Solutés s de remplissage vasculaire. Cristalloïdes. Colloïdes. P c. π c. Cahier des charges. Solutés glucosé 5 ou 10% P is. π is

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1 Solutés s de remplissage vasculaire Pr Alexandre OUATTARA Service d Anesth Anesthésie sie Réanimation II, Hôpital du Haut-Lévêque, Groupe Hospitalier Sud, CHU de BORDEAUX Avenue Magellan 3364 Pessac cedex alexandre.ouattara@chu-bordeaux.fr Jv (Loi de Starling) ) = L p A [(P c P is ) σ(π c π is )] Jv, le flux hydrique Lp, conductivité hydraulique de la membrane (perméabilité) A, surface endothéliale d échange Pc-Pi, gradient de pression hydrostatique entre le capillaire (Pc) et le secteur interstitiel (Pis) σ, le coefficient de réflexion osmotique de Staverman (membrane et molécule) πc -πis, gradient de pression osmotique des protéines (pression oncotique) entre le capillaire et le secteur interstitiel. P c π c Jv P is π is Système lymphatique Cahier des charges Préservation pression colloïdo-osmotique Préservation de l équilibre acido-basique Pouvoir d expansion au moins isovolémique(1%) Peu d effet indésirables sur l hémostase Pas d effet sur l inflammation Pas allergisant Coût minime Cristalloïdes Isotoniques - Ringer-lactate -Sérum saléisotonique - Isofundine Hypertoniques -NaCl7,5% Naturel Colloïdes -Albumine 4%, 5%, 2% et 25% Synthèse - Gélatines - Dextrans - Hydroxy-éthylamidons(HEA) Solutés glucosé 5 ou 1% Eau libre avec diffusion dans tous les comportements de l organisme (hyponatrémie et intoxication à l eau) Ne sont pas des solutés s de remplissage et ne peuvent se substituer au plasma Pour remplir le secteur vasculaire d un litre il faudrait perfuser 14 litres de glucosé!

2 Cristalloïdes isotoniques En raison d une diffusion facilitée dans le secteur interstitiel, ils permettraient un rétablissement précoce du potentiel de membrane et du fonctionnement cellulaire normal lors des hypovolémies majeures Haupt MT et al. Crit Rev Lab Sci 1989 Apport en cristalloïdes très supérieur au volume àcompenser (X2-3 fois???) et prolongédans le temps (risque d inflation hydro-sodée) Drobin D et al. Anesthesiology 1999 Utilisation massive de cristalloïdes isotoniques peut avoir des effets néfastes sur la microcirculation Funk W et al. Anesthesiology 1995 Acide hyperchlorémique (sérum salé) Vasculaire Interstitiel Intracellulaire 7 Cristalloïdes isotoniques 25% 75% 1H Expansion volémique / 5 ml perfusé Secteur interstitiel : surcharge hydro-sodée!! NaCl Durée expansion volémique Etude expérimentale chez le Hamster Hémodilution normovolémique(ht finale = 3%) 3 groupes: contrôle vs RL vs Dextran Critère de jugement: vélocitégr capillaire et pression partielle en O 2 Capillary RBC velocity Oxygen partial pressure,4 2 velocity (mm/sec),3,2,1 * CTRL Dx RL PO2 (mmhg) * CTRL Dx RL before HD end of HD 6 min later before HD end of HD 6 min later Funk et al. Anesthesiology 1995

