La Vaccination Papillomavirus - Preuves Cliniques et Mise en Œuvre

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1 La Vaccination Papillomavirus - Preuves Cliniques et Mise en Œuvre Dr Yann Leocmach Sanofi Pasteur MSD, Lyon Pourquoi la vaccination papillomavirus 6, 11, 16 et 18? 1

2 Vaccination : Prévention primaire Infection locale 1ère année Lésions précancéreuses Jusqu à 5 ans Cancer cervical 1 ans et + Infection initiale à Papilloma virus Infection persistante Lésions de bas grade (CIN1 / LSIL) Lésions de haut grade (CIN2/3 / HSIL) Cancer cervical Clairance de l infection à papillomavirus Quatre types de papillomavirus humain souvent impliqués HPV Muqueux TYPES VIRAUX les plus fréquents Autres TYPES VIRAUX MALADIES ASSOCIEES AUX TYPES VIRAUX Types de bas risque 6, 11 42, 43, 44, 55 9% des verrues génitales 1 Lésions cervicales CIN 1 (4 to 3%) 2, 3 Papillomatose laryngée Tumeurs de Buschke-Löwenstein Types de haut risque 16, 18 31, 33, 45,26, 35, 39, 51, 55, 52, 56, 58, 59, 66, 68 7% des cancers du col de l utérus 4, 5 Lésions cervicales CIN 1 (21%) 2 Carcinomes du pénis, vulve, vagin, anus Condylomes plans, maladie de Bowen 1) Von Krogh. Eur J Dermatol. 21;11:598 63); 2) Clifford GM abstract st International Papillomavirus Conference 24; 3) Koutsky L The American Journal of Medicine;12,3-8, 1997; 4) Muñoz N. N Engl J Med 348;518-27, 23 5) Bosch X Journ National Cancer Instit Monogr 31, 3-13, 23 2

3 Impact potentiel de la vaccination HPV pour réduire r l incidence l du cancer du col et des autres maladies à HPV en France Cas Bénéfice potentiel maximal à long-terme d une vaccination avec un vaccin HPV quadrivalent (6,11,16,18) (événements évités) (hypothèses 1% efficacité pour prévenir les maladies à HPV 6,11,16,18 et couverture vaccinale 1%) Cancer 1 CIN2/3 2 CIN1 2 Verrues génitales -84% 4-64% 5 HPV 16,18 HPV 6,11-25% 6-13% 7-9% 8 Sans vaccination Vaccination 16 & 18 Vaccination 6,11,16,18 72, cas par an (impact maximal à terme) * CIN = Cervical intraepithelial neoplasia [1] Arveux P et al. Invasive cervical cancer treatment costs in France in 23, poster, EUROGIN meeting, 23rd-26th April 26, Paris France; [2] Bergeron C et al. Coût du dépistage et de la prise en charge des lésions pré-cancéreuses du col utérin. Accepted for publication in Gynécologie Obsétrique & fertilité; [3] Monsonego J et al. Genital warts incidence, medical management and costs in France, oral presentation, EUROGIN meeting, 23rd-26th April 26, Paris France; [4] Prétet J.L. et al. Human Papillomavirus [HPV] Genotype distribution in Invasive Cervical Cancers (ICC) in France : Results of the EDITH study, poster, International Papillomavirus conference, 1st-7th September 26, Prague, Czech Republic (Retrospective study conducted in 13 French centres ; a total of 419 randomly selected Invasive Cervical Cancers specimen were analysed); [5] Prétet J.L. et al. Human Papillomavirus [HPV] Genotype distribution in High Grade Cervical lesions [CIN 2/3] in France: Results of the EDITH study, poster, International Papillomavirus conference, 1st-7th September 26, Prague, Czech Republic (Retrospective study conducted in 15 French centres; a total of 55 randomly selected CIN2/3 specimen were analysed); [6] Clifford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 25; [7] Evans. M, 22; Aoyama.C, 1998; Quade. B, 1998; Isacson. C, 1996; [8]Von Krogh G. Eur. J. Dermatol. 21;11: Cycle du Papillomavirus L1, L2 Assemblage de virions EPITHELIUM E4 Réplication d ADN viral E1, E2, E5, E6, E7 Entrée de virions Adapted from 1. Zur Hausen. Nat Rev Cancer. 22;2: Tindle. Nat Rev Cancer. 22;2: Sanclemente and Gill. JEADV. 22;16:

4 «Mimer le virus»: Les Pseudo Particules Virales (VLP) Synthèse de la protéine L1 Introduction du gène L1 dans des cellules d eucaryotes la protéine L1 s auto-assemble spontanément en pseudo particules virales lorsqu elle est produite par des cellules eucaryotes en grande quantité. Protéine L1 Capsomère L1 Virus Like Particle (VLP) Jian Zhou Ian Frazer Mécanisme d action du vaccin papillomavirus 1. Adapté de Schiller JT, Davies P. Nat Rev Microbiol 24; 2:

5 Les pseudo-particules virales (VLP) Absence de matériel génétique Absence de pouvoir carcinogène Absence de pouvoir infectieux Papillomavirus Pseudo-Particule Virale (vaccin) Programme de démonstration de l efficacité clinique Gardasil Analyse combinée n > 2 5

