Ménopause. Claudine Mathieu UE Mère-Enfant Université de Bordeaux Septembre 2014

Transcription

1 Ménopause Claudine Mathieu UE Mère-Enfant Université de Bordeaux Septembre 2014

2 DEFINITION DE LA MENOPAUSE Arrêt définitif des règles pendant 12 mois 3 tests progestatifs négatifs E < 20 pg/ml et FSH > 30 UI/ l Age : ans Ménopause précoce < 40 ans Insuffisance ovarienne primaire ou prématurée

3 Préménopause Période précédant l arrêt des règles 10 ans (entre 40 et 50 ans) Privation progressive en progestérone

4 Diagnostic de la ménopause Clinique Test à la progestérone: 10 jours de progestérone si règles : endomètre prolifératif (continuer progestérone 10j/cycle jusqu à aménorrhée) Dosages FSH et E2 parfois utiles (hystérectomie, femmes sous contraception OP): FSH>30 mui/ml et E2<20pg/ml

5 Conséquences de la ménopause Aucune grossesse n est désormais possible La femme est exposée aux effets de la carence œstrogénique

6 RISQUES LIES A LA MENOPAUSE A court terme Troubles vasomoteurs: bouffées de chaleur: 50% des femmes sudations nocturnes: 1 femme / 3 Fréquence et sévérité des troubles diminuent avec le temps Présents dans 25 % cas après 10 ans Troubles du sommeil

7 A moyen terme Pathologie génitale: sécheresse vaginale, atrophie du tractus génital, vaginite, dyspareunie, aggravation ou révélation d un prolapsus Pathologie urinaire: atrophie de la muqueuse, cystite à répétition, instabilité vésicale ou incontinence aggravée Vieillissement cutané: peau sèche, mince et moins souple Prise de poids Hyperandrogénie Atrophie mammaire, utérus

8 A long terme: Ostéoporose dans 40% cas: risque fracturaire Risques cardiovasculaires: Augmentent à la ménopause corrélés à la précocité de la ménopause 1ère cause de mortalité chez les femmes Démence, Alzheimer?

9 INTERET DES TRAITEMENTS DE LA MENOPAUSE Améliorer la qualité de vie Eviter les risques de la ménopause Bénéfices > risques du traitement Bien supporté Adapté à chaque patiente Accord de la patiente

10 Indications du THS/THM Insuffisance ovarienne prématurée (ménopause précoce) Troubles du climatère (ménopause physiologique)

11 1 - Le THM est-il possible? Recherche des contre-indications : K gynécologiques hormono-dépendants (sein+++) Mammographie (± échographie) < 1 an Pathologies thrombo-emboliques 2 - Le THM est-il nécessaire? Indications du THM : Troubles climatériques, qualité de vie Prévention de l ostéoporose: pas dans les recommandations actuelles 3 - Le THM est-il souhaité? Information de la femme +++ : Balance risque/bénéfice propre

12 Contre-indications absolues au THM Tumeurs malignes hormono-dépendantes : -Cancers du sein -Evolution pour les cancers de l endomètre (INCa 2010) Accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels et thrombophilie constitutionnelle Antécédent personnels TVP documentés : - Contre-indication absolue pour la voie orale - Relative pour les voies cutanées Atteinte hépatique sévère (cytolyse en phase aigüe)

13 Contre-indications relatives au THM = PRECAUTIONS D EMPLOI («au cas par cas» dans le cadre de concertation pluridisciplinaire) Pathologies gynécologiques et mammaires : - Endométriose sévère et/ou étendue - Fibrome - Mastopathie bénigne (Pb : densité mammaire élevée) Pathologies vasculaires et métaboliques : - Occlusion veineuse rétinienne? - Obésité (IMC >30 kg/m2) - HTA non équilibrée - Hypertriglycéridémie Autres pathologies : - LED - Tumeur hypophysaire à prolactine (macroprolactinome) - Porphyrie

14 Durée du THM Recommandations actuelles: 1 an de traitement Fenêtre thérapeutique Si réapparition des troubles du climatère, reprise du THM Maximum 5 ans

15 Bilan avant THM Examen clinique Frottis cervico-utérin (FCU) selon recommandations Bilan biologique: glycémie, cholestérol, triglycérides Mammographie Ostéodensitométrie selon contexte Pas de dosages hormonaux

16 Schémas thérapeutiques

17 Combiné continu: œstradiol + progestatif Séquentiel : œstradiol J1 à J25 + progestatif au moins 12 jours Œstradiol seul si hystérectomie Œstradiol nature l Progestatif: progestérone naturelle ou dihydrogestérone Tibolone : continu

18 SCHEMA SÉQUENTIEL = HÉMORRAGIE DE PRIVATION (règles) Séquentiel discontinu J1 J12-13 J25 J1 Œstrogènes Progestatifs «règles» Œstro J1 Séquentiel continu Œstrogènes J12-13 J25 J1 Progestatifs «règles»

19 SCHEMA COMBINE = PAS J1 D HÉMORRAGIE («sans règles») J1 Œstrogènes Œstrogènes progestatif progestatif J1 Œstrogènes progestatif J25-28 J1 Œstrogènes progestatif

20 THM après hystérectomie Possibilité de donner des œstrogènes seuls

21 Les hormones Les voies d administration

22 AFEM

23 Estrogènes utilisables en THM Per os:17 estradiol, valérianate d estradiol 1 à 2mg par jour Patch à l estradiol hebdomadaire ou bi hebdomadaire à 25, 37,5 ou 50µg par jour Gel à l estradiol 0,5 à 0,75mg par pression, 1 à 2 pressions par jour

24 Tibolone, Livial Correction des symptômes liés à la ménopause Troubles vasomoteurs (bouffées de chaleur et sueurs nocturnes) Troubles trophiques génito-urinaires (atrophie vulvo-vaginale, dyspareunie, incontinence urinaire) Troubles psychiques (troubles du sommeil, asthénie) L expérience du traitement chez les femmes audelà de 65 ans est limitée

25 Contre-indications Contre-indications absolues Tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou suspectées, notamment cancer du sein et cancer de l'endomètre Thrombose veineuse profonde en évolution, maladie thromboembolique Accident thrombotique artériel en évolution (notamment coronarien ou cérébral) Hémorragies génitales non diagnostiquées Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des composants du produit Troubles hépatiques sévères Contre-indications relatives (généralement déconseillé) Cardiopathie emboligène Antécédent personnel thrombo-embolique veineux récent et documenté

26 Tibolone : des effets différents selon les tissus Tibolone (1,2,3,4) Prodrogue Métabolisme hépatique Etage circulant Métabolites inactifs dans le sang 4 isomère (demi-vie courte) (3 OH-S tibolone - 3 ß-OH-S tibolone) Etage tissulaire 3 -OH tibolone et 3ß-OH tibolone Activation tissulaire selon l'équipement enzymatique du tissu cible Présence de sulfatase Présence de 3ß-HSDi** 4 isomère Effet ESTROGÉNIQUE Effet modérément ANDROGÉNIQUE Effet de type progestatif 1- Résumé des Caractéristiques du Produit Livial. 2- Kloosterboer HJ. Tibolone : a steroid with a tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol 2001 ; 76 : Kloosterboer HJ. Tibolone and its metabolites : pharmacology, tissue specificity and effects in animal models of tumors. Gynecol Endocrinol 1997 ; 11 (suppl 1) : Palacios S. Tibolone : what does tissue specific activity mean? Maturitas 2001 ; 37 :

27 Surveillance d une patiente sous THM Examen clinique à 3 mois puis tous les 6 mois FCU tous les 2 à 3 ans Bilan biologique 1 fois par an Mammographie tous les 2ans Ostéodensitométrie tous les 2 à 5 ans

28 Signes de sous dosage en œstrogènes Bouffées de chaleur Sécheresse vaginale Asthénie, insomnie

29 Signes de surdosage en œstrogènes Mastodynies, tension mammaire Règles trop longues ou trop abondantes: revoir l équilibre E/P

30 Métrorragies sous THM Vérifier l observance Investigations complémentaires: échographie endo-vaginale, hystéroscopie si endomètre 7 mm ( à discuter entre 5 et 6 mm) Pas de lésion organique: modifier le traitement ou proposer un autre schéma thérapeutique

31 THM : BALANCE RISQUES-BENEFICES BENEFICES PROUVES BENEFICES POSSIBLES RISQUES TRES PROBABLES RISQUES PROUVES BDC, SUEURS NOCTURNES et TROUBLES CLIMATERIQUES TROUBLES HUMEUR MEMOIRE SOMMEIL CANCER SEIN ACCIDENT THROMBO- EMBOLIQUE VEINEUX PREVENTION DE LA PERTE OSSEUSE PREVENTION ATHEROME FRACTURES EXPLORATIONS GYNECOLOGIQUES PLUS FREQUENTES K ENDOMETRE (Estrogènes seuls TROPHICITE VAGINALE CANCER COLON ALZHEIMER? CHOLECYSTITE CHIRURGIE VESICULAIRE

32 Résultats de la Women s Health Initiative Study Evenement Pathologique RR* Intervalle de Confiance (95%) Nombre de cas Index Bénéfice/Risque Nouveaux cas pour AF ** Maladie Coronarienne négatif +7 Cancer du Sein négatif +8 Accident Vasculaire Cérébral négatif +8 Embolie Pulmonaire négatif +8 Cancer Colo-rectal positif -6 Cancer de l endomètre Fracture de Hanche (Col du Fémur) équivalent positif -5 Décès lies à autre cause équivalent Mortalité totale équivalent Index Global négatif * Risque Relatif ** Année -Femme D après : Writing Group for the WHI Investigators. JAMA, 2002, 288(3) :

33 Ménopause, THM et risque cardio-vasculaire

34 AFEM

35 NOUVEAU CONSENSUS DE L'INTERNATIONAL MENOPAUSE SOCIETY Age, ménopause, affections cardio-vasculaires et traitement hormonal substitutif Conclusions d'un groupe de travail coordonné par l'international Menopause Society (IMS) Octobre 2009

36 Le THM prescrit aux femmes de 50 à 59 ans n'augmente pas le risque cardio-vasculaire chez les femmes bien portantes et pourrait même le diminuer

37 Accidents cardio-vasculaires une augmentation précoce des accidents cardio-vasculaires pendant les 2 premières années de THS n'a pas été observée chez les femmes récemment ménopausées. Le nombre d'évènements cardio-vasculaires a diminué avec la durée du THS dans les deux bras de l'étude WHI

38 AVC ischémiques une augmentation du risque d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques avec un THS standard n'est pas évidente chez les femmes de 50 à 59 ans. L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation significative l'étude des infirmières de Boston a mis en évidence une augmentation significative mais la faible prévalence de cette affection dans ce groupe d'âge rend le risque attribuable extrêmement faible.

39 Risque TEV - le risque de thrombose veineuse est approximativement doublé avec des doses standards de THM, mais la thrombose constitue un événement rare chez les femmes bien portantes âgées de moins de 60 ans. - le risque de thrombose veineuse pourrait être moindre avec la voie transdermique comparativement à la voie orale.

40 THM et risque de cancer

41 THM et cancer endomètre œstrogènes seuls Grady D. Obstet Gynecol 1995 ; 85 : Méta-analyse ECE vs non utilisatrices RR = 2,3 (2,1-2,5) Après 10 ans de traitement : RR = 9,5 5 ans après l arrêt du traitement : RR = 2,3 œstro-progestatifs (ECE-AMP) - HERS : RR = 0,39 (0,08-2,02) - WHI : RR = 0,83 (0,47-1,47) - Beral : RR = 0,76 (0,45-1,31)

42 THM et cancer du sein

43 JAMA 2002;288: E+P E+P WHI Placebo Placebo E+P Placebo

44 WHI JAMA 2004; 291:

45 ETUDE E3N 1ère étude de cohorte française sur 7 ans sur le risque de cancer du sein chez femmes ménopausées dont traitées, toutes affiliées MGEN Etude de 1990 à 1997

46 Résultats E3N Augmentation du risque de cancer du sein sous THS ( RR=1,2) Pas d augmentation du risque sous E seuls RR=1,1 ( 0,8-1,6) sous E et Progestérone naturelle (RR=0,9) Pas de différence entre E voie orale et voie cutanée

47 Ostéoporose

48 Définition de l ostéoporose Maladie diffuse du squelette caractérisée par : -une diminution de la masse osseuse -une détérioration de la micro-architecture du tissu osseux responsable d une augmentation de la fragilité osseuse et du risque de fracture. Dg ostéopathies fragilisantes métaboliques ou malignes

49 La perte osseuse à l âge adulte Densité osseuse I II III I III. III. Avant la ménopause perte osseuse faible Après la ménopause perte osseuse accélérée 3 e - 4 e âges Ralentissement de la perte osseuse Age (années) Hommes - 20 à - 30 % Femmes - 35 à - 50 % D après Riggs BL; Melton LJ. N Engl J Med 1986;314:

50 Evolution du concept de l ostéoporose Définition OMS en 1994 : Osteodensitométrie avec T score < -2,5 DS Intérêt de cette définition : on intervient plus précocément (avant la fracture)

51 Ostéoporose post-ménopausique : un enjeu de santé publique Les fractures ostéoporotiques sont : fréquentes : plus d'1 femme sur 3 après 50 ans, aura une fracture ostéoporotique (1) associées à une augmentation de la mortalité (2) (1) Melton L.J. III, JBMR, 1992 (2) J.D Cauley Osteoporosis Int. 2000

52 Pronostic de la fracture de l extrémité 50 % supérieure du fémur à un an ne retrouveront pas une autonomie complète 20 % de mortalité A 1 an : le taux de mortalité est 3 fois plus élevé que celui d une population sans fracture Baudoin C. Rev Prat 1995; 45 :

53 E + P et Risque de fracture JA Cauley et al JAMA 2003; 290: E+P risque de fracture ostéoporotique HR: 0.76 ( CI 95%: ) E+P DMO ( p < )

54 Conclusion THM indiqué si troubles du climatère Privilégier œstrogènes (17β estradiol)par voie cutanée Progestérone ou dihydrogestérone Bonne efficacité pour la prévention de l ostéoporose et des fractures ostéoporotiques Bien évaluer la balance bénéfices/risques