Traitement des ostéoporoses Hassen Zrour Saoussen Service de Rhumatologie de Monastir

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1 Traitement des ostéoporoses 2013 Hassen Zrour Saoussen Service de Rhumatologie de Monastir

2 Introduction L OP continue à être un problème de santé publique par sa fréquence, ses complications et les dépenses qu elle engendre Elle constitue un important domaine de recherche biomédicale Amélioration des connaissances concernant les voies de signalisation moléculaires responsables de la formation et de la résorption osseuse Développement des nouvelles drogues très efficaces.

3 Résorption ostéoclastique L acidité dissout les sels minéraux Les enzymes détruisent la trame protéique

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5 Classes pharmacologiques des traitements actuels Anti-ostéoclastiques bisphosphonates, SERMs, (estradiol), (calcium/d) Anaboliques osseux teriparatide et PTH 1-84 Découplants «positifs» ranélate de strontium

6 Nouveautés thérapeutiques Bisphosphonates : Nouveaux modes d administration SERM 3 ème génération Anaboliques : PTH intacte, tériparatide, monoconal antisclerostin, Denosumab et odanacatib sont antirésorptifs avec des effets réversibles par comparaison aux bisphosphonates

7 Actualités des bisphosphonates Famille thérapeutique de référence Développement de nouvelles molécules plus puissantes permettant une administration de manière intermittente Rémanence des effets après arrêt du ttt Nouveaux régimes thérapeutiques : VO ou IV

8 Bisphosphonates Efficacité et tolérance du résidronate 75mg/mois Etude prospective sur 2 ans de 1229 femmes post ménopause Risedronate VO 75mg/j 2j tous les mois Efficacité et de tolérance sur 2 ans Meilleure adhésion thérapeutique Calcif Tissue Int 2013;92: Nouvelle forme à libération retardée du Risédronate 35mg/semaine qui peut être donné immédiatement après le petit déjeuner Osteopros Int 2013;24:

9 Bisphosphonates Bisphosphonates IV: Pamidronate : 30 mg/3 mois ou 90 mg/an (perf longue) Ibandronate : 3mg/3mois (perf courte de 15 mn) Zolédronate : 5mg/an (perf courte de 15 mn) Efficacité équivalente et tolérance meilleure que BisP oraux sur le plan digestif

10 Bisphosphonates Zol 5mg versus placebo : Osteoporosis 2013; 24: Efficacité anti-fracturaire Osteoporosis 2013; 24: N altère pas les propriétés micro-architecturale du tissu osseux Effet bénéfique sur la minéralisation et la qualité osseuse Augmentation de la sclérostine qui est un inhibiteur de la voie Wnt par ZOL 5 mg J Clin Endocrinal Metab 2013;98: Perfusion annuelle de ZOL 5 mg est bien tolérée et efficace que le RIS oral et même plus efficace sur les marqueurs du turnover osseux dans l OP cortisonique Rheumatology 2013;52:

11 Bisphosphonates IV Clin Drug Investig 2013; 33: Etude rétrospective de la sécurité d usage de Zol annuel/ Ibandronate tous les 3 mois Femmes ménopausées 127 Zol; 68 ans // 145 Iban;69 ans Données de sécurité par téléphone et dossiers Plus de syndrome pseudogrippal pour Zol 54,3% vs 33,1% Fièvre plus constante que les autres symptômes après Zol Les symptômes restent >3j dans 50% des cas. L incidence de ce syndrome diminue dans les perf suivantes Pas d ostéonécrose de la machoire, ni arythmie, ni altération de la consolidation des fractures

12 Bisphosphonates Clodronate dissodium 200mg en IM, 2 fois/mois pour augmenter la compliance 32 Femmes saines en post ménopause Bonne tolérance et bioéquivalence par rapport à la forme 100m/semaine Int J Clin Pharmacol Ther 2013;51: Traitement combiné Ris et IPP est mieux efficace que Ris seul dans l OP post ménopausique J Bone Miner Metab 2013;31: Pas de différence dans le potentiel thérapeutique entre alendronate, risedronate, ibandronate Osteoporos Int 2013;24:

13 Ostéonécrose de la mâchoire et bisphosphonates dans OP Étude Italienne multicentrique de 87 cas chez des patients OP, non cancéreux 88,5% prennent l alendronate Durée de ttt varie de 2 à 200 mois et 51,7% ont une durée<38 mois Aucun facteur de risque local ou comorbidité dans 19,5% Localisation est significativement associée à l âge : risque augmenté au niveau mandibule quand âge supérieur à 72 ans La régression logistique trouve que le risque augmente si âge plus de 72 ans et durée ttt de plus de 56 mois Eur J Intern Med 2013

14 SERM 3 ème génération Lasofoxifène : étude PEARL, laboratoire Pfiser Réduction du risque du Kc du sein, plus de prévention contre différents type de Fx et pas d augmentation du risque du Kc endomètre Réduction du risque cardiovasculaire indépendamment des facteurs de risque classiques Circulation 2010 Oct 26;122(17): Arzoxifène : développement abandonné par labo Lilly, objectifs non atteints pour Fx extra-rachis Bazedoxifène : pfiser, ttt des signes climatériques Études en cours pour définir leur place dans la prévention du Kc du sein JNCI 2010;102:

15 Tériparatide (Forsteo ) Fragment 1-34 de la PTH humaine produit par technique recombinante 1er agent anabolique osseux Contrairement aux actions délétères de la PTH administrée ou sécrétée à forte dose et en continu, son administration intermittente stimule le recrutement et l activité des OB sans augmenter significativement la résorption

16 Tériparatide (Forsteo ) Tériparatide 20µg/j réduit le risque de fractures vertébrale (FV) de 65%, de FV multiple de 77%, et de FNV de 53% par comparaison au placebo. Les données d évaluation de la micro-architecture osseuse vont dans le même sens Quoique sur nombre limité d échantillon Action originale : augmentation de la circonférence périostée, sans modification du diamètre de l enveloppe endostée Résultat : résistance corticale augmentée ++

17 Tériparatide (Forsteo ) Suivi de l histomorphométrie osseuse sur 18 mois: Augmentation de l épaisseur des travées osseuses Amélioration des connections entre les travées Reconstitution de structures de type plaques, structure très importante pour la résistance du réseau trabéculaire Répartition du minéral osseux, témoignant d une stimulation du remodelage osseux

18 Tériparatide (Forsteo ) Indications : OP sévère fracturaire chez femme ménopausée et homme OP cortisonique En France n est remboursé que si le patient a déjà au moins 2 FV documentées

19 Tériparatide (Forsteo ) Administration SC, injections quotidiennes, à l aide d un stylo pré-rempli dont l utilisation requiert qqs jours d éducation par une infirmière Durée : 18 mois, sans possibilité de répéter cette séquence, bonne tolérance. Il peut être utilisé en première intention ou en seconde après bisphosphonates

20 Tériparatide (Forsteo ) Traitements combinés : Résultats intermédiaires entre PTH seule et alendronate seul Résultats encourageants, à confirmer si association tériparatide-raloxifène / placebo Ajout de raloxifène modère l augmentation de la résorption induite par le tériparatide sans réduire l augmentation de la formation Résultat n est significatif que pour hanche totale

21 Après Forsteo doit on prescrire un traitement de relais? DMO reste plus élevée au bout de 18 mois de suivi DMO chute après arrêt du Tériparatide, même si le gain reste significatif / placebo La prescription d un bisphosphonate en relais permet non seulement de maintenir mais d augmenter la densité dans les 18 mois qui suivent Ce gain densitométrique se traduit-il par une protection contre récidive des fractures?

22 Cout/efficacité BMC Musculoskeletal Disorder 2012;13:213 Utilité du teriparatide comme traitement de première ligne OP à haut risque de fracture post ménopausique ou cortisonique? Le tériparatide utilisé comme agent de première ligne est un traitement coût efficace en comparaison avec les bisphosphonates et l abstention thérapeutique.

23 PTH recombinante entière hrpth 1-84 : Préotact : PTH recombinante, identique à la séquence complète de la PTH humaine Développement clinique a démontré son efficacité antifracturaire Étude TOP: PTH 1-84 : 100µg/j SC ou placebo, pendant 18 mois Supplément en calcium et en vitamine D 2532 F de plus de 45 ans Réduction 58% de nouvelle FV ou aggravation FV

24 PTH recombinante entière Bonne tolérance dans l ensemble Céphalées, vertiges, nausées, hypercalciurie, hypercalcémie Biopsie os à 18 mois : augmentation du volume trabéculaire/placebo Étude combinant PTH et alendronate n a pas montré d intérêt de la combinaison Réduction des FNV : pas de conclusion solide AMM en Europe

25 PTH recombinante entière Une forme orale est en cours de développement Efficacité de [rhpth(1-31)nh(2)] dans l OP post ménopausique par VO: Étude prospective, en double aveugle, sur 24 semaines d une dose orale de 5mg de ttt/placebo/groupe ouvert de tériparatide en SC Femmes en post ménopause Efficacité prouvée Qqs effets indésirables Ainsi, ceci encourage son développement davantatge Bone 2013;53:160-6.

