Evaluation à Dakar (Sénégal) et à Yaoundé (Cameroun) de nouveaux traitements antirétroviraux chez les patients naïfs infectés par le VIH-1

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1 ESSAI DAYANA ANRS Evaluation à Dakar (Sénégal) et à Yaoundé (Cameroun) de nouveaux traitements antirétroviraux chez les patients naïfs infectés par le VIH-1 Résultats S96 JOURNEE SCIENTIFIQUE DU SITE ANRS DAKAR Jeudi 31 Mai 2012, Hôtel Novotel Dr Mouhamadou Baila-Diallo Centre de Recherche Clinique de Fann

2 INTRODUCTION Dayana est un essai randomisé, ouvert, basé sur la mesure de l efficacité virologique précoce, la tolérance de 4 traitements simplifiés de première ligne chez des patients du Senegal et du Cameroun. 3 des traitements étaient déja recommandés par l OMS en 2006, (TDF/FTC/NVP, TDF/FTC/EFV et TDF/FTC/AZT et 1 plus expérimental de l association TDF/LPV/r (Etude kaléad, essais de monotherapies d IP).

3 TRAITEMENTS DE L ESSAI Groupe 1 : TDF/FTC/NVP comprimés de Truvada 1 QD et nevirapine générique 1 BID Groupe 2 : TDF/ LPV/r comprimés de Viread 1 QD et Aluvia 2 BID Groupe 3 : TDF/FTC/AZT comprimés de Truvada 1 QD et zidovudine générique 1 BID Groupe 4 : TDF/FTC/EFV comprimés d Atripla 1 QD 3

4 OBJECTIFS Objectif principal: Identifier l efficacité de traitements simplifiés de première ligne capable d obtenir au moins 50% d indétectabilité (< 50 c/ml) à S16. Objectifs secondaires: Taux d échecs virologiques, définis par une CV 800 copies/ml a S16 ou 100 copies/ml entre S24 et S96 ou 50 copies/ml a S96 Augmentation des CD4 Tolérance clinique et biologique

5 RANDOMISATION ET CRITERE DE SUIVI DES PATIENTS J0 Inclusion and randomisation Group 1 TDF/FTC/NVP Group 2 LPV/r/TDF Group 3 TDF/FTC/AZT Group 4 TDF/FTC/EFV S16 CV 800 C/mL treatment continuation CV > 800 C/mL* treatment modification S24 CV 100C/mL Treatment continuation CV >100 C/mL** Treatment modification S96 - End of trial

6 Characteristics Group 1 TDF/FTC/NVP (n=31) Group 2 TDF/LPV/r (n=29) Group 3 TDF/FTC/AZT (n=29) Group 4 TDF/FTC/EFV (n=30) Male gender, n (%) 14 (45) 9 (31) 9 (31) 8 (27) Age, median (range), y CARACTERISTIQUE DES PATIENTS A L INCLUSION Weight, median (range), y 37 (22 56) 62 (41 82) 42 (25 62) 63 (42 82) 39 (23 55) 60 (44 86) 40 (26 56) 65 (39 99) CDC stage C, n (%) 2 (6) 1 (3) 1 (3) 6 (20) HIV-1 RNA 10 5 copies/ml, n (%) 21 (68) 22 (79) 17 (59) 24 (80) HIV-1 RNA, median (range), log 10 copies/ml, 5.4 ( ) CD4 cell count, median (range), cells/mm (53 345) 5.4 ( ) 208 (63 336) 5.1 ( ) 203 (77 358) 5.6 ( ) 201 (55 308) Neutrophils, median (range), cells/mm ( ) 1970 ( ) 1650 ( ) 1830 ( ) Hemoglobin, median (range), g/dl 11.8 ( ) 11.3 ( ) 11.4 ( ) 11.5 ( ) Creatinine clearance, median (range), ml/min 80 (57 132) 78 (51 117) 86 (56 133) 81 (51 168)

7 SUIVI DES PATIENTS à S patients (pts) screened 120 patients randomized Gp 1: TDF/FTC/NVP J0: 31 pts Gp 2: TDF/LPV/r J0: 30 pts Gp 3: TDF/FTC/AZT J0: 29 pts Gp 4: TDF/FTC/EFV J0: 30 pts 1 inclus ion error 1 death 1 severe anemia 1 pregnancy W16 31 pts W16 28 pts W16 28 pts W16 29 pts Virologic failure: 3 Tuberculosis: 1 Lost to follow up :2 Virologic failure: 11 Anemia:1 Anemia : 2 Virologic failure: 1 Virologic failure: 3 Pregnancy : 2 Death : 1 W pts W 96 16pts W pts W pts

