hong Kong 6a, 1b, 2a, 2b Thaïlande 1b, 2, 3, 6 Malaisie 1b, 2, 3 Vietnam 1b, 2, 6 D après : Desenclos JC. L infection par le virus de l hépatite C dans le monde : importance en santé publique, modes de transmission et perspectives. Virologie 2003 ;7/3 :p.188. avant la généralisation des matériels à usage unique, désinfection insuffisante du matériel médicochirurgical non jetable, etc. La transmission sexuelle du VHC semble possible, mais rare. Seuls 3 % environ des partenaires réguliers de sujets infectés par le VHC ont eux-mêmes des marqueurs d infection. La transmission intrafamiliale semble également possible au vu de la prévalence plus élevée des anticorps anti-vhc chez les membres de la famille des patients infectés. Cette transmission pourrait être liée àunmode parentéral, par partage d objets potentiellement en contact avec le sang tels rasoirs, brosses à dents, ciseaux, etc. La transmission mère-enfant aété démontrée. Elle est fréquente (15 à 20%)en cas de coinfection VHC-VIH, et rare (inférieure à 5%) chez les mères non infectées par le VIH. Ce risque est d autant plus élevé que la charge virale circulante maternelle en ARN VHC est élevée. La transmission serait plutôt périnatale, favorisée lors d accouchements longs et/ou difficiles avec rupture prolongée des membranes et/ou utilisation de forceps. L allaitement n apparaît pas comme un facteur de risque supplémentaire. Dans environ 30 %des cas, aucun facteur de risque n est retrouvé. Il semble pourtant que la plupart de ces contaminations soient liées à une voie parentérale : modes de transmission décrits ci-dessus mais dont la trace n est pas retrouvée, acupuncture, tatouage, piercing, scarifications rituelles, certaines pratiques de médecine traditionnelle, etc. La coinfection VHC-VIH est fréquente. Elle concerne environ 30 %des patients séropositifs pour le VIH en France, avec de fortes variations, de 84 % chez les patients toxicomanes par voie IV à 6 % chez les patients homosexuels et 9%chez les patients hétérosexuels. Le nombre de nouveaux cas en France est estimé àenviron 5000 cas par an, dont plus de 70 % seraient liés à la toxicomanie par voie IV. Données cliniques Après une incubation de 4 à 12 semaines, l infection par le VHC provoque une hépatite aiguë bénigne, le plus souvent asymptomatique (plus de 80 %des cas). L élévation des transaminases est constante, mais les formes ictériques sont rares (environ 10 % des patients). Il n y aurait pas de formes fulminantes. Seuls environ 20 à 40%des hépatites C aiguës guérissent spontanément, avec normalisation des transaminases, négativation durable de la détection d ARN viral circulant et persistance d anticorps anti-vhc. Ces patients sont considérés comme guéris et ne nécessitent aucune prise en charge particulière. La guérison est plus fréquente chez l enfant et le sujet jeune et en cas de forme symptomatique. Le passage à la chronicité est lié à une réponse immunitaire insuffisante lors de l infection aiguë. Dans 60 à 80 % des cas, l hépatite aiguë évolue vers la chronicité, avec une hypertransaminasémie persistante dans environ 85 %des cas associée àladétection constante de l ARN viral circulant. L évolution de ces hépatites chroniques vers la fibrose est plus ou moins rapide, avec 10 à20%d évolution vers la cirrhose et l hépatocarcinome (risque sur cirrhose de 3à5%par an). La sévérité des lésions hépatiques n est pas liée au niveau de réplication virale ou au génotype en cause. Elle est évaluée selon la classification METAVIR, qui associe un score de fibrose (F0 àf4) àunscore activité nécroticoinflammatoire (A0 à A3), soit par l histologie de la ponction biopsie hépatique soit par le dosage de marqueurs biochimiques sériques regroupés dans un score de fibrose (FibroTest/ActiTest, Fibromètre, autres). Cette fibrose est favorisée par le sexe masculin, un âge de contamination supérieur à 40 ans et une consommation d alcool supérieure à 40 g/j. L obésité surtout viscérale et le diabète seraient des facteurs de risque supplémentaires. La coinfection par le VHB ou le VIH

3 est un facteur aggravant. L évolution de l infection chronique par le VHC est souvent associée àdes manifestations extra-hépatiques : manifestations autoimmunes (cryoglobulinémie mixte, glomérulonéphrite membranoproliférative, syndrome de Sjögren, hépatite autoimmune de type II, etc.). Traitement, prévention Le but du traitement est l arrêt prolongé de la réplication virale aboutissant à l éradication de l infection et à la guérison. Les patients ayant une réponse virologique prolongée, avec un ARN indétectable par les techniques les plus sensibles 6 mois après l arrêt du traitement, peuvent être considérés comme guéris. Le traitement des hépatites chroniques C a rapidement évolué au cours des année Les premiers traitements faisaient appel à l interféron α (IFN) en monothérapie de 6 mois puis de 1 an. Une charge virale élevée (supérieure à UI/ml) et un génotype différent des génotypes 2 et 3 représentaient alors des facteurs prédictifs de mauvaise réponse ou de rechute. D autres facteurs non virologiques (âge, sexe, durée d évolution, consommation chronique d alcool) entraient également en jeu comme éléments prédictifs d une bonne ou mauvaise réponse au traitement par l IFN. Les monothérapies initiales par IFN ont été remplacées par des bithérapies associant IFN et un analogue nucléosidique, la ribavirine, puis par des bithérapies utilisant l interféron α pégylé (IFN pégylé), ce qui a permis d obtenir un pourcentage de succès global plus élevé. L IFN pégylé correspond au branchement d une chaîne de polyéthylène glycol sur la molécule d interféron α,ce qui permet une concentration plasmatique d IFN stable et prolongée couvrant toute la semaine entre deux administrations. L efficacité globale des bithérapies associant IFN pégylé et ribavirine est de l ordre de 50 %tous génotypes confondus, mais elle atteint ou dépasse 80 % sur les génotypes 2 ou 3 et augmente de façon conséquente pour les génotypes 1, 4et5en cas de bonne observance du traitement, si au moins 80 %des doses ont été reçus. Selon les recommandations de la Conférence de consensus française de février 2002, peuvent bénéficier d un traitement les patients atteints d une infection chronique par le VHC authentifiée par la présence d ARN viral dans le sérum. Les indications du traitement reposent sur l évaluation histologique du foie, pondérée par des facteurs individuels :altération de la qualité de vie, comorbidités, manifestations extra-hépatiques. Ces traitements ont des effets secondaires fréquents et parfois invalidants. La motivation du patient et de son entourage entre en ligne de compte pour mieux gérer les effets secondaires et permettre la meilleure observance possible, facteur important de succès. Un traitement associant IFN pégylé et ribavirine est proposé en priorité aux patients atteints d hépatite chronique modérée ou sévère (METAVIR supérieur ou égal à F2), aux patients atteints de cirrhose, aux patients en attente de transplantation ou transplantés pour cirrhose ou hépatocarcinome liés au VHC. Ces indications peuvent être modulées en fonction de la consommation chronique d alcool, de l usage de drogues, de l existence d une coinfection par VIH, ou de l existence de troubles psychiatriques. En pratique : une bithérapie de 24 semaines associant IFN pégylé et ribavirine est proposée d emblée aux patients infectés par un génotype 2ou3,pour lesquels l évaluation préalable du niveau de fibrose hépatique n est pas obligatoire ; une bithérapie de 48 semaines est proposée aux patients infectés par un génotype 1, 4, 5 ou 6 présentant un score METAVIR supérieur ou égal à A2F2. L utilisation des tests de mesure de la charge virale permet ensuite de moduler la durée du traitement pour arrêter un traitement dont l échec est certain ou de prolonger un traitement dont les chances de succès sont importantes (voir plus bas) ; le traitement des patients infectés par un génotype 1, 4, 5 ou 6 avec une hépatite chronique minime (METAVIR inférieur ou égal à A1F1) n est pas recommandé, sauf en cas de manifestations extrahépatiques (vascularites) ; les hépatites aiguës peuvent bénéficier d un traitement identique avec un pourcentage important de succès ; chez les patients coinfectés par le VIH : en l absence d immunodépression et d indication de traitement antirétroviral, la priorité est donnée au traitement anti-vhc, selon les mêmes modalités que dans la population générale ; chez le patient traité par antirétroviraux avec un taux de CD4 stable supérieur à250/mm 3,les modalités de traitement sont identiques à celles de la population générale mais avec la contre-indication de l association de certains inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH avec la ribavirine pour des raisons de toxicité cumulée ; chez le patient très immunodéprimé, la priorité est donnée au traitement antirétroviral pour permettre une réascension du taux des CD4 obligatoire à une meilleure réponse au traitement anti-vhc. La prévention de la transmission du VHC, en l absence de vaccination, repose :

4 sur l éviction des donneurs de sang ayant un marqueur d infection par le VHC (actuellement anticorps anti-vhc et ARN du VHC). Le risque de transmission transfusionnelle du VHC était estimé à 1/ en France en 2004 ; sur la lutte contre le partage des seringues et du matériel de préparation par les toxicomanes par voie IV et nasale ; sur l obligation d utilisation de matériel médicochirurgical et dentaire à usage unique ou correctement stérilisé ; sur la proscription du partage d objets potentiellement en contact avec le sang dans l entourage d un porteur chronique du VHC. Diagnostic et suivi d une hépatite C Diagnostic sérologique :dépistage et confirmation Deux types de tests sont disponibles : les tests Elisa de troisième génération permettent le dépistage des anticorps sériques. Ces réactifs utilisent des peptides de synthèse et/ou des protéines recombinantes fixés sur un support plastique, correspondant aux protéines de capside et aux protéines non structurales NS3, NS4, voire NS5 ou E2/NS1. Certains tests dits «combinés»dépistent également l antigène de capside du VHC et permettent un gain de sensibilité appréciable dans le cas d une infection aiguë ; les tests immunoblot (RIBA,inno-LIA et apparentés) utilisent les mêmes antigènes que les tests Elisa, mais présentés séparément sur une bande de nitrocellulose, permettant de différencier les réactivités observées. Les anticorps anti-vhc sont le marqueur d un contact avec le virus, mais ils ne permettent pas àeux seuls d affirmer une infection active par le VHC. Ils apparaissent environ 10 semaines après le contage, au moment de l hépatite aiguë ou quelques semaines plus tard. Les premiers anticorps détectables sont ceux dirigés contre la capside ou contre NS3. Après séroconversion complète, le profil reste stable, sauf chez certains patients qui peuvent ne présenter qu une ou deux spécificités (anti-capside ou anti-ns3). En cas de guérison d une hépatite C, après une hépatite aiguë (autour de 30 %des cas) ou après un traitement efficace, les anticorps peuvent diminuer voire devenir indétectables après plusieurs années. Cette diminution semble fonction de la durée de la multiplication virale avant son arrêt et de la réponse immunitaire individuelle. Par ailleurs, les anticorps peuvent être absents lors d une véritable hépatite C chronique chez des patients produisant peu d anticorps : hémodyalisés, immunodéprimés. Dans ce cas, l hépatite Cnepourra être démontrée que par la détection de virus. Selon les recommandations internationales et la nomenclature des actes de biologie médicale en France depuis 1997, le dépistage des anticorps anti-vhc doit obligatoirement utiliser un réactif de type Elisa. La confirmation d un dépistage positif doit être faite sur un second prélèvement à l aide d un réactif différent du premier utilisé (d un fabricant différent). Ce contrôle a pour but d éliminer les possibles fausses réactivités, obtenues même à taux faible avec tous les réactifs commercialisés. Le réactif de contrôle peut être un autre test Elisa différent du premier ou un test de type immunoblot. De manière générale, les fortes positivités initiales (signal supérieur à 2 3 fois le seuil) sont presque toujours confirmées par un second test. Ce pourcentage de confirmation chute parallèlement au rapport entre signal et seuil. La constatation d une discordance entre deux Elisa (un résultat limite ou positif et un résultat négatif ou deux résultats limites) ou entre un test Elisa positif et un immunoblot négatif ou indéterminé doit amener àla recherche directe d une multiplication virale par recherche qualitative d ARN du VHC pour éliminer une éventuelle réplication virale associée àune faible production d anticorps (hémodyalisés, immunodéprimés). Détection qualitative de l ARN du VHC La mise en évidence d une infection active par le VHC repose sur la détection de l ARN du VHC dans le sang circulant. Le VHC peut être présent en faible quantité et sa détection doit obligatoirement utiliser les techniques de biologie moléculaire les plus sensibles, qui amplifient toutes la même région 5 non codante du génome, la plus conservée. Les techniques initiales de PCR nichée ( nested-pcr) en deux temps après rétrotranscription de l ARN viral en ADN complémentaire (RT-PCR), lourdes et très risquées en terme de contamination, ont été remplacées par des techniques commercialisées, standardisées, faciles à mettre en œuvre, sécurisées et totalement ou partiellement automatisables. Sont actuellement utilisables les tests qualitatifs Amplicor HCV de Roche, RT-PCR avec une sensibilité de 50 UI/ml et TMA HCV ( transcription mediated amplification) de Siemens, avec une sensibilité de 10 UI/ml. Les techniques de RT-PCR en temps réel (TaqMan HCV Roche, RealTime HCV Abbott, autres) sont des techniques définies comme quantitatives mais dont le seuil de sensibilité (autour de UI/ml) est inférieur à celui des techniques qualitatives antérieures. Ces tech-

5 niques peuvent donc a priori être utilisées également pour la détection qualitative de l ARN du VHC. Ces tests sont réalisés sur sérum ou plasma EDTA, séparé rapidement et conservé congelé (à 80 C pour du long terme). Il aété démontré que la congélation peut attendre 72 heures à +4 C sans entraîner d altération quantitative de l ARN viral, mais que la séparation initiale doit être la plus rapide possible pour éviter une dégradation de l ARN. Par ailleurs, l extrême sensibilité des tests d amplification amène àdéconseiller formellement la réalisation d une recherche d ARN sur un sérum ou un plasma ayant déjà été utilisé en sérologie ou sur un automate de biochimie ou d hématologie. En effet, une contamination même minime d un échantillon par un autre lors de manipulation sur une paillasse de sérologie ou autre, non détectable par des techniques sérologiques, peut être à l origine d une fausse positivité en PCR. Un autre aliquot ou un autre prélèvement sont obligatoires. L ARN viral est détectable à partir de 1 à 2 semaines après contamination, beaucoup plus tôt que les anticorps. Il disparaît rapidement en cas de guérison de l hépatite aiguë, mais reste détectable en permanence en cas d infection chronique. La recherche qualitative d ARN du VHC est indiquée en priorité : dans le bilan initial suivant la découverte d une sérologie VHC positive, pour affirmer ou infirmer la réplication virale, en parallèle ou successivement à la confirmation de la positivité de la sérologie : la détection d ARN associée à la positivité confirmée de la sérologie signe l hépatite C réplicative ; l absence de détection d ARN associée à la positivité confirmée de la sérologie correspond à une hépatite C ancienne guérie, sans qu il soit possible de la dater ; l absence de détection d ARN associée à une sérologie indéterminée correspond presque toujours à une fausse réactivité de dépistage, mais peut aussi être liée à une hépatite C ancienne guérie, dont les anticorps sont en train de diminuer, sans qu il soit possible de trancher entre ces deux situations ; la détection d ARN associée à une sérologie de dépistage non confirmée est en faveur d une hépatite C chronique avec peu d anticorps. devant une suspicion d hépatite aiguë ou en suivi postexposition au VHC ; devant une suspicion d hépatite chronique sans anticorps détectables (hémodyalisé, immunodéprimé, etc.) ; dans le suivi d un traitement anti-vhc, pendant, à l arrêt (réponse immédiate) et à distance du traitement (réponse prolongée), pour affirmer l arrêt de la réplication virale. Quantification de l ARN viral VHC circulant Elle utilise des techniques d amplification du signal après hybridation (ADN branché ou bdna, Versant HCV de Siemens) ou d amplification de la cible par RT-PCR classique (PCR quantitative Monitor HCV de Roche) ou en temps réel (Cobas TaqMan HCV de Roche, RealTime HCV d Abbott, Artus HCV de Qiagen, autres). Toutes ces techniques doivent quantifier avec la même efficacité tous les génotypes du VHC et ont été standardisées vis-à-vis d un standard international fourni par l OMS. Les résultats sont rendus en Unités Internationales par ml (UI/ml) et devraient a priori être comparables entre eux, mais il reste préférable de suivre un patient sous traitement avec la même technique. Les seuils de sensibilité et les domaines de mesure linéaire ont été améliorés avec l utilisation de la technologie temps réel, avec des seuils de sensibilité autour de UI/ml et une linéarité allant jusqu à UI/ml. L expression des résultats sous forme de grands nombres rend leur maniement et leur comparaison parfois délicats. Pour faciliter ce maniement, on utilise la transformation du résultat en logarithme décimal (log 10 = 1, log 100 = 2, etc.). On considère alors qu une variation entre deux résultats est significative si elle est supérieure à un facteur 3 en expression arithmétique ou à 0,5 log en expression logarithmique. La quantification de l ARN du VHC n est a priori pas indiquée dans le bilan initial d une hépatite C chronique, surtout si le seuil de sensibilité de la technique utilisée n est pas équivalent àcelui d une technique qualitative (inférieur ou égal à 50 UI/ml). La charge virale circulante n est pas le reflet de l évolutivité de l infection :il n y a pas de lien entre quantité d ARN circulant et sévérité des lésions hépatiques mesurée par l histologie d une ponction biopsie hépatique ou par le calcul d un index de fibrose par dosage de marqueurs biochimiques sériques indirects (FibroTest/ActiTest, Fibromètre,etc). En revanche, il a été montré qu un haut niveau de charge virale est corrélé à un risque plus important de transmission mère-enfant, et à une moins bonne réponse au traitement par l interféron en monothérapie, avec un seuil estimé à UI/ml. Le niveau de charge virale préthérapeutique n entre cependant pas dans l algorithme décisionnel actuel du traitement des hépatites C chroniques.

6 La quantification de l ARN du VHC est indiquée : lors du bilan virologique préthérapeutique, associée à la détermination du génotype viral. Cette mesure permet de disposer d un niveau de base utile pour un suivi sous traitement ; pour évaluer l efficacité du traitement. La décroissance initiale de la charge virale sous traitement est le reflet direct du succès à long terme. Elle est mesurée avant le début du traitement, à4,12et24semaines éventuellement selon le génotype en cause (voir cidessous), à la fin du traitement (réponse immédiate) et 24 semaines après la fin du traitement (réponse prolongée), si la sensibilité de la technique utilisée est équivalente à celle d une technique qualitative. Pour les génotypes 1, une décroissance de la charge virale inférieure à 2 log après 12 semaines de traitement est directement prédictive d un échec et permet d envisager un arrêt immédiat du traitement. Une décroissance de plus de 2log à12semaines avec une négativation à24semaines est en faveur d un succès. En cas de décroissance de plus de 2log à 12 semaines mais de persistance d une réplication virale détectable à 24 semaines, un prolongement du traitement jusqu à 72 semaines peut être proposé pour atteindre l éradication virale. Pour les génotypes 2et3,qui ne sont traités que 24 semaines, la mesure de la charge virale à 12 semaines n est pas nécessaire. Le bilan est fait à la fin du traitement à24semaines, puis 24 semaines plus tard. La constatation d un arrêt de la réplication virale à 4 semaines pour les génotypes 2 et 3 et pour les génotypes 1 à faible charge virale préthérapeutique pourrait amener àréduire la durée du traitement à 12 ou 16 semaines pour les génotypes 2et3età 24 semaines pour les génotypes 1. Ces constatations n ont pas encore abouti àdes modifications des recommandations. Dans l attente d études cliniques permettant de valider des recommandations adaptées pour le traitement des hépatites chronique C liées à des génotypes 4, 5 et 6, celles-ci sont traitées 48 semaines selon les mêmes modalités que les hépatites chroniques C à génotype 1. Sérotypage-génotypage du VHC Le test de sérotypage détermine la spécificité des anticorps circulants. Ce test de compétition pour des antigènes spécifiques permet de déterminer le type, mais pas le sous-type. Sa sensibilité n est que d environ 80 %:au moins 20 %des patients ne présentent pas de réactivités suffisantes pour permettre de déterminer la spécificité de leurs anticorps anti-vhc et le type viral en cause. Cette situation est fréquente chez l immunodéprimé ou l hémodyalisé, mais se rencontre aussi chez l immunocompétent. Les avantages de ce test sont surtout sa réalisation possible par des laboratoires ne disposant pas de locaux adaptés aux techniques de biologie moléculaire, et la possibilité de déterminer le type viral en cause chez un patient dont l ARN viral est déjà indétectable, dans le cas d un traitement démarré avant la réalisation du génotype. Le test de génotypage détermine le type viral à partir de l analyse de la séquence du virus au niveau de la région 5 non codante ou d autres régions variables du génome. Il peut s agir : de RT-PCR avec reverse hybridation du fragment PCR sur une bandelette de nitrocellulose porteuse d une vingtaine de sondes spécifiques (LiPA d Innogenetics/Siemens). Le profil obtenu permet de déterminer le type et le sous-type présent ; de RT-PCR avec séquençage du fragment amplifié (TrugeneHCV de Siemens) ; de RT-PCR utilisant des amorces spécifiques de type (PCR classique ou PCR temps-réel) ; de RT-PCR-RFLP avec réalisation secondaire d un profil de restriction du fragment PCR ( restriction fragment length polymorphism). La concordance entre les différentes techniques est totale pour la détermination du type, mais des discordances existent pour la détermination du sous-type, ce qui n a pas de conséquence clinique. Les techniques de génotypage permettent de détecter d éventuelles coinfections par des VHC de types ou de sous-types différents. La détermination du type viral en cause est indiquée uniquement dans le bilan préthérapeutique, en association àlamesure de la charge virale en ARN VHC, pour permettre de fixer la durée du traitement et les modalités de suivi. Situations diagnostiques particulières Bilan initial d une séropositivité anti-vhc confirmée :endehors de l exploration biologique habituelle de la fonction hépatique, il repose sur la recherche qualitative de l ARN du VHC par PCR dans le sérum, pour affirmer ou infirmer une infection active. Quantification de l ARN circulant et génotypage ne sont pas indiqués àcestade. Bilan virologique préthérapeutique : il associe la quantification de l ARN du VHC circulant à la détermination du génotype.