26 Ranélate de Strontium (Protelos ) Strontium (Str): élément naturel de masse atomique double de celle du calcium qui a un fort tropisme pour le tissu osseux où il s adsorbe sur les cristaux d hydroxyapatite Ranélate de Strontium : molécule liant 2 atomes de Str Protelos est le premier médicament à faire la preuve d une réduction significative de FV et FNV chez personne âgée de plus de 80 ans

27 Ranélate de Strontium (Protelos ) Bonne Tolérance/placebo Nausées, diarrhées, céphalées, dermatite et eczema Bonne tolérance digestive D autres EI douteux: Perturbation de la conscience, perte de la mémoire, comitialité Événement thromboembolique : incidence augmentée DRESS syndrome : qqs cas signalés

28 Ranélate de Strontium (Protelos ) Indications : Traitement de l OP Prévention des FV et FNV (hanche) Présentation : sachet de 2g qui doit être pris en dehors des repas, le plus simple est de conseiller de le prendre le soir avant le coucher Il n y a pas de CI Attention particulière pour les patient à risque thromboembolique

29 PROLIA (denosumab), AC monoclonal entièrement humain anti RANKL PROLIA, administré par voie sous-cutanée tous les 6 mois, a l AMM dans l ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fractures. Son efficacité en prévention des fractures vertébrales, non vertébrales et de hanche n'a été démontrée que par rapport au placebo. Son effet sur la densité minérale osseuse a été supérieur à celui de l alendronate chez des patientes précédemment traitées pendant au moins 6 mois par ce bisphosphonate. Sa place se situe donc en relais des bisphosphonates, en cas d'impossibilité de poursuivre ces médicaments. PROLIA a également l AMM dans la perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif d un cancer de la prostate.

30 Odanacatib, l anticathepsine K (MSD) La cathepsine K est une protéase exprimée dans les ostéoclastes : dégrade le collagène de type 1. Odanacatib inhibe la cathepsine K de manière sélective, réversible et rapide. La diminution de la résorption osseuse a été montrée : 50 mg/sem Deux ans de traitement par odanacatib hebdomadaire ont été généralement bien tolérés et ont augmenté les DMO lombaire et de la hanche totale de manière dosedépendante chez des patientes ménopausées avec une masse osseuse basse. Bone Miner Res 2010;25:937-47

31 Traitement combiné de l OP Intérêt des associations +++ BMJ 2013;346:f3221 Association anaboliques + bisphosphonates : pas d intérêt Association tériparatide et dénosumab : 100 femmes ostéoporotiques ménopausées Augmentation plus importante de la BMD que chaque agent seul. Combinaison ttt peut être bénéfique quand patients à haut risque de fracture Lancet 2013;382:50-6.

32 Supplémentation Ca, vit D Une année de supplémentation en vit D Diminue significativement le turnover osseux Diminue la PTH Clin Chem Lab Med 2013;51: La supplémentation en calcium n augmente pas significativement le risque de lithiase rénale ou de colique néphrétique Clin Exp Rheumatol 2012;30:

33 782 femmes évaluées. Compliance au traitement BMC Women s Health 2010; 10:2-8 Médecins considèrent que 95,4% sont adhérants au ttt Malades 65,5% seulement sont compliants Compliance est élevée pour le bisphosphonate annuel Paramètres influençant la compliance : fréquence de l administation et acceptation d un ttt au long cours la perception des conséquences de l OP, les connaissances sur l OP, l exercice et la qualité de vie

34 Adhérence thérapeutique Osteoporosis Int 2013;24: Cohorte rétrospective de patient nouvellement traité pour OP 3573 (10,6%) ont changé leur ttt dans les 12 mois. L adhérence thérapeutique est de : 59% et 51% à 12 et 24 mois de suivi si changement de ttt 51% et 44% à 12 et 24 mois de suivi si pas de changement ttt Le changement se fait essentiellement si adhérence ttt Ce changement ne retentit pas sur le risque Fx et cout de prise en charge globale mais augmente le cout de ttt

35 Vertébroplastie Injecter dans le corps vertébral un ciment acrylique : effet antalgique et de consolidation Effet antalgique rapide, égal à 6 semaines aux autres ttt anti-dl Opérateur expérimenté, complications rares Attention au risque de Fx adjacente pour des raisons biomécaniques

36 Cyphoplastie Technique très intéressante +++ Introduire dans le corps vertébral fragilisé un ballonnet qui sera secondairement gonflé par un manomètre puis retiré avant d injecter le ciment acrylique Permet de restaurer une hauteur vertébrale satisfaisante Améliorer la cyphose dorsale

37 Moyens non médicamenteux

38 Indications La décision de traitement est prise sur l'évaluation du risque de fracture, qui est estimée surtout à partir de l'âge, des antécédents personnels de fracture, des facteurs de risque de chute et de la mesure de OMO. L'outil FRAX est proposé par l'oms pour la quantification du risque de fracture Le choix du traitement doit tenir compte des effets extra-osseux bénéfiques ou effets indésirables, des contre-indications spécifiques des médicaments et des contraintes des traitements

39 Seuil d intervention en fonction de la valeur du FRAX* selon I' âge en France

40 Indications Un traitement est recommandé quel que soit l'âge après une fracture non traumatique d'origine ostéoporotique : du FESF, de vertèbre fémur distal, FESH, bassin, tibia proximal et trois côtes simultanées

41 Fracture sévère non vertébrale Ac Zol 5 mg une perfusion une fois par an, Alendronate 70 mg hebdomadaire (ou 10mg/j), Denosumab 60 mg une injection SC tous les six mois, Ranélate de strontium (2 g/jour), Risédronate 35 mg hebdomadaire, 75 mg un comprimé deux jours de suite une fois par mois (ou 5 mg/j), Tériparatide 20 ug/j pendant 18 mois.

42 Fracture vertébrale Les possibilités thérapeutiques sont (Grade A) par ordre alphabétique: acide zoledronique 5 mg une perfusion une fois par an, alendronate 70 mg hebdomadaire (ou 10 mg/j), Ibandronate I50 mg/mois, denosumab 60 mg une injection SC tous les six mois, raloxifène (60mg/j), ranélate de strontium (2g/jour), Risédronate 35 mg hebdomadaire, 75 mg un comprimé deux jours de suite une fois par mois (ou 5 mg/j), tériparatide 20 µg/j.

43 Fracture vertébrale Le tériparatide peut être envisagé en première intention s'il existe au moins deux fractures vertébrales. L'usage du raloxifène et de l'ibandronate est à réserver aux patientes avec un risque de fracture périphérique peu élevé : âge inférieur à 70 ans ou absence des facteurs de risque suivants : T score fémoral inférieur ou égal à -3, Risque de chute élevé, Antécédent de fracture périphérique.

44 Autres fractures non sévères (poignet et autres sites) II est recommandé de pratiquer une ostéodensitométne T-score inférieur ou égal à -3 : un traitement est recommandé (Grade A); T-score supérieur à -3 : l'indication d'un traitement est basée sur le calcul du FRAX et le seuil d'intervention dépend de l'âge

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46 Suivi du ttt... Un traitement peut être interrompu après cinq ans (trois ans pour l'acide zolédronique) chez une patiente qui a les éléments suivants : pas de fracture sous traitement ; pas de nouveaux facteurs de risque ; pas de diminution significative de la DMO ; et en cas de fracture ostéoporotique sévère, un T score fémoral de fin de traitement supérieur à -2,5. Ces recommandations ne peuvent pas envisager tous les cas spécifiques et sont à adapter au cas par cas Une réévaluation après l'arrêt du traitement est recommandée après un à deux ans. Au-delà, le délai dépend du type de traitement

47 Stratégies de prise en charge de l OP Etude Australienne Incidence standardisée à l âge de la fracture du col du fémur entre et Diminution de 20% chez femmes et 13% chez hommes Incidence de fracture est plus fréquente chez femmes (85% à70%) Explication : L usage des bisphosphonates Stratégie de prévention de santé publique Arch Osteoporos 2012;7: USA : Supplémentation en calcium et vit D réduit le risque de Fx du col chez les femmes ménopausées sans grand risque /bénéfice Osteoporosis Int 2013;24:

48 Conclusion OP pose d énormes problèmes d économie de santé à travers le monde La recherche est très riche dans ce domaine Meilleure connaissance des voies de signalisation cellulaire. De nombreuses nouvelles applications thérapeutiques