8 SUCCES VIROLOGIQUE PRECOCE A S16 ( ITT*), CRITERE PRINCIPAL ET EN FONCTION DE LA CHARGE VIRALE A L INCLUSION TDF/FTC/NVP TDF/LPVr TDF/FTC/AZT TDF/FTC/EFV n = 31 n = 29 n = 29 n = 30 % pts with pvl< 50 c/ml n % [IC 95%] 58 [40-76] 38 [19-57] 62 [43-81] 53 [34-72] (-1 one data missed in arm TDF/LPV/r) n = 10 n = 6 n = 12 n = 6 Baseline pvl < c/ml % 67% 83% 100% n = 14 n = 12 n = 10 n = 10 Baseline pvl c/ml to c/ml % 33% 50% 50% n = 7 n = 10 n = 7 n = 14 Baseline pvl > c/ml % 20% 43% 36% *: ITT : LTF, death and missed value = failure

9 % DES PATIENTS CV 50 c/ml (ITT*) A S 96 * ITT : PDV, décès et valeur manquante = échec % Patients with HIV-1 RNA < 50 copies/ml (ITT) TDF/FTC/NVP 2 - TDF/LPV 3 - TDF/FTC/AZT 4 - TDF/FTC/EFV Weeks

10 % PATIENTS CV 50 c/ml (PER PROTOCOL) A S 96

11 ANALYSE GENOTYPIQUE Résultats genotypiques disponibles pour 16 patients en échecs virologiques ( amplification de tous les plasmas avec CV > 100 c/ml a partir de S24) (Dr charlotte Charpentier, Virologie Bichat) (n=1 TDF/FTC/NVP, n=11 TDF/LPV/r, n=2 TDF/FTC/AZT, et n=2 TDF/FTC/EFV). 1 patient sous TDF/AZT/FTC : mutations de resistance sur la reverse transcriptase (M41L+M184V+T215S/Y) 3 patients sous TDF/LPV/r: mutations de resistance sur la protéase: (1) M46I+I54V, (2) L10V, et (3) I84V.

12 DAYANA S96: PASSAGE EN DEUXIEME LIGNE DE TRAITEMENT 25 /119 pts (21%) Raisons (n, %): 18 (72%) échecs virologiques (dont 44% sous LPV/r/TDF) 3 (12%) anémies 3 (12%) grossesses 1 (4%) tuberculose

13 EFFICACITE DU TRAITEMENT de 2 nd LIGNE Après échec virologique (n=18) CV < 50 c/ml : 11/18 (61%) CV < 400 c/ml : 15/18 (83%) Après échec virologique sous LPV/r/TDF ( n=11) 2 ligne ARV: AZT/3TC/NVP CV < 50 c/ml: 5/6 2 ligne ARV: AZT/3TC/EFV CV < 50 c/ml: 4/5

14 GAIN DE CD4 A S96 ( MEDIANE, PER PROTOCOLE) 250 (CD4 - CD4J0) Médiane gain CD : TDF/FTC/NVP 2 : TDF/LPV 3 : TDF/FTC/AZT 4 : TDF/FTC/EFV Weeks

15 EVENEMENTS INDESIRABLES CLINIQUES 2-3* TDF/FTC/NVP TDF/LPVr TDF/FTC/AZT TDF/FTC/EFV Palusime Tuberculoses Autres infections Gastro-Intestinaux Cutanée SNC Neuropathie périphérique * Changement de traitement pour 1 tuberculose, 4 anémies

16 EVENEMENTS INDESIRABLES BIOLOGIQUES GRADE 3 (ANRS scale) TDF/FTC/NVP TDF/LPVr TDF/FTC/AZT TDF/FTC/EFV Hemoglobine( g/dl) Neutrophiles ( /mm3) ASAT/ALAT (5-10xN) Cholesterol Total (4-5g/l) Triglycerides( g/l)