3 Cristalloïdes Etude rétrospective (n=3147 patients) dont 112 insuffisance rénale ( 36%) Identification des facteurs de risque de mortalité CritCare Med 28 Paramètre Isofundine Plasma NaCl 9% Plasmalyte RL Na + (mmol/l) K + (mmol/l) 4 4,5 5, 4 Ca 2+ (mmol/l) 2,5 2,5 1,4 Mg 2+ (mmol/l) 1 1,25 1,5 Cl - (mmol/l) Lactate (mmol/l) Acétate (mmol/l) Malate (mmol/l) HCO3- (mmol/l) Osmolarité (mosm/l) 27, Pouvoir d expansion volumique dépend de l état volémique du patient Sérum salé«isotonique»est en fait légèrement hypertonique et n a rien de physiologique. Sa une teneur en chlore importante et expose au risque d acidose hyperchlorémique (Equation de Stewart) RL, Isofundineet le Plasmalytesont des solutés balancés (lactate, acétate et/ou malate) Sa solution tampopour le RL est le lactate. Il est hypotonique Isofundine utilise comme tampon l acétate et le malate Plasmalytele tampon est l acétate. Pouvoir d expansion volémique augmente chez le patient hypovolémique (pression hydrostatique basse, constante d élimination/ 4) The CRYSTMAS Study Guidet et al. Critical Care 212 Etude prospective, multicentrique, randomisée, contrôlée Patients septiques (n=196) Evaluation efficacité et sécurité des HEA/cristalloïdes Van der Heijden et al. Crit Care Med 29 NS 3 ml de différence, pertinence clinique?

4 Mohd Yunos N et al. JAMA 212; 38: Etude pilote avant/après (28 vs 29) Stratégie remplissage libérale vs restrictif en teneur en chlore Solutés s hypertoniques Solutés hyperosmotiques: osmolalité> 3 mosm.kg -1 (plasma) Espace de diffusion réduit au compartiment extracellulaire solutéhyperoncotique, solutéhyperosmotiquedont l espace de diffusion est réduit au compartiment plasmatique Soluté salé hypertonique (SSH) à 7.5% = soluté de référence Conséquences de la perfusion de SSH sur le compartiment vasculaire sur l hémodynamique SSH Transferts hydriques après perfusion de SSH 3 Compartiment vasculaire 2 1 H 2 O 4 Interstitium Na + K + 5 Compartiment intracellulaire Variations de volume différents compartiments après s injection de SSH/dextran 7 (6%) SSH + Colloïde % volume Change plasma blood interstitium intracellular Infusion Time (sec) Mazzoni et al, Am J Physiol 1988 ; 255 : H % volume Change red blood cells endothelium tissue cells Infusion Time (sec) Intérêt d associer un dextranou un HEA Renforce effet expansion volumique (intensité et temps) RescueFlow (NaCl7.5%, dextran7 6%) HyperHES (NaCl 7.2%, HEA 2/.5/6%) Plasma volume expansion( ml/ml) 2. RL 1.8 Dextran 1.6 CHS HSD Time (min) Kramer, 1997

5 Les différents SSH hyper osmotiques RescueFlow HyperHES Concentration NaCl 7,5% NaCl 7,2% électrolytes Concentration sodium 1283 mmol l mmol l -1 Osmolarité théorique 2567 mosmol l mosmol l -1 Colloïde Dextran 7 HEA 2 /,5 Présentation Poche souple 25 ml Poche souple 25 ml Dose recommandée Bolus unique 25 ml Bolus unique 25 ml Laboratoire BioPhausia AB, Belamont Fresenius Kabi RescueFlow NaCl7,5% + Dextran7 6% Poche de 25 ml Bolus unique 4 ml/kg (25 ml pour 6-7 kgs) Traitement initial de l hypovolémie avec hypotension en rapport avec un état de choc traumatique HyperHES 7 NaCl 7,5% NaCl7,2% + HEA 2/.5/6% Poche de 25 ml Bolus unique 4 ml/kg (25 ml pour 6-7kg) Traitement de première intention, àdose unique, de l hypovolémie aiguëavec état de choc Expansion volémique / 1 ml perfusé Rescueflow ou HyperHES Moins allergisant +++ Ringer-Lactate ou SS isotonique Durée expansion volémique Albumine humaine Albumine humaine Seul colloïde d origine humaine utilisable comme soluté de remplissage 55% des protéines plasmatiques, 7% de la pression oncotique Principale protéine du pouvoir oncotique du plasma Transport de médicaments, hormones, enzymes Activité«scavengerdes ROS» PM = 69 daltons Solutions iso-osmolaires à 4% (hypo-oncotique) et 2% (hyper-oncotique) Taux de transfert du capillaire vers le secteur interstitiel : 5% par heure ( sepsis ou insuffisance cardiaque) Pouvoir d expansion volémique 8%(Alb4%) et 4%(Alb2%) Durée e d expansion d volémique heures 1/2 vie d élimination : 18 jours, catabolisme par le système réticuloendothélial Pouvoir d expansion volémique : 18 à 2 ml.g -1 Cout et nécessité d une traçabilité

