Le récepteur sensible au calcium (CaSR) structure, fonction biologique et rôle en pathologie

Dimension: px

Commencer à balayer dès la page:

Download "Le récepteur sensible au calcium (CaSR) structure, fonction biologique et rôle en pathologie"

Raoul Ringuette
il y a 7 ans
Total affichages :

1 Le récepteur sensible au calcium (CaSR) structure, fonction biologique et rôle en pathologie Romuald MENTAVERRI Maître de conférences en Biochimie Université de Picardie Jules Verne JPS A2EBM Amiens septembre 2011

2 L homéostasie calcique PTH PTH + Réserve en Ca 2+ Excrétion rénale de Ca 2+ Dérivés de la Vit D Ca 2+ 2,2 et 2,6 mmol/l Absorption intestinale de Ca 2+ + PTH: Hormone Parathyroïdienne

3 Sécrétion de PTH et calcémie 120 PTH, % Maximum max Cible Physiologique Set-point min Calcium ionisé sérique (mmol/l)

4 Brown et al., Nature, 366 : (1993)

5 Le récepteur sensible au calcium Brown et al., Nature, 366 : (1993)

6 Le récepteur sensible au calcium (CaSR) - Récepteurs couplés aux protéines G -grande diversité de voies de signalisation intracellulaires - 4 classes distinctes CaSR Vassilatis et al. PNAS, 100: (2003)

7 Homologie selon les espèces Greenwood et al., Endocrinology, 150 : (2009)

8 Transcription, traduction et modifications posttranscriptionnelles Ca 2+ CaSR mb golgi (Cys 129 et 131) VitD VDR ps Dionée attrape-mouche + CaSR ny RE

9 Huang et al., JBC, 282 : (2007) Sites de fixation du calcium

10 Situation clinique Mutations «perte de fonction» 120 PTH, % Maximum max Cible Physiologique Set-point min Calcium ionisé sérique (mmol/l)

11 Situation clinique Mutations «perte de fonction» Familial (benign) hypocalciuric hypercalcemia (FHH) - Asympthomatique - Hypercalcémie, hypermagnésémie - PTH normale, légèrement élevée Neonatal Severe Hyperparathyroidism (NSHPT) - forme homozygote (rare) - Hypercalcémie extrême - modifications osseuses - désordres neurodeveloppementaux - fatale (++)

12 Situation clinique Mutations «gain de fonction» PTH, % Maximum max Cible Physiologique Set-point min Calcium ionisé sérique (mmol/l)

13 Situation clinique Mutations «gain de fonction» Autosomal Dominant Hypocalcemia (ADH) - Baisse de la sécrétion de PTH - Hypercalciurie - Hypocalcémie modérée - Néphrocalcinose - calculs rénaux

14 Mutations

15 Huang et al., JBC, 282 : (2007)

16 Modulateurs du CaSR Agonistes Ions Di et trivalents (Mg2+, Sr2+, Cd2+, La3+, Gd3+, Ni2+, Zn2+) polyamines (spermine, spermidine) Acides Aminés (Phe, Trp, Tyr ) Aminoside (néomycine) Saidak et al., Mol Pharmacol, 76: (2009)

17 Modulateurs du CaSR Agonistes Ions Di et trivalents (Mg2+, Sr2+, Cd2+, La3+, Gd3+, Ni2+, Zn2+) polyamines (spermine, spermidine) Acides Aminés (Phe, Trp, Tyr ) Aminoside (néomycine) Modulateurs allostériques Co-agonistes = Calcimimétiques (NPS R-568, NPS R-467) Co-antagonistes = Calcilytiques (NPS 2143, Calhex 231) Saidak et al., Mol Pharmacol, 76: (2009)

18 PTH, homéostasie calcique et CaSR Calcimimétique [Ca 2+ ] élevée CaSR Cellules parathyroïdiennes PTH CaSR [Ca 2+ ] basse Sécrétion [PTH] Plasma

19 Calcilytiques et prise en charge thérapeutique de l ostéoporose? Calcilytique [Ca 2+ ] CaSR PTH Cellules parathyroïdiennes Sécrétion [PTH] Plasma Effet anabolique sur l os. Forsteo (PTH 1-34)

20 CaSR et cellules osseuses

Pré-OC Ca 2+ / CaSR - DIFFÉRENCIATION OB OB OB Synthèse de

21 CaSR et cellules osseuses Formation osseuse Résorption osseuse Pré-OB Ca 2+ / CaSR + RÉPLICATION DIFFERENCIATION Pré-OC Ca 2+ / CaSR - DIFFÉRENCIATION OB OB OB Synthèse de collagène + + MATRICE OSSEUSE OC ACTIVITÉ DE RESORPTION Ca 2+ / CaSR -

22 Effets antirésorptif et ostéoformateur du Ranélate de Strontium (PROTELOS ). Résorption osseuse - Inhibe la différenciation ostéoclastique Pré-OC - Inhibe la résorption osseuse - Stimule l apoptose des ostéoclastes Formation osseuse OC OC - Stimule la prolifération des précurseurs ostéoblastiques Pré-OB - Stimule la différenciation ostéoblastique OB

23 Strontium exerce ses effets en présence du calcium - effet cumulatif sur l apoptose des ostéoclastes Les effets du Sr 2+ renforceraient ceux exercés par le Ca 2+ au sein du tissu osseux. Hurtel-Lemaire, et al. JBC, 284: (2009).

24 CaSR et migration cellulaire

25 CaSR et migration cellulaire Stimulée par: - NPS R-467 Inhibée par: - PTX

26 CaSR et migration cellulaire Adams G et al. Nature, 439: (2006)

27 Calcimimétique

29 CONCLUSION CaSR: expression ubiquitaire variété des réponses biologiques = implications physiopathologiques +++ Thérapeutique en développement

Documents pareils

Evaluer le risque fracturaire: l outil FRAX (Fracture Risk Assessment Tool)

$Evaluer le risque fracturaire: l outil FRAX (Fracture Risk Assessment Tool)$ Evaluer le risque fracturaire: l outil FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) F. FLAISLER Service de Rhumatologie Groupe Hospitalo-Universitaire CAREMEAU, Nîmes OSTÉOPOROSE DEFINITION AFSSAPS «Maladie diffuse