Cancer du pancréas: Quelle chimio(thérapie) ciblée. Laetitia Dahan-Alcaraz CHU Timone Oncologie Digestive Pôle Oncologie et Spécialités

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1 Cancer du pancréas: Quelle chimio(thérapie) ciblée Laetitia Dahan-Alcaraz CHU Timone Oncologie Digestive Pôle Oncologie et Spécialités

2 Chimiothérapie Palliative AMM dans l ADK pancréatique Amélioration de la qualité de vie Seule molécule dans cette indication pendant plusieurs années

3 Chimiothérapie Palliative 13 ans de phases III négatives 1 er auteur, année Traitement Nombre de patients Réponse objective (%) Burris, FU bolus Gem 5 Ducreux, FU bolus FU-CDDP 12* Temps jusqu à progression (mois) 0,9 2,1 1,9 2,4 Survie globale (mois) 4,4 5,6* 3,2 3,6 1 er auteur, année Traitement Nombre de patients Réponse objective (%) T e m p s à progression (mois) Survie globale (mois) Berlin, 2002 Collucci, 2002 Rocha Lima, 2004 Gem Gem-5FU bolus Gem Gem-CDDP Gem Gem-CPT * * 2,2 3,4* 1,9 4,2* 3,0 3,5 5,4 6,7 4,6 6,9 6,6 6,3 Bramhall, 2002 Gem Gem-Marimastat ,9 3,5 5,4 5,4 Oettle, 2005 Gem Gem-pemetrexed * 3,3 3,9 6,3 6,2 Moore 2003 Gem 277-3,5* 6,6* Louvet, 2005 Cunningham, 2005 Stathopoulos, 2005 Abou-Alfa, 2006 Heineman, 2006 Gem Gem-Oxali Gem Gem-Cap Gem Gem-CPT11 Gem Gem-Exatecan Gem Gem-CDDP * ,7 5,8* 7,1 9,0 ND 6,0 7,4* 2,9 6,5 2,8 6,4 3,8 6,2 3,7 6,7 2,5 6,0 4,6* 7,6 Van Cutsem, 2004 Moore, 2005 Philip, 2010 BAY Gem Gem-Tipifarnib Gem Gem-Erlotinib Gem ,0 8, ,7 3,6 3,7 3,5 3,7 3 3,7 6,0 6,3 5,9 6,4* 5,9 Herrmann, 2007 T Conroy, 2010 Gem Gem-Cap Gem Folfirinox * 3,3 3,9 3,3 6,4* 7,2 8,4 6,8 11,1* Kindler, 2010 Gem-Cetuximab Gem Gem-Bevacizumab ,4 2,9 3,8 6,3 5,9 5,8

4 Gem/CTX Gem/Beva Gem/Tarceva La déception des biothérapies Fréquence de la mutation Kras Philip et al. JCO 2010 Kindler et al. JCO 2010 Moore et al. JCO 2007

5 Mutation Kras et cancer du pancréas La mutation KRas 1 : 75 à 90% des ADK pancréatiques Lésions pré-cancéreuses précoces (Pan IN) Résistance thérapeutique Essai Baypan 2 avec inhibiteur de Raf Kinase 1 Lohr et al. Neoplasie Gonçalves et al. soumis Clinical Cancer Research

6 Chimiothérapie Palliative ADK pancréatiques métastatiques 342 patients inclus dans 48 centres français (171 par bras)

7 Chimiothérapie Palliative Folfirinox Gemcitabine p n (ITT) Réponse objective 31,6% [24,7-39,1] 9,4% [5,4-14,7] <0,001 SG médiane 11,1 mois [9-13,1] 6,8 mois[5,5-7,6] <0,001 SSP médiane 6,4 mois [5,5-7,2] 3,3 mois [2,2-3,6] <0,001

8 Chimiothérapie Adjuvante Chimiothérapie Depuis 2005 Consensus International

9 Chimiothérapie adjuvante par 5FU ESPAC 1 Neoptolemos JP, NEJM, 2004

10 Février Juin pays 237 DC/ 289 patients Médiane de suivi: 47 mois Chimiothérapie vs Pas de chimiothérapie: Survie à 5 ans 21% vs 8% (p = 0,009)

11 Chimiothérapie adjuvante par Gemcitabine GEM: 1000 mg/m² J1, J8, J15 /4 sem x 6 mois R n= 368 R0 / R1 Pas de traitement adjuvant

12 CONKO-001: Résultats Survie sans progression: 13.4 vs 6.9 mois p < 0,001 Survie globale: 22.8 vs 20.2 mois p = 0,05

13 CONKO-001: Résultats finaux Gemcitabine Observation p n (ITT) SSP médiane SSP à 3 ans 13,4 mois 23,5% 6,9 mois 8,5% < 0,001 SSP à 5 ans 16% 6,5% SG médiane SG à 3 ans 22,8 mois 36,5% 20,2 mois 19,5% 0,005 SG à 5 ans 21% 9% P. Neuhaus ASCO 2008, LBA # 4504

