Désensibilisation : vers de nouvelles perspectives. synthèse. J. Gaillard P.-A. Bart A. Leimgruber F. Spertini

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1 synthèse Désensibilisation : vers de nouvelles perspectives Rev Med Suisse 2011 ; 7 : J. Gaillard P.-A. Bart A. Leimgruber F. Spertini Drs Julien Gaillard, Pierre-Alexandre Bart et Annette Leimgruber Pr François Spertini Service d immunologie et d allergie CHUV, 1011 Lausanne Julien.Gaillard@chuv.ch Pierre-Alexandre.Bart@chuv.ch Annette.Leimgruber@chuv.ch Francois.Spertini@chuv.ch Allergen specific immunotherapy : review of new perspectives Allergic diseases constitute a health problem worldwide. More than just a treatment option, the classical desensitization (SIT Specific immunotherapy) by subcutaneous injection has profiled over time as a unique approach, able to attenuate the immune response to allergic stimuli proved. For a long time conservative, desensitization has now progressed in the knowledge of allergens, in the understanding of the mechanisms involved in immune response and in production techni ques. From recombinants to alternative routes of allergen delivery, this article gives an overview of new perspectives and assesses SIT in order to provide guidance to the general physician before choosing to initiate such treatment or not in patients with respiratory allergy. 850 Revue Médicale Suisse 20 avril 2011 Les maladies allergiques constituent un problème de santé à l échelle mondiale. Plus qu une simple option thérapeutique, la désensibilisation classique par voie sous-cutanée (Specific immunotherapy SIT) est la seule approche de choix capable d atténuer la réponse immunitaire face à un stimulus allergique avéré. Longtemps empirique, la désensibilisation bénéficie désormais des progrès réalisés dans la connaissance des allergènes, dans la compréhension des mécanismes impliqués lors de la réponse immunitaire et dans les techniques de production. Des recombinants aux voies alternatives à la voie d injection sous-cutanée, cet article donne un aperçu des nouvel les perspectives et essaie de répondre à des questions fréquemment posées sur l immunothérapie dans un but d aider le praticien à choisir ou non cette option thérapeutique. introduction Inspiré par les résultats obtenus sur le modèle animal, Noon démontre en 1911 que le degré de sensibilité mesuré par test de provocation conjonctivale (TPC) chez des patients atteints de rhume des foins peut diminuer par des injections souscutanées répétées d une préparation aqueuse à base d extrait naturel de graminées (Timothy grass pollen extract) administrées hors de la saison pollinique. 1 Trois mois plus tard, Freeman conclut que le recours à des injections sous-cutanées présaisonnières et cosaisonnières à doses croissantes et à intervalle de sept à dix jours peut, après cinq à six injections, provoquer une amélioration significative chez le même type de patients. 2 Ces deux modèles servent encore de base à la désensibilisation classique (SIT) qui est depuis longtemps le seul traitement capable de modifier le cours d une allergie respiratoire face à un stimulus allergique avéré (figure 1). Ce n est que depuis peu, dans un souci de standardisation de l allergène et d optimisation de la méthode, que des alternatives à la SIT et à l extrait naturel sont développées, avec en tête l émergence des recombinants. allergènes recombinants Un extrait naturel contient, hormis l allergène majeur, un mélange de composants potentiellement capables à eux seuls d influencer la réponse immunitaire. D autre part, des allergènes majeurs peuvent parfois être présents en quantité négligeable au sein d un extrait naturel, entraînant un degré de réponse très variable lors de leur utilisation dans la SIT. Les allergènes recombinants donnent accès à des allergènes purifiés, produits et isolés selon des propriétés structurelles (poids moléculaire), immunologiques et biologiques définies et sont donc faciles à standardiser. Ils peuvent mimer les propriétés de l allergène sous sa forme naturelle (recombinant wild-type) ou acquérir une allergénicité diminuée, voire augmentée, selon les mutations introduites et en fonction de l effet désiré. Revue Médicale Suisse 20 avril