6 N Engl J Med 24 7 NaCl 7,5% Expansion volémique / 1 ml perfusé Albumine 2% Rescueflow ou HyperHES Albumine 4% Etude prospective, randomisée et multicentrique Patients hypovolémiques(n=6997) Critère de jugement: Mortalité à J28 NS Ringer-Lactate ou SS isotonique Durée expansion volémique N Engl J Med 27 Caironi P et al. N Engl J Med 214;

7 Balance hydrique: alb / crist Aggravation des lésions inflammatoires de la CEC: Poumon ALBUMINE RL Eau extravasc (ml/kg) Russell, J Journal of Cardiothoracic Vasc Anesth 24; 18: Rex S. European Journal of Anaesthesiology 26; 23: 1 9 Colloïdes de synthèse Caractéristiques physicochimiques communes Poids moléculaire moyen en poids Poids moléculaire (kda) PM PMp Viscosité [C] intrinsèque Soluté PMn Viscosité dynamique Poids moléculaire moyen en nombre PMp/PMn PMn Indice de polydispersion Viscosité rapportée au solvant Colloïdes de synthèse Gelatines Polypeptides obtenus par hydrolyse du collagène osseux de bœuf gélatines fluides modifiées GFM (Plasmion, Gélofusine ) gélatines à pont d urée (Haemacel ) Solutés légèrement hypertoniques Viscositéélevée pour les GFM Rhéologie : temps d agrégation et seuil de dissociation des GR Élimination essentiellement rénale Pas d accumulation dans l organisme Teneur élevéen Ca 2+ (Haemaccel ) Attention aux hypercalcémies, aux hypokaliémies et aux digitaliques Risque allergie non négligeable Colloïdes de synthèse Dextrans Ne sont plus commercialisés en France Polysaccharides d origine bactérienne Élimination rénale dépendante de la taille des molécules Métabolisation avec synthèse de CO 2 Réaction allergisantes +++ Rhéologie Viscosité sanguine / autres substituts à hémodilution équivalente (D4) temps de formation des rouleaux érythrocytaires Baisse de l adhésion leucocytaire Stoltz JF et al. Ann Fr Anesth Réanim 1986 ; 5 : Expansion volémique / 1 ml perfusé NaCl 7,5% Albumine 2% Rescueflow ou HyperHES Rhéomacrodex Gélatines Albumine 4% Ringer-Lactate ou SS isotonique Durée expansion volémique

8 Les colloïdes de synthèse Hydroxyéthylamidons (HEA) Polysaccharides naturels (polymères de glucose) synthétisés àpartir de l amidon de mais (ou pomme de terre) Modification pour limiter leur hydrolyse enzymatique par l' α-amylase en C1 (hydroxyéthylation) Substitution sur une molécule de glucose d un carbone C2 ou C6 (ou C3) par un radical hydroxyle Taux de substitution molaire (TSM), correspondant au nombre moyen de substitution par molécule de glucose (de à1) et conditionne la pharmacocinétique de l HEA. Substitution C2 /C6 (effet amylase en C1) conditionne la durée d expansion volémique mais aussi la toxicité TSM et rapport C2/C6 va indirectement conditionner la toxicité du produit (accumulation) Poids moléculaire (en nombre ou en poids) va conditionner la pharmacocinétique mais surtout les effets indésirables Concentration Poids moléculaire Voluven 6% 13/,4 C2/C6,9 TSM 7 NaCl 7,5% Expansion volémique / 1 ml perfusé Albumine 2% Rescueflow ou HyperHES Rhéomacrodex Gélatines Albumine 4% Voluven Elohes Ringer-Lactate ou SS isotonique Durée expansion volémique HEA de 3 ième et 4 ième génération: Solution «balancée» ou équilibrée Boldt J Anesth Analg 29;18: VERSUS 6% C2/C6 = 6/1 (9/1 pour voluven) donc durée de vie plus courte Durée d action moindre, accumulation moindre et toxicité moindre