7 Figure 15. Algorithme décisionnel et de suivi du traitement de l hépatite chronique C par la combinaison d interferon α pégylé et de ribavirine en fonction du génotype HÉPA TITE CHR ONIQUE C Détermination du génoty pe GÉNOTY PE 2 OU 3 GÉNOTY PE 1 GÉNOTY PES 4, 5 ou 6 Peginterféron + ribavirine 800 mg/j 24 semaines Biopsie hépatique ou marqueurs non invasifs de fibrose Biopsie hépatique ou marqueurs non invasifs de fibrose ARN du VHC à la fin du traitement et 24 semaines plus tard Mauvais pronostic Bon pronostic Mauvais pronostic Bon pronostic R éponse virologique en fin de traitement R éponse virologiqueprolongée Peginterféron + ribavirine mg/j 48 semaines Suivi sans traitement Peginterféron + ribavirine mg/j 48 semaines Suivi sans traitement Quantification de l ARN du VHC avant traitement et à la semaine 12 ARN du VHC à la fin du traitement et 24 semaines plus tard Décroissance de l ARN du VHC 2 log ou ARN indétectable à la semaine 12 Décroissance de l ARN du VHC 2 log à la semaine 12 R éponse virologique en fin de traitement R éponse virologiqueprolongée Poursuite du traitement ARN du VHC à la semaine 24 A rrêt du traitement ou poursuite pour ralentirlaprogression de lamaladie hépatique ARN VHC ( ) à la semaine 24 ARN VHC (+) à la semaine 24 Poursuite du traitement Traiter éventuell ement jusqu à la semaine 72 ARN du VHC à la fin du traitement et 24 semaines plus tard R éponse virologique en fin de traitement R éponse virologiqueprolongée

8 Suivi d un traitement :ilrepose sur la quantification de l ARN du VHC à différents points du suivi et sur la recherche de l ARN du VHC par PCR avec la meilleure sensibilité possible à l arrêt du traitement et à distance du traitement. L algorithme décisionnel est présenté en figure 15. Chez les sujets infectés par le VIH :lacoinfection par le VHC est fréquente (autour de 30 %). Une sérologie VHC doit toujours être proposée lors de la découverte d une séropositivité pour le VIH. Si elle est négative, elle doit ensuite être proposée tous les ans. Chez les sujets àhaut risque d infection par le VHC (toxicomanes par voie IV, hémodyalisés), la sérologie VHC est proposée régulièrement, en parallèle à une recherche d ARN du VHC. Parallèlement, toute augmentation des transaminases doit amener à la réalisation d une recherche d ARN du VHC. Surveillance de la transmission mère-enfant : les anticorps maternels restent détectables jusqu à 12 à 18 mois chez l enfant. La sérologie n est donc pas indiquée chez l enfant avant cet âge. La recherche précoce d une contamination peut être réalisée dans les premiers mois de vie par recherche qualitative d ARN. Cependant, en raison de la proportion importante de guérisons spontanées au cours des 2 premières années de vie, cette recherche n est recommandée qu après constatation d une sérologie positive chez l enfant après 18 mois. Fibrose hépatique (marqueurs sériques de la), Interférons, StéatoTest Anaes. Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales (à l exclusion du dépistage en cas de dons de sang, d organes ou de tissus). Février Disponible sur : Anaes. Conférence de consensus. Traitement de l hépatite C. Paris :Anaes, 2002 ;23p. Chevaliez S, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus serologic and virologic tests and clinical diagnosis of HCV-related liver disease. Int JMed Sci 2006 ;3/2 : Marcellin P. Monographie. Hépatites virales B et C. Rev Prat 2005 ;55/6 : Pol S, Dhalluin V, Mallet V, Fontaine H. Hépatites virales. EMC Maladies infectieuses 2007 ;8-065-F-10, 32 p.