2 IFNg TNFa T H 1 T H 2 IL-4, IL-5, IL-13 Smooth muscle proliferation, myofibroblast activation Epithelial apoptosis qmucus production qbronchial hyperresponsiveness Mastocytes T reg IL-10 TGFb Leukotriens, prostaglandins High dose Ag Eosinophils IL-10 Basophils B cell QIgE qigg4 qiga Dendritic cell Figure 1. Mécanismes impliqués dans l immunothérapie spécifique (SIT) (Avec la collaboration de M me Myriam Guidoux). A partir d une source d allergènes, l ARN messager (mrna) est isolé, puis utilisé comme matrice pour la synthèse d ADN complémentaire (cdna). Cet ADN est inséré dans un phage, pour faciliter son expression dans un organisme hôte, le plus souvent Escherichia Coli. Répandue dans l approche diagnostique, l utilisation des recombinants nécessite encore de faire ses preuves sur le plan thérapeutique. On peut concevoir que le faible potentiel immunogène conféré par la pureté structurelle des recombinants puisse constituer un obstacle à leur utilisation dans la SIT. 3 Deux études randomisées, portant respectivement sur un mélange de cinq allergènes recombinants de graminées et sur un allergène recombinant de bouleau, attestent néanmoins de leur efficacité thérapeutique. 4,5 Ainsi, 62 sujets atteints de monoallergie aux graminées ayant eu recours à un traitement symptomatique lors de la saison pollinique précédente furent randomisés (recombinant vs placebo) dans une étude publiée en Basée sur des injections sur une durée de plus de dix-huit mois à concentration croissante d une solution composée de cinq recombinants (Phl p1, Phl p2, Phl p5a, Phl p5b, Phl p6), conjuguée à un adjuvant (hydroxyde d aluminium), l étude a démontré une amélioration significative tant au plan de l intensité des symptômes que du recours à la médication et a été associée à un nombre restreint d effets indésirables (rhinoconjonctivite : 1, asthme : 1, urticaire : 3, asthme et urticaire : 1). Malgré une innocuité satisfaisante et une efficacité comparable à l extrait naturel sur le plan immunologique (élévation des IgG4, reflet de la stimulation des lymphocytes T régulateurs et de la sécrétion d IL-10), une limi te de cette étude réside dans l absence d un groupe traité par l extrait naturel pouvant permettre une comparaison clinique des sujets désensibilisés. Basée sur le même calendrier que la SIT, elle n avait pas pour but d évaluer par ailleurs un raccourcissement de la durée du traitement. 4 Digne d intérêt tant par son aspect multicentrique que par la taille de sa cohorte (134 sujets), une autre étude publiée en compare à doses équivalentes l allergène majeur recombinant du bouleau (rbet v 1), un extrait naturel de bouleau, un allergène naturel purifié de bouleau (nbet v 1) et un placebo. Cette étude qui se déroulait sur deux saisons polliniques successives a démontré, en particulier, qu un seul allergène majeur (Bet v 1) permet d obtenir des résultats comparables à l extrait total. De l ordre de 50%, l amélioration d un score clinique a été comparable dans les trois groupes traités. Aucun SAE (Serious adverse event) et aucun effet indésirable systémique n ont été attribués en particulier au groupe rbet v 1. Bien que restreinte au modèle des graminées et du bouleau, l approche exprimée au travers de ces deux études semble à même de s étendre à d autres allergènes. La pureté structurelle des recombinants leur confère un avantage permettant d éviter d éventuelles réactions d hypersensibilité directe (mastocytes, IgE) dirigées contre d autres composés allergéniques mineurs, et souvent à l origine de réactions croisées (hypersensibilités nouvelles induites par la réponse immune contre ces composés). En revan che, la structure du recombinant, le plus souvent sous forme native ou proche, n est pas garantie d une hypoallergénicité, un autre objectif recherché des nouvelles formes d immunothérapie. autres approches explorées dans le traitement des allergies respiratoires Peptides Dérivés d épitopes T (parties antigéniques de l allergène présentées à la cellule T), les peptides ont de par leur petite taille une affinité diminuée, voire nulle, pour les IgE présentes en surface des mastocytes (figure 1) mais restent 0 Revue Médicale Suisse 20 avril 2011 Revue Médicale Suisse 20 avril