9 Composition des solutés Efficacité et durée d expansion volémique Plasma NaCl,9% RL isofundine Albumine 4% HEA Gelatine 13/4 Hexten d 67/,7 5 HEA 13/4 balancé NA Cl K+ 4,2-5, Mg ,5 1 Phosphate 1, Ca++ 2,5-1,84 2, ,5 2,5 Lactate 1-28, Acétate Malate Osmolarité (mosmol/l) Osmolalité (mosmol/kg H2O) Tonicité iso iso hypo iso iso hypo iso iso iso Soluté Efficacité pour 1ml Durée (h) Cristalloides RL 19,5 NaCl,9% 25,5 NaCl 7,5% 3-7,5 Colloides Naturels Albumine 4% Albumine 2% Colloides Synthèse Dextrans Rheomacrodex Hemodex Gélatine Plasmion Gelofusine Haemacel HEA Elohes Hesteril Voluven Effets secondaires des solutés de remplissage vasculaire Allergie Communs Surcharge volémique si cardiopathie solutions concentrées Hémodilution Hématocrite et facteurs de la coagulation Rhéologie Spécifiques Allergie Hémostase Tolérance rénale Tolérance hépatique Risque infectieux ALBUMINE réactions anaphylactoïdes par patient :,99% HEA tolérance immuno-allergique proche de celle de l albumine l (,58%) Effet du stockage par le SRE sur l immunité à long terme? DEXTRANS réactions anaphylactoïdes,273 % par patient si PM élevé GÉLATINES 6 x Risque HEA surtout GPU (,852%) mécanismes? Laxenaire et al. Ann Fr Anesth Réanim 1994 ; 13 : 31-3; Ann Fr Anesth Réanim 22 ; 21 Suppl 1 : Toxicité rénale des HEA Caractère hyperoncotiquede la molécule (chute de la filtration glomérulaire) Dépôts tubulaires d HEA (vacuoles des tubules proximaux) Augmentation de la viscosité urinaire tubulaire Recours à l EER dans les 8 jours suivant le greffe rénale 5% versus 33% (P<,5)

10 Etude VISEP Etude randomisée prospective multicentrique double aveugle Contexte : sepsis 527 patients HEA 2/,6 ( Elohes) vs RL Guidet et al. Critical Care 212 NS Etude prospective, multicentrique, randomisée et contrôlée sepsis sévère (n=196) HEA6% 13/,4 versus NaCl,9% Critère de jugement principal: volume soluté pour obtenir une PAM 65 mmhg et 2 des 3 critères (PVC 8-12 mmhg, DU> 2 ml/kg/h ou SvcO2 > 7%) Critère de jugement secondaire= Insuffisance rénale, durée de séjour, mortalité à 9J Mortalité (Etude 6S) Objectif : Comparaison de la sécurité et l efficacité des HEA nouvelle génération (13/,4) et du NaCl,9% comme soluté de remplissage chez les patients de réanimation ETUDE CHEST NEJM

11 NS Anesth Analg 213;116:35-48 Méta-analyse (59 études) Patients périopératoires (n=4529) HEA (n=2139) Contrôle (n=239): colloïdes synthèse ou naturel et cristalloïdes Recours à l EER postopératoire Publications Patients 7 études rapportent le recours à l EER HEA Contrôle OR [IC 95%] Valeur de P 7/388 (1,8%) 12/42 (3,%),6 [,23-1,53],35 A l exception d une étude, les solutés contrôles étaient des colloïdes Albumine

12 Zarychanski R et al. JAMA 213;39: JAMA 213 Etude prospective, randomisée et multicentrique (F, B, C, T, Alg) Objectif: les colloïdes altèrent-ils la mortalité par rapport aux cristalloïdes? Patients: ICU patients (n=2857) nécessitant un remplissage pour une hypovolémie aigue Traitements: - Colloides(gelatines, albumine 4%, 5%, 2% ou 25%, dextrans, HEA) - Cristalloïdes (NaCl,9%, RL) Critères de jugements: mortalitéà28 jours et 9 jours Dose cumulée de remplissage sur les 7 jours après admission: 2 ml [DIQ:1-352] versus 3 ml [DIQ:5-352] (P<,1)

13 NS Anomalies de l hémostase par Gélatines NS Agrégation plaquettaire induite par la ristocétine vwf se lie à la gélatine par ses sites de liaison au collagène vwfag par augmentation de la clairance des complexes vwf-gélofusine synthèse de thrombine de Jonge et al.thromb Haemost 1998; 79: In vitro GF modifiée et à pont d urée diminuent la formation du caillot Affinité des gélatines pour la fibronectine Altération de la polymérisation des monomères de fibrine Mardel et al. Br J Anaesth 1998; 8: GPU agrégation impliquant GPIIb-IIIa (concentration en calcium élevée) Mortelmans et al. Anesth Analg 1995; 81: Anomalies de l hémostase HEA Albumines 5% vs HEA 13/,4 Choi YS et al. Minerva Anestesiol 21;76: VIII vwf VIII vwf VIII vwf polymérisation de la fibrine Priming de CEC en chirurgie cardiaque VIII vwf vwf TS TT fibrinogène ne NS Respect des modalités d administration des HEA (33 ml.kg -1 )

14 Albumine / HEA 13/,5 Schramko A et al. Anesth Analg 29;18:3 6 Albumine 4% versus HEA 2/,5 ou 13/,4 Priming RL 2 ml Meilleure performance hémostatique pour Alb +++ Conséquences cliniques (HEA) Kozek-Langenecker et al. Anesth Analg 28;17:382 9 Meta-analyse en chirurgie cardiaque 459 patients dans 7 etudes cliniques HES 13/.4, vshes 2/.5. Diminution saignementet transfusion HES 13/.4 vs HES 2/.5 Pas de différencesurla mortalité HEA versus Gelatine et saignement Van der Linden P et al. Anesth Analg 25;11: Effets indésirables des HEA HES 13/,4 (5 ml/kg) versus gelatine Saignement identique Pas d anomalie d hémostase (tests de routine) Pas de différence hémodynamique Ne pas utiliser les HEA à fortes concentrations (>13 kda) Doses maximales quotidiennes 33 ml.kg -1 Risque infectieux Albumine et transmission de virus Origine plasmatique, fractionnement, aucune transmission de virus infectieux àce jour Albumine et prions pas de cas documenté de transmission d un agent non conventionnel Gélatines Faible risque de transmission de l agent de l encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) Extraction chimique détruisant l infectivité de l agent responsable de l ESB Dénaturation de 6 semaines à ph12 Hydrolyse de base à 115 C Filtration Chauffage à 138 C

15 Conclusion Pas de recommandation officielle sur l utilisation d un colloïde par rapport aux cristalloïdes en périopératoire Limiter les apports inutiles Mesure du BES périopératoire Limiter à + 12 ml Recommandations officielles sur utilisation HEA Si HEA: HEA 13/,4 +++ (dose maximale 33 ml.kg-1) Allergie +++ (gélatines et dextrans) Pas de recommandation officielle sur les solutés balancés RL est un solutébalancé! Isofundine est mieux balancé?