ESSAIS EXPLORATOIRES (PHASE 0-2) H.MRABTI, H.ERRIHANI Service d oncologie médicale Institut national d oncologie Rabat

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1 ESSAIS EXPLORATOIRES (PHASE 0-2) H.MRABTI, H.ERRIHANI Service d oncologie médicale Institut national d oncologie Rabat

2 Etapes de développement d un médicament en oncologie Essais pré-cliniques (activité, pharmacologie, toxicologie) Essais de phase I/0 (dose) Essais cliniques Essais de phase II (efficacité) Essais de phase III (comparaison au standard) Essais de phase IV (après mise sur le marché)

3 Etapes de développement d un médicament en oncologie molécules identifiées ans 100 molécules testées 10 : Essais cliniques 1: AMM

4 ESSAIS DE PHASE 0/I

5 Phase I: introduction Premier passage chez l homme d un composé qui a été étudié pendant des années dans les laboratoires de recherche. 1er objectif : identifier les doses d utilisation dans des conditions de sécurité satisfaisante pour les développements ultérieurs en phase II et III. Rigueur

6 OBJECTIFS DE LA PHASE I Objectif primaire : recommander la dose d utilisation de la molécule (dose max tolérée, dose-toxique limitante). Objectifs secondaires : Décrire les toxicités Pharmacologie clinique de la molécule chez l homme pharmacocinétique pharmacodynamique Préciser un effet sur une cible bien définie (thpie ciblée): dose biologique optimale Activité anti-tumorale

7 Patients éligibles Cancer évolutif et pour lequel il n existe aucune alternative thérapeutique ni standard Plusieurs localisations La cible toxique potentielle aux traitements proposés (hémato, fction rénale, hépatique, cardiaque) ne doit pas avoir été altérée ni par la maladie ni par les traitements antérieurs. Pas d obligation à une cible mesurable. Karnovsky 70% Espérance de survie 12semaines Pas d autre cancer évolutif (CIS du col ou baso-cell de la peau) Pas de grossesse, contraception orale efficace Consentement éclairé

8 Éléments pré-cliniques essentiels? En matière de toxicologie : au niveau de la cible hématopoïétique, foie, coeur, rein, SNC.. La notion d un effet anti-tumoral lié à la dose (ou au schéma) : y-a-t-il un plateau sur l effet-dose, une dose pharmacocinétique minimum pour observer l effet? Pharmacologie : est-ce que la pharmacocinétique animale permet de prévoir non seulement la toxicité mais aussi l efficacité? Formulation : il est essentiel que les modalités d administration chez l homme aient été bien évaluées chez l animal. Existe-t-il un risque de toxicité locorégionale motivant une voie centrale?

9 Objectifs et déroulement de la phase I Dose toxique limitante (DLT) : toxicité considérée inacceptable (selon critères NCI : CTCAE) hémato gr 4 (x 5-7j) non-hémato gr 3 réversible (foie, rein, SNC) non-hémato gr 2 irréversible (poumon, rein, SNC) Dose maximale tolérée (MTD) : dose pour laquelle survient une DLT, dans une proportion pré-définie de patients : 2/3 ou 2/6. Le nv de dose en dessous de la DMT= dose recommandée pr Ph II.

10 Construction de l étude Sélection de la dose de départ Sur la base toxicologique pré-clinique (rat/ souris ou chiens). Classiquement pour un cytotoxique 1/10 de la dose qui entraîne une toxicité létale chez 10 % des souris (LD10) ++. 1/6 de la dose si le chien est le specimen le plus sensible

11 Construction de l étude Combien faut-il de malades par niveau de dose? Exemple de règles d escalade de dose Dose toxique limitante DLT 0/3 DLT 1/3 DLT 2/3 Décision d escalade passer à un 2ème nv de dose chez 3 autres patients Si 0/6 dose recommandée Expansion du nv de dose à 6 patients. Si pas d autre cas de DLT, passer au 2ème nv de dose Si 1 DLT ( 2/6 patients) DMA passer à un nv de dose inf et élargir cohorte /ou élargir au même nv de dose (DMA: 2/6) En général: minimum de 6 patients

12 Construction de l étude Schémas d escalade de dose La plus classique est la technique de FIBONACCI qui est fixe : 100% 66% 50%, 40%.. La plus utilisée est la technique qui consiste à augmenter de 100 % les doses jusqu à une toxicité minimum qui ralentit secondairement l escalade. les techniques de CRM (Continual Reassessment Method) : but d économie, permettent des escalades à partir d un seul malade en réunissant les informations pharmacologiques et toxicologiques.

13 Suivi des essais de phase I Hebdomadaire: clinique et biologique Les paramètres hématologiques, biochimiques Les paramètres permettant d évaluer une toxicologie annoncée. Critères bien définis pour chiffrer les différentes tox attendues (NCI, EORTC, ECOG...). Evaluation pharmacocinétique du médicament (plt sg). Evaluation de la maladie (clinique, marqueurs, Rx) / 1-2mois arrêt de la phase I si progression.

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15 ESSAIS DE PHASE 0/I POUR LES NON CYTOTOXIQUES

16 ESSAIS DE PHASE 0 Définition Essais cliniques exploratoires ou phase I précoce Première administration chez l homme Nombre limité de patients, exposition à une nouvelle drogue à dose réduite et pendant courte période Sélection précoce drogues les plus prometteuses Diminution des coûts de dvpt des drogues et du nb de patients à inclure Déception actuelle des modèles précliniques animaux de moins en moins transposables

17 ESSAIS DE PHASE 0 Définition Repose sur des études de pharmacocinétique, pharmacodynamie et imagerie fonctionnelle Pas de but diagnostique ni thérapeutique Pas de recherche de la MTD ou DLT Pré requis: Tests validés et des procédures standardisées de manipulation des tissus pour donner des résultats cohérents

18 Essais de phase 0 Drogues éligibles Nouvelles molécules (thérapies ciblées): action cytostatique prépondérante stabilisations Avec rapport bénéfice /risque élevé Administration per os, continue Toxicités chroniques Index thérapeutique large DLT sera difficile à trouver

19 Essais de phase 0 Différents types Evaluer la biodisponibilité chez l homme (études PD et/ ou PK) d un ou de deux analogues Evaluer la distribution et les caractéristiques de liaison chez l homme (techniques d imagerie sensibles ) Confirmer le mécanisme d action retrouvé en préclinique chez l homme Identification d un biomarqueur Pas de but thérapeutique ni diagnostique

20 Essais de phase 0 Construction de l étude Objectif Ire: modulation de la cible Escalade de dose: atteinte du taux plasmatique souhaité ou modulation de la cible Dose de départ: Microdoses : saturation récepteur, biodistribution (microdose max 100 microg, max 5x100 microg) Doses guidées par la pharmacologie : (dose unique, dose unique ou répétée jusqu à 14j activité pharmacologique ou PK ou PK/PD)

21 Arbre décisionnel: phase 0 / I Shivaani Kummara, EJC 2009

22 Objectif: dose et le temps pendant lequel l ABT-888 inhibe l activité de la PARP

23 ESSAIS DE PHASE II

24 Etapes de développement d un médicament en oncologie Essais pré-cliniques (activité, pharmacologie, toxicologie) Essais de phase I/0 (dose) Essais cliniques Essais de phase II (efficacité) Essais de phase III (comparaison au standard) Essais de phase IV (après mise sur le marché)

25 INTRODUCTION Objectif : estimer l activité anti-tumorale d un nv ttt dans une population bien définie Déterminer quels traitements peuvent justifier ou non d une activité antitumorale suffisante pour passer en phase III (IIB) Nécessaire pour le dossier d'enregistrement d une nouvelle drogue Affiner le profil de tolérance du produit (incluant les tox retardées/cumulées) Conduire un essai translationnel tant que possible Plans expérimentaux performants

26 Caractéristiques d un essai de phase II Inclusion des patients Sélection de patients chez qui une réponse est attendue Performance status, fonctionnement correct des organes vitaux Tx de réponse aux thpeutiq ant Population homogène Echantillon de taille suffisante pour avoir des intervalles de confiance permettant des conclusions fiables Données légales, éthiques requises

27 Plan de l essai de phase II Objectifs/Background Background: maladie, traitement Définir l objectif Ire (activité antitumorale +++ par mesure de la RO) Quel est le point critique qui va permettre de poursuivre ou non l essai (phiii) Définir les objectifs IIres (toxicités +++, TTP) Autant que possible : corrélation biologique (étude translationelle)

28 Plan de l essai de phase II Critères de jugement des objectifs de l essai Pour la sélection des patients (Performance status? Pain score? NYHA?) Pour l évaluation de la réponse (RECIST, WHO, CHOI) Pour l évaluation des toxicités (instrument Standard NCI, EORTC, ECOG? Mesure spécifique à l essai?) Méthodologie statistique Autres paramètres cliniques ou translationnels : TTP, TTF, OS, durée de réponse Réponse immune Modulation de la cible dans le tissu tumoral : imagerie fonctionnelle

29 Plan de l essai de phase II Critères de sélection des patients (critères d inclusion et exclusion) Type de maladie, stade? Prétraité ou non? Age, sexe, co-morbidités, fonction des organes (hémato, iono, FR et FH) Statut et mesurabilité de la maladie (RECIST, PSA ) Critères en rapport avec la tox spécifique du protocole testé Consentement éclairé, pas de causes altérant la compréhension de l essai

30 Plan de l essai de phase II Design de l essai Le protocole administré Doses et schéma Etapes d administration des drogues Pré-médication Ajustement des doses ou du schéma planifié Durée du ttt Moyens de monitoring avant, durant et pendant le ttt

31 Plan de l essai de phase II Méthodologie Statistique Planification des essais de phase II Hypothèse statistique Puissance, Risques α et β, IC Calcul de l échantillon Biostatisticien +++

32 Plan de l essai de phase II Hypothèse Statistique

33 Méthodologie de l essai de phase II Essais à un seul bras, non contrôlés Design à une étape (Fleming s single stage design): Pas de possibilité d arrêt précoce de l étude Plan à 2 étapes (two-stage optimal or minimax Simon design) 1 ère étape de recrutement Min de RO 2 ème étape Possibilité d arrêt précoce de l étude si inactivité Nb plus imp de patients

34 Essais de phase II randomisés But= n'est pas la comparaison statistique de 2 ttt mais la réduction de certaines sources de variabilité et la limitation des effets de biais de sélection. 2 méthodes de randomisation Avec un bras témoin, le tirage au sort est fait entre le traitement testé et le traitement de référence. Sans bras témoin, le tirage au sort peut se faire entre deux modalités de ttt ou davantage.

35 Plan de l essai de phase II Résultats (Analyse et interprétation) Design respecté, essai mené à terme ou analyse intermédiaire? Objectif Ire confirme l hypothèse émise? Objectif IIre? Tests statistiques appropriés go/no go decision pour une Ph III

36 Essais de phase II Quelques recommandations Considérer l arrêt précoce de l étude Eviter trop d amendements Aspects financiers Indépendance académique

37 Essais de phase II Conclusion Etudes de screening pour la phase III Ne pas surestimer leur relevance Encourager designs moins traditionnels pour les thérapies ciblées Design simple