6 Efficacité en prévention du cancer du col de l utérus et des lésions cervicales précancéreuses - Étude FUTURE II - Analyse combinée Analyse combinée : Résultats d efficacité Population sensible Per Protocol - Suivi moyen 3ans Vaccin (n=1291) n Cas Placebo (n=1292) n Cas Efficacité % (IC à 95%) CIN2/3 ou AIS à HPV16/ (93-1) Type de lésion CIN2 CIN3 AIS Type d HPV HPV (93-1) 98 (89-1) 1 (31-1) 99 (92-1) HPV (78-1) Cas pour 1 personnes-années à risque. Les sujets sont comptés une fois par ligne. Un sujet peut apparaître sur plus d une ligne The Future II Study Group Lancet 27;369:

7 Verrues génitales Dysplasies vulvaires Dysplasies vaginales associées aux papillomavirus 6/11/16/18 Analyse combinée : Efficacité en prévention des sur les verrues génitales dues à HPV 6, 11, 16 ou 18 Population sensible Per Protocol - Suivi moyen 2 à 4 ans Critère GARDASIL (n=7897) Placebo (n=7899) Efficacité (IC 95%) Verrues génitales associées à HPV 6, 11, 16 ou % (94 1) Cas pour 1 personnes-années à risque. RCP 26 7

8 Analyse combinée : Efficacité en prévention des VIN2/3 Population sensible Per Protocol - Suivi moyen 3 ans Critère GARDASIL (n=7811) Placebo (n=7785) Efficacité (IC 95%) VIN 2/3 associés à HPV 16 ou % (42 1) Cas pour 1 personnes-années à risque. Les sujets sont comptés une fois par ligne. Un sujet peut apparaître sur plus d une ligne Joura EA et al. Lancet 27;369: er et seul vaccin indiqué en prévention du cancer du col de l utérus «Gardasil est un vaccin pour la prévention des dysplasies de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3), des cancers du col de l'utérus, des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et des verrues génitales externes (condylomes acuminés) dus aux Papillomavirus Humains (HPV) de types 6, 11, 16 et 18. chez les femmes de 9 à 26 ans Gardasil doit être utilisé sur la base des recommandations officielles» L'indication est fondée sur la démonstration de l'efficacité de Gardasil chez les femmes adultes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l'immunogénicité de Gardasil chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans. L'efficacité protectrice n'a pas été évaluée chez les sujets de sexe masculin (voir propriétés pharmacodynamiques). Gardasil doit être utilisé sur la base des recommandations officielles. 1. RCP Gardasil 8

9 Quelle durée de protection? GARDASIL résultats d efficacité Analyses complémentaires 1 Efficacité jusqu à 5 ans après inclusion Extension Protocole 7 Population Per-Protocole (Tous les sujets ont été inclus pour 3 ans de suivi et 241 sujets ont été inclus pour un suivi de 5 ans)** Evènement associé à HPV 6, 11, 16 ou 18 Infections persistantes ou Maladies* GARDASIL (N = 277) n Placebo (N = 275) Cas n Cas Efficacité IC 95% 46 95,8% (83,8-99,5) Maladies* CIN 1 3 Condylomes % 1% 1% (12,4-1) (<- 1) (<- 1) Le vaccin a été administré aux mois, 2 et 6. *Maladies = néoplasies cervicales intra épithéliales et lésions génitales externes **Un sous-groupe de 241 sujets (114 GARDASIL and 127 placebo) ont eu un suivi jusqu à 5 ans après la 1ere dose. 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 26;95:

10 Durée de protection de Gardasil Recul actuel 5 ans mais très probablement plus long Problématique de tout nouveau vaccin Expérience importante avec des vaccins comparables Données cliniques et immunologiques à 5 ans disponibles avec Gardasil Protection conservée (Villa 26) Persistance des anticorps (plateau) Efficacité d un challenge immunitaire à 5 ans (mémoire immunitaire) Programmes de surveillance en cours (avec 5 ans d avance) Modélisation de la décroissance des anticorps : durée de protection au moins comprise entre 12 et 3 ans Tolérance 1

11 Gardasil : Un bon profil de tolérance 1 Effets indésirables les plus fréquents ( 1/1) 1,2 : réactions au site d injection (érythème, douleur, gonflement) fièvre Fièvre > 38,9 C (Température orale) Réactions au site d injection GARDASIL ) 1,5 % (n = 6 4) 82,9% (n = 6 69) Placebo (n = 3 981) 1,1 % (n = 3 981) 77,4% (n = 3 41) Evènements mesurés dans les 5 jours suivant la vaccination 2 Pour la liste complète des effets indésirables, consulter le RCP Gardasil 1. RCP Gardasil 2. Dossier d AMM Gardasil Tableau 13 et Avec plus de 1 millions de doses administrées, Gardasil bénéficie d une expérience inégalée Plus de 1 millions de doses distribuées (dans plus de 5 pays) Déjà des millions de vaccinées 11

12 Le 9 Mars 27, Recommandations à la vaccination contre les papillomavirus 6, 11, 16, 18 Le CSHPF : Recommande, dans la perspective de la prévention des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus ainsi que de la prévention des condylomes vulvaires, la vaccination des jeunes filles de 14 ans, afin de protéger les jeunes filles avant qu'elles ne soient exposées au risque de l'infection HPV ; Recommande que le vaccin soit également proposé aux jeunes filles et jeunes femmes de 15 à 23 ans qui n auraient pas eu de rapports sexuels ou au plus tard, dans l'année suivant le début de la vie sexuelle (proposition qui pourrait être faite à l occasion d une primo-prescription de contraception, d'un recours à une pilule du lendemain, d'une consultation pour tout autre motif 12