3 de bons inducteurs d une réponse lymphocytaire T. L hypoallergénicité ainsi attendue a déjà été vérifiée dans plusieurs études concernant les allergies respiratoires aux poils de chat 6,7 (Fel d1 peptide) et les allergies au venin d hyménoptère 8,9 (PLA2 peptide, Api m1 peptide) avec des résultats probants. Un cocktail de trois peptides longs (Contiguous overlapping peptides) a été récemment testé chez des patients allergiques au pollen de bouleau et a été cliniquement bien toléré. Une évaluation préliminaire persaisonnière chez vingt sujets indique que ce traitement basé sur cinq injections sous-cutanées, uniquement sur un intervalle de 56 jours, a apporté une amélioration du score de rhinite par rapport au placebo. 10 L utilisation de peptides courts (15-30 acides aminés) et longs (40-60 acides aminés) a toutefois été associée à des réactions respiratoires ou cutanées de type retard, indépendantes des mastocytes, 7 impliquant les lymphocytes T (hypersensibilité type IV) et justifiant une évaluation prudente de leur utilisation. 6,7 Agonistes TLR Les récepteurs Toll-like (TLR) sont situés en surface des cellules phagocytaires (granulocytes, cellules dendriti ques) et activés notamment au contact de composés bactériens (LPS de la paroi, endotoxines, séquences CpG procaryotes). Ils induisent une stimulation à la fois des cellules T régulatrices et des lymphocytes TH1. 3 Par cette propriété, certains de ces récepteurs (TLR4, TLR9) sont devenus des cibles de vaccins composés d ADN (séquence de gènes codant pour un allergène) ou d extrait naturel, conjugués à un agoniste TLR (par exemple : Monophosphoryl lipid A, motifs CpG) et développés dans le but de dévier une réponse immunitaire de type TH2 vers une réponse de type TH1, non inductrice d un recrutement d éosinophiles et de mastocytes. Si la vaccination ADN peine à dépasser le stade préclinique, principalement à cause de doutes quant à son innocuité et à son potentiel immunogène, seules quatre injections d un cocktail composé de plusieurs extraits naturels (graminées, arbres, ambroisie, pariétaire, olive, plantain) et d un agoniste TLR4 (Pollinex Quattro) ont permis une amélioration significative tant au plan subjectif qu objectif (TPC, réactivité lors des prick-tests) chez des sujets atteints de rhinite allergique saisonnière avec ou sans asthme concomitant. 11 Le bénéfice clinique de cette préparation (13,4% ) était toutefois nettement inférieur au 25-30% d améliorations du score clinique combiné attendu dans les études d immunothérapie, notamment en raison d une composition non optimale entre l extrait naturel d allergènes et l adjuvant MPL (Monophosphoryl lipid). Allergoïdes Ce sont des allergènes dénaturés par de la formaline ou du gluataraldéhyde et potentiellement hypoallergéniques grâce à une affinité réduite pour les IgE. Leur efficacité comparée à la SIT et à l extrait naturel standard peine à être démontrée. 12 La mutation des épitopes diminue l induction des IgE mais diminue aussi l interaction entre l allergène et les lymphocytes T indispensable au concept d immunothérapie. Allergovit (préparation allergoïde composée de six allergènes de graminées) et Depogoid (allergoïde de pollens d arbre) montrent toutefois une certaine efficacité, notamment dans leur usage pédiatrique. Agents biologiques (SCIT + omalizumab) Plus qu une alternative thérapeutique, l agent biologique se présente comme une approche complémentaire à la SIT. L omalizumab (Xolair) est un anticorps recombinant anti- IgE déjà testé comme traitement néoadjuvant à la SIT notamment dans des cas de rhinite allergique à l ambroisie 13 et dans une population atteinte d allergies respiratoires aux poils de chien, squames de chat et à la poussière d acariens. 14 La réduction du risque d anaphylaxie et l amélioration significative des symptômes, observées dans le groupe traité par omalizumab + SIT, confèrent par le biais de l agent biologique une bonne tolérance et une efficacité augmentée à l immunothérapie. Le prix du monoclonal omalizumab compromet néanmoins fortement une large utilisation de ce produit en appui à l immunothérapie classique, et son indication actuelle se restreint aux cas d asthme allergique pérennial modéré à sévère. Diversification dans la voie d administration des allergènes Parmi les alternatives à la voie sous-cutanée, l immunothérapie par voie sublinguale (SLIT) est sans conteste la plus répandue et fait déjà l objet de plus de 60 études dont cinq méta-analyses. 15 En comparaison à la SIT, les réactions indésirables (prurit oral, gonflement des lèvres et de la langue, wheezing, urticaire) ne semblent pas remettre en cause l innocuité de la méthode pour autant que cette dernière soit effectuée dans un environnement adéquat. Si une amélioration d un score clinique a été constatée notamment dans le modèle des allergies aux graminées, 16 beaucoup d incertitudes demeurent à ce jour concernant notamment la dose efficace, la durée optimale du traitement, l adhésion au traitement et l efficacité à long terme. Des investigations supplémentaires sont nécessaires pour attester d une efficacité prouvée de la SLIT dans la prise en charge des allergies respiratoires. 15 Outre la voie sublinguale, l immunothérapie par voie orale a été développée dans plusieurs modèles d allergie alimentaire (œufs, lait, cacahuètes). Son efficacité est avérée mais des données supplémentaires quant au dosage et à l efficacité à long terme sont indispensables pour une application clinique large de la méthode. 17 L administration d un allergène par voie respiratoire (intranasale, intrabronchique) n a pas vu, pour l heure, de développement notable même si elle paraît efficace chez l animal. 18 Le risque inhérent de réaction locale dirigée contre l allergène et d obstruction respiratoire secondaire constitue un frein compréhensible à une large application clinique de la méthode, du moins avec des allergènes naturels classiques. Enfin, d autres voies d administration (épicutanée, intralymphatique) sont encore à un stade précoce de développement. 19 Situation actuelle Chacune des perspectives énumérées ci-dessus présente des avantages et certaines limites vis-à-vis de la SIT. Si les nouvelles approches basées sur les recombinants et 852 Revue Médicale Suisse 20 avril 2011 Revue Médicale Suisse 20 avril

4 les peptides d allergènes disposent d une longueur d avance, aucune stratégie ne semble à même de s imposer définitivement par rapport aux autres et des études supplémentaires sont indispensables. Parmi les progrès réalisés, les efforts vers une standardisation de l allergène permettront de mieux évaluer à la fois les bénéfices /risques inhérents à une immunothérapie spécifique et le pronostic d une allergie après désensibilisation (tableau 1). que peut-on attendre d une désensibilisation? Adaptées des dernières recommandations éditées par l AAAAI 20 (American academy of allergy, asthma and immunology) et des recommandations soutenues par l Organisation mondiale de la santé (Allergic rhinitis and its impact on asthma ARIA 21 ), les indications à l immunothérapie sont résumées dans le tableau 2. La sélection des patients ne se base pas sur une limite d âge stricte. La SIT est en principe évitée chez l enfant en bas âge, l évaluation de tout symptôme systémique n étant pas aisée à ce stade de développement. Une réaction anaphylactique sévère sur piqûre d insecte ou toute autre situation où le risque lié à l abstention thérapeutique est jugé trop élevé sont toutefois des cas où l indication doit être reconsidérée. 20 La SIT a prouvé son utilité et son innocuité dans la prise en charge de l asthme allergique saisonnier de l enfant. 22 De même, le recours à la SIT chez la personne âgée montre des bénéfices similaires à l adulte jeune 23 pour autant que le risque, principalement lié aux facteurs de risque cardiovasculaire et à la prise de tout médicament pouvant compliquer une réaction anaphylactique (par exemple : les b-bloquants), ne surpasse pas le bénéfice. D autres populations de patients nécessitent une attention particulière. L immunothérapie n est en principe pas initiée chez la femme enceinte. Si une grossesse survient au cours du traitement, la SIT peut être poursuivie sans faire courir un risque maternel et fœtal particulier 24 mais la concentration d allergène ne doit pas être augmentée même si la dose maximale n est pas atteinte. L asthme sévère (VEMS l 70% du volume prédit) ou instable et le recours aux b-bloquants sont des facteurs de mauvais pronostic en cas de réaction anaphylactique, raison pour laquelle la SIT reste contre-indiquée dans ces deux situations. Des interrogations ont été soulevées