17 EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES GRADE 4 (ANRS scale) TDF/FTC/NVP TDF/LPVr TDF/FTC/AZT TDF/FTC/EFV Hospitalisations Grossesse 1 Cancer du sein 2 (enfants VIH -) 1 TB, 1GE, 1 sd meningé 1 TB 1 paludisme 0 1 IVG Décès 0 1 GE sévère 0 Biologie 2 neutropénies, 2 GGT élevée 1 anémie, 1 neutropénie 2 anémies 1appendicite 1 paludisme 4 (1 Fausse couche, enfants VIH -) 1Cause inconnue (à son domicile) 2 GGT elevées,1 anémie

18 DAYANA- ANRS RESULTATS PHARMACOCINETIQUES PLASMATIQUES A S4 et S48 JOURNEES SCIENTIFIQUES DU SITE ANRS DAKAR Jeudi 31 Mai 2012, Hôtel Novotel Dr Gilles PEYTAVIN PharmD PhD, Dr Roland Landman MD CHU X. Bichat- C. Bernard Paris - France

19 Prélèvements/Groupes de traitements S4 S48 Total prélèvements NVP+TDF+FTC LPV/r+TDF AZT+TDF/FTC EFV+TDF/FTC Total

20 Résultats PK : Cmin plasmatiques d EFV et NVP (ng/ml) Cmin Plasma EFV NVP EFV NVP Médiane (ng/ml) IQR25% (ng/ml) IQR75% (ng/ml) CV(%) 86% 72% n Normes Intervalle Cmin efficaces (ng/ml) n < LOQ 0 1 n < Norme Cmin efficaces 4 4 n Cmin surdosées 17 17

21 Résultats PK : Concentrations plasma (ng/ml) des INTIs : AZT, GAZT, 3TC G-AZT AZT 3TC* Cmin Plasma GAZT AZT 3TC* Médiane IQR25% IQR75% CV(%) 213% 178% 140% n *en 2 ème ligne switch de la stratégie initiale Concentrations plasmatiques de zidovudine (AZT), son métabolite glucuroconjugué (G-AZT) et lamivudine (3TC) cohérentes avec les doses respectives administrées

22 Résultats PK : Cmin plasmatiques de LPV et RTV (ng/ml) LPV 0 RTV Cmin Plasma LPV RTV Médiane (ng/ml) IQR25% (ng/ml) IQR75% (ng/ml) CV(%) 68% 92% n Normes Intervalle Cmin efficaces (ng/ml) > 3000 n < Norme Cmin efficaces 10 (24%)

23 Résultats PK : Cmin plasmatiques de LPV (ng/ml) et échecs virologiques (entre S24 et S48) NS LPV Succès LPV Echecs RTV Succès RTV Echecs S4 + S48 Succès virologiques Echecs virologiques Cmin Plasma LPV RTV LPV RTV Médiane (ng/ml) IQR25% (ng/ml) IQR75% (ng/ml) CV(%) 46% 70% 65% 103% N

24 Résultats PK : Concentrations plasma (ng/ml) des INTIs : TFV et FTC (données co-traitement LPV/r exclues) Cmin Plasma (ng/ml) TFV FTC Médiane 38 9 IQR25% 23 8 IQR75% CV(%) 69% 23% n TFV Au total, 21/164 (13%) des valeurs de C24h TFV considérées comme élevées > 80 ng/ml (normes de ng/ml) à S4 et S48 La majorité (18/21) des C24h TFV élevées le sont à S48 Seuls 2 patients présentent des C24h TFV élevées à la fois à S4 et S48 Les co-traitements ARV sont : EFV (10/21); AZT (9/21) et NVP (2/21)

25 Résultats PK : C24h TFV (ng/ml) Cmin Plasma (ng/ml) TFV sans LPV/r TFV avec LPV/r p (test t) Médiane < 0,001 IQR25% IQR75% CV(%) 69% 96% n C24h de TFV sont statistiquement plus élevées en association à LPV/r vs autres combinaisons (EFV, NVP ou AZT) Mécanisme probable d interaction : inhibition des transporteurs d efflux (MRP2 ou MRP4) au niveau de la cellule tubulaire proximale rénale sous l effet du LPV et/ou RTV et majoration de l exposition plasmatique de TFV Explication possible à Clairance de la créatinine 25% / J0 supérieure dans groupe LPV/r (39%) vs EFV (13%) vs NVP (4%) vs AZT (11%) Landman R et al, 6th IAS 2011, Abs. CDB 277.