14 CONKO-001: Résultats

15 Chimiothérapie adjuvante 5FU ou gemcitabine?

16 ESPAC 3 ADK pancréatique ou ampullome Résection curative Stratification R0 vs R1 et selon le pays <8 semaines après la chirurgie FU-FA x 6 mois R AF 20 mg/m 2 + 5FU bolus 425 mg/m 2 J1-5, J1=J28 Gemcitabine x 6 mois GEM 1000 mg/m 2 J1,8,15, J1=J28

17 1088 patients inclus 16 pays R1: 35% dans chaque bras FU-FA Gemcitabine p n (ITT) SSP médiane 14,1 mois [12,5-15,3] 14,3 mois [13,5-15,6] 0,53 SG médiane 23 mois [21,1-25] 23,6 mois [21,4-26,4] 0,39

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19 Chimiothérapie des ADK pancréatiques Adénocarcinome pancréatique L ère du traitement à la carte 2 molécules clefs: 5FU et gemcitabine Que faire en adjuvant Traitement à la carte: quel prélèvement pour quelle chimio?

20 Facteurs prédictifs de réponse à la gemcitabine

21 Gemcitabine: mécanisme d action Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hent1) Human concentrative nucleoside transporter 1 (hcnt1) Human concentrative nucleoside transporter 2 (hcnt2) Human concentrative nucleoside transporter 3 (hcnt3) Inhibition synthèse ADN. Pénétration intracellulaire. hent1. hcnt 3. Activation. dck Nucleoside Phosphate Kinase. Inactivation. CDA DCTD 5 -NT. Action Inhibition synthèse ADN

22 Gemcitabine et transporteurs nucléosidiques Analyse rétrospective sur PIECE HISTOLOGIQUE chez 102 patients Extraction d ARN tumoraux et analyse par PCR ADK pancréatiques traités en adjuvant ou en palliatif par Gemcitabine

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24 L expression du gène hent1 est corrélée à la survie des patients traités par gemcitabine

25 RTOG 9704: Expression hent1 corrélée à la survie globale Cancer pancréas réséqués (N=538*) Stratification : N0/N+ Diamètre tumeur ( < 3 cm vs 3 cm) R0 / R1 /? R A N D O M I S A T I O N 5FU (3 sem) 5FU+RT 5FU (12 sem) (n=230) 5-FU IVSE: 250 mg/m²/j Gemcitabine : 1000 mg/m²/30min / sem RT : 50.4 gy, Fx 1.8 gy Gem (3 sem) 5FU+XRT Gem (12 sem) (n=221) RTOG 9704: 538 patients randomisés TMA: 229 tumeurs (107 Gem, 91 5FU) IHC hent1: marquage absent, faible ou élevé Farell JJ, et al. Gastroenterology 2009

26 RTOG 9704: Expression hent1 corrélée à la survie globale Farell JJ, et al. Gastroenterology 2009

27 45 ADK pancréas réséqués Gem/RT post opératoire IHC: hent1 et hcnt 3

28 hent1 faible hent1 élevé p SG SSP 13,3 mois Non atteinte 0,0001 8,4 mois 46,8 mois hcnt3 faible hcnt3 élevé 0,95 SG 12,6 mois Non atteinte 0,02 SSP 8,6 mois 23,5 mois

29 Analyse combinée hent1 et dck 1,00 Survie sans progression 1,00 Survie globale,75,75 Cumulative Survival,50,25,50,25 0, , Combinaisons DFS (months) Survie sans progression HR IC 95% p Time (months) Survie globale Médiane (mois) HR IC 95% p Médiane (mois) hent1 0, tout dck n=36 1 8,9 1 20,3 hent1 +, tout dck n=106 0,37 0,22-0,62 <0,001 13,1 0,25 0,14-0,45 <0,001 28,9 hent1 ++ et dck 0 n=22 0,30 0,14-0,63 <0,001 15,1 0,17 0,08-0,39 <0,001 33,6 hent1 ++ et dck ++ n=69 0,12 0,06-0,23 <0,001 36,2 0,10 0,05-0,19 <0,001 61,4 Marechal et al. Gastroenterology 2012

30 Gemcitabine et Cytidine Déaminase (CDA) Expression du gène Expression protéique Activité enzymatique Polymorphismes génétiques: 79A>C; 208G>A; 435C>T TOXICITES REPONSE

31 Gemcitabine et Cytidine Déaminase (CDA) Expression du gène Expression protéique Activité enzymatique Polymorphismes génétiques: 79A>C; 208G>A; 435C>T TOXICITES REPONSE

32 Chez l animal Les souris rendues déficitaires en CDA ont une AUC multipliée 2.6

33 Chez le patient Toxicité 130 pts traités par gemcitabine (monothérapie: 64; combinaison: 66) déficit en CDA correlé à la toxicité Gr.3-4 précoce ( 1 vs 3.9 u/mg - p<.001) 1 Pas de corrélation génotype/ phénotype Ciccolini J & Dahan L et al JCO 2009