quant à l influence de la SIT sur les maladies auto-immunes ou les états d immunodéficience (notamment le VIH), et des investigations supplémentaires sont requises. Comment impliquer le patient dans l évaluation de l efficacité d une immunothérapie? L évaluation d une allergie est souvent complexe. Outre le recours à la médication et l intensité des symptômes oculaires et nasaux, un troisième impact objectivé dans la rhinoconjonctivite allergique est l atteinte de la qualité de vie du patient. Une idée développée au travers du RQLQ 25 (Rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire) est intéressante par sa possible extension au suivi clinique des patients. Le patient identifie de son propre chef trois activités qu il pratique régulièrement et dans lesquelles il se Tableau 2. Revue des indications à l immunothérapie SIT : specific immunotherapy ; VEMS : volume expiratoire maximum par seconde. Indications à initier une SIT chez des patients atteints de rhinite, de conjonctivite ou d asthme allergique Présence de symptômes allergiques modérés à sévères + tests cutanés positifs et/ou présence d IgE spécifiques dirigées contre un allergène clairement incriminable au plan clinique (niveau d évidence I) + Absence de contre-indications Asthme sévère (VEMS l 70%) ou instable b-bloquants Autres indications reconnues Réactions anaphylactiques sur piqûre d hyménoptères (niveau d évidence I) w Dermatite atopique associée à une composante pollinique avérée (niveau d évidence II-III) Autres paramètres (liste non exhaustive) considérés dans l indication à la SIT Choix personnel du patient Compliance au traitement Coût et effets indésirables liés à un traitement symptomatique prolongé Réponse de l allergie aux différentes mesures d éviction Rhinite et asthme concomitants Age et comorbidités (incluant notamment les facteurs de risque cardiovasculaire) Situations particulières : grossesse, immunodéficience Situations où la SIT ne montre pas ou peu de bénéfices Urticaires chroniques Angiœdèmes chroniques Syndrome d allergies orales croisées (investigations supplémentaires requises) Tableau 1. Comparaison des nouvelles perspectives vis-à-vis de l approche traditionnelle dans l immunothérapie spécifique (SIT) Avantages des recombinants ou Limites des recombinants ou Directions et attentes futures des peptides vis-à-vis de l extrait naturel des peptides vis-à-vis de l extrait naturel dans la SIT dans la SIT Standardisation de l allergène (dose, Efficacité probablement comparable mais Raccourcir la durée du traitement tout en reproductibilité, validation de tests comparatifs) expérience limitée maintenant une efficacité comparable Spécificité accrue. Diminution du risque d induire Pas d avantage démontré à ce jour quant Production de molécules hypoallergéniques des réactions d hypersensibilité additionnelles à la durée du traitement (peptides, recombinants mutés, fragments et des réactions croisées d allergènes ) Production illimitée Coût initialement élevé dû au développement Extension des critères d inclusion à la SIT (SIT + omalizumab dans l asthme sévère ou instable ) 0 Revue Médicale Suisse 20 avril 2011 Revue Médicale Suisse 20 avril

5 sent limité à cause de ses allergies. A chaque visite de suivi, il établit un score en fonction de sa gêne sur une échelle prédéterminée (par exemple : de 1 à 6) pour chacune des trois activités choisies. Le suivi de ces scores reflète de manière personnalisée l impact de l allergie sur la qualité de vie et a l avantage de prendre en compte les variations culturelles et les priorités du patient. Persistance de l effet à l arrêt de l immunothérapie? Cette question fait l objet d une étude publiée dans le NEJM patients atteints de rhinite avec monoallergie aux graminées (réaction cutanée au prick-test L 5mm) furent désensibilisés pendant quatre années consécutives puis randomisés dans deux groupes où l immunothérapie fut respectivement maintenue pour trois années supplémentaires ou interrompue. La comparaison des deux groupes montre une amélioration similaire tant au plan clinique qu immunologique (diminution de IL4, IL5, IL13) vis-à-vis d un groupe contrôle, répondant aux mêmes critères d inclusion mais non traité préalablement par immunothérapie. La seule différence, sans répercussion clinique associée, fut un retour d une sensibilité au prick-test et à un test de provocation conjonctivale trois ans après l interruption de la SIT parmi les sujets du second groupe. Bien que restreint au modèle des graminées, cet article démontre que trois à quatre années d immunothérapie permettent une amélioration persistante des paramètres immunologiques et induisent une rémission prolongée de l allergie. Il semble toutefois difficile de définir une durée optimale de traitement. Si une immunothérapie de longue durée permet une rémission prolongée et un nombre faible de récidives cliniques, la contrainte liée à des injections répétées sur plus de trois à quatre ans est à peser dans l attitude thérapeutique. Parmi les nouvelles stratégies, des efforts devront être fournis pour optimiser le confort du patient et pour raccourcir la durée du traitement tout en maintenant l effet prolongé de la SIT. Réduction du risque d asthme chez le sujet avec pollinose? L étude PAT 27 (Preventive allergy treatment study) est la première étude prospective à long terme démontrant l impact préventif de la SIT sur l asthme chez des sujets atteints de rhinite allergique saisonnière. 205 enfants âgés de six à quatorze ans, connus pour une allergie aux graminées ou/et au bouleau avec ou sans asthme préalable, furent randomisés dans deux groupes traités par SIT ou par placebo pendant trois années consécutives et suivis à trois, cinq et dix ans postrandomisation. Parmi les end-points, 117 volontaires enrôlés sans notion d asthme complétèrent l étude. 45% (24/53) des patients placebo et 25% (16/64) des patients activement traités développèrent un asthme à court ou à long terme (risque relatif : 0,55 ; OR : 2,5 en faveur de la SIT). Au-delà de son effet thérapeutique sur la rhinoconjonctivite allergique, la SIT fut donc reconnue efficace dans la prévention des allergies respiratoires. conclusion Les mesures d évictions, le traitement pharmacologique (antihistaminiques et corticoïdes) et la SIT sont tout trois des moyens susceptibles de prévenir ou de traiter la rhinoconjonctivite et l asthme allergiques. A l exclusion des allergies aux poils/squames d animaux, les mesures d évictions et la modification du style de vie ne permettent qu une réduction limitée de l exposition aux allergènes inhalés. Le traitement pharmacologique constitue un traitement symptomatique mais ne modifie pas le cours de l allergie à long terme. Seule la SIT et ses nouvelles perspectives ont le potentiel d induire une tolérance clinique et immunologique à long terme et doivent être considérées en première intention dans la prise en charge des allergies respiratoires. Implications pratiques L indication d une immunothérapie spécifique se base avant tout sur la clinique. Les tests diagnostiques doivent être dirigés contre des allergènes clairement incriminés Parmi les nouvelles approches, seules quelques études con cernant les allergènes recombinants ont atteint la phase 2. Les études concernant les peptides et les autres formes d immunothérapie sont encore de phase 1 La SIT (Specific immunotherapy) a un pouvoir préventif sur l asthme secondaire chez les sujets traités pour une rhinite allergique Trois années d immunothérapie selon l approche traditionnelle permettent une rémission prolongée de l allergie. Les nouvelles stratégies devraient significativement raccourcir la durée de la SIT, améliorer sa sécurité et possiblement son efficacité Bibliographie 1 Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever Part I and II. Lancet 1911; Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. Lancet 1911; Spertini F, Reymond C, Leimgruber A. Allergen specific immunotherapy of allergy and asthma. Expert Review Resp Med 2009;3: Jutel M, JaegerL, Suck R, et al. Allergen specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergen. J Allergy Clin Immunol 2005;116: * Pauli G, Larsen TH, Rak S, et al. Efficacity of recom binant birch pollen vaccine for the treatment of birch-allergic rhinoconjunctiviitis. J Allergy Clin Immunology 2008;122: Haselden BM, Kay AB, Larché M. IgE-independant MHC-restricted T cell peptide epitope-induced late asthmatic reactions. J Exp Med 1999;189: Haselden BM, Larché M, Meng Q, et al. 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