26 Résultats PK : relation entre C24h TFV (ng/ml) et Clairance de la créatinine TFV C24h (ng/ml) S4 (NS) Test de spearman Clairance de la créatinine (ml/min) TFV C24h (ng/ml) S48 (p<0,001) Test de spearman Clairance de la créatinine (ml/min) La relation entre Clairance de la créatinine et C24h TFV est statistiquement significative et inversement proportionnelle à S48 alors qu elle est non significative à S4, confirmant l effet cumulatif du TFV au cours du temps sur la Clairance de la créatinine

27 Conclusion PK Très bon recueil des informations PK (horaires dernière prise/prélèvement, nature et doses des traitements) Concentrations plasmatiques des différents ARV cohérentes avec les doses administrées et résultats attendus et comparables à ceux des patients du Nord Pour les INNTIs (EFV et NVP), 25% de Cmin élevées Pour LPV, les Cmin sont adéquates y compris chez les patients en échecs virologiques ultérieurs Pour les INTIs (AZT et FTC), Cmin attendues Pour TFV : C24h attendues avec 13% (21 patients en association à EFV ou NVP ou AZT) présentaient des C24h supérieures à la normale, surtout à S48 (toxicité cumulative) C24h en association à LPV/r statistiquement supérieures à celles obtenues avec les autres traitements associés Clairance de la créatinine statistiquement significative et inversement proportionnelle à C24h à S48 mais pas à S4 (tous traitements confondus) Dans l essai DAYANA, les données PK : sont le reflet et l indicateur (longues demi-vies d EFV, NVP et TFV) de la bonne observance générale des combinaisons ARV étudiées permettent de supposer un problème de puissance antirétrovirale de la stratégie LPV/r + TDF

28 CONCLUSION (1) Les résultats a 96 semaines confirment les résultats virologiques précoces de la semaine 16 de chacune des combinaisons d ARV. TDF/TFC/EFV: Cette association de référence en un comprimé unique une fois par jour est efficace et bien tolérée. Son utilisation a plus large échelle dépendra de son coût et de sa disponibilité dans les programmes. Avec les limites méthodologiques de l essai, non comparatif, l association TDF/FTC/NVP semble aussi performante et bien tolérée que l association TDF/FTC/EFV de référence. TDF/LPV/r: Cette association n a pas montré une efficacité suffisante, ce qui laisse supposer un problème de puissance antirétrovirale (échec virologique plus important si charge virale initiale élevée). Toutefois des combinaisons de bithérapie LPV/r/INTI continue a être évalué au Nord dans des essais de première ligne et en traitement d entretien. TDF/FTC/AZT: Basé sur les critères stricts de surveillance virologique de l essai, cette association de 3 INTIs est bien tolérée et efficace, qui peut permettre son utilisation dans certaines situations.

29 CONCLUSION (2) L essai Dayana a permis l introduction de nouveaux ARV au Senegal et au Cameroun, les traitements combinés en une prise quotidienne de TDF/FTC (Truvada ) et de TDF/TFC/EFV (Atripla ) et la forme stable à la chaleur du Lopinavir/ritonavir (Aluvia ). L introduction du TDF impose une surveillance régulière de la clairance de la créatinine. La baisse de la clairance de la créatinine est plus importante sous l association TDF/IP. A S96, 21% des patients sont passés en seconde ligne d ARV, en appliquant des critères virologiques stricts de succès et de changement de traitement précoce. Les essais cliniques sur les ARV sont nécessaires dans les pays du Sud en complément des cohortes thérapeutiques, afin de mieux évaluer la tolérance, l efficacité et les stratégies de traitement.

30 Le groupe Dayana remercie les patients Investigateurs principaux Nord: Dr R Landman Sud: Pr S Koulla-Shiro Pr PS Sow Investigateurs-Site Pr C Kouafanck Dr F Ngom Coordination: IMEA Dr R Landman Pr P-M Girard Ms S Legac Ms A Benalycherif Méthodologie Pr V Lemoing, Ms S Duvernay Médecins d études cliniques Dr M Ngolle Dr MB Diallo Laboratoires Pr S Mboup, Pr C Toure Kane Pr E Delaporte, Dr E Mpoudi-Ngole, Dr A Aghokeng Dr C Charpentier Pharmacologie et Pharmacie Dr G Peytavin, Dr B Ndiaye, Dr MB Koita-Fall Dr C Essomba Promoteur: ANRS B Bazin, C Rekacewicz, G Colin A N Diaye, A Metro, A Diallo JF Delfraissy les laboratoires Gilead Sciences et Abbott