34 Gemcitabine et Cytidine Déaminase (CDA) Expression du gène Expression protéique Activité enzymatique Polymorphismes génétiques: 79A>C; 208G>A; 435C>T TOXICITES REPONSE

35 CDA activity (U/mg) Réponse 40 ADK pancréatiques avancés traités par Gem les patients extensifs pour la CDA ont plus souvent une progression tumorale 0 Patients avec progression PD Patients stables + Patients répondants SD+RO Réponse Extensif Non extensif p n = 8 n = 32 RO 1 (12,5%) 5 (15,5%) SD 1 (12,5%) 22 (69%) PD 6 (75%) 5 (15,5%) 0,001 1 Dahan L et al. ASCO GI, 2010

36 FFCD 1004 CDA PANCREAS PHARMACOGÉNÉTIQUE DE LA GEMCITABINE : ÉTUDE DE L IMPACT DU POLYMORPHISME GÉNÉTIQUE DE LA CYTIDINE DÉAMINASE (CDA) SUR LA TOXICITÉ ET L EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE DANS LES ADÉNOCARCINOMES PANCRÉATIQUES RÉSÉQUÉS Objectif principal : Impact du statut CDA sur la survenue d une toxicité sévère (grade 3-4) hématologique précoce (lors des 2 premiers cycles) induite par la gemcitabine Objectifs secondaires : - impact du statut CDA sur la toxicité sévère (grade 3-4) non hématologique et hématologique - impact du statut CDA sur la survie globale, sur la pharmacocinétique de la gemcitabine et le ratio gemcitabine/dfdu - étude génotype à phénotype sur le gène CDA, - recherche de nouvelles mutations et d évènements épigénétiques Déroulement: 2 prélèvements sanguins avant la 1 ère cure: 1 tube EDTA de 10mL à envoyer par DHL 1 tube sec de 5mL centrifugé dans les 10 heures, puis stocké à -20 C Optionnel: étude pharmacocinétique (4 tubes à envoyer par DHL) 120 patients Promotion FFCD

37 SMAD 4 = 0 SMAD 4 = 1

38 Pas de gemcitabine si: -Faible expression IHC de hent1 - Activité CDA élevée - Forte expression de Smad 4

39 Et le 5FU, la capécitabine

40 5FU et Capécitabine: mécanisme d action Capécitabine CE 5 DFDR DPD 5 DFCR 5FUH2 5FU CDA TP (thymidine phosphorylase) 5 DFUR TP (thymidine phosphorylase) F β Alanine FdUMP 5FU Synthèse d ADN dump TS (thymidine synthétase) dtmp

41 132 patients présentant un ADK Pancréatique CT adjuvante par 5 FU IHC pour la TS - 83 avec TS élevée (63%) - 49 avec TS basse(37%) TS élevée Survie globale 18,9 mois vs 11,2 P = 0,001 Survie globale 19 mois vs 18,9 P = 0,92 TS basse

42 106 patients présentant un ADK Pancréatique 72 reçoivent une CT adjuvante par S1 IHC pour l expression intratumorale de DPD L expression intratumorale de DPD est un facteur prédictif d efficacité du S1 en adjuvant

43 Pas de 5FU si: -Faible expression IHC de la TS - Activité DPD élevée

44 Perspectives Traitement à la carte Cancer du pancréas opéré CT adjuvante Etude sur la tumeur: -hent1, hcnt3 -TS, TP -SMAD 4 Etude sur le patient: -CDA -DPD Traitement à la carte

45 Perspectives Gemcitabine liposomale GEMCITABINE dfdc (difluorodéoxycytidine) Transporteurs nucléosidiques: hent1, hcnt1, hcnt2, hcnt3 dck (déoxycytidine kinase) dfdc CDA dfdu (difluorodéoxyuridine) Nucléoside monophosphate kinase Nucléoside diphosphate kinase dfdcmp DCTD (déoxycytidilate déaminase) dfdcdp dfdump Ribonucléotide réductase Gemcitabine modifiée hydrophobe Pénétration dans la cellule sans transporteur Essai Clovis dfdctp Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hent1) Human concentrative nucleoside transporter 1 (hcnt1) Human concentrative nucleoside transporter 2 (hcnt2) Human concentrative nucleoside transporter 3 (hcnt3) Synthèse d ADN

46 Perspectives Nab-Paclitaxel Complexe nab-paclitaxel Molécule individuelle nab-paclitaxel 4-14 nm 3,4 Albumine Paclitaxel 130 nm 1,2 Une molécule d albumine peut fixer jusqu à 6 ou 7 molécules de paclitaxel 5 Efficace en pré-clinique dans les tumeurs sur-exprimant SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cystein) 1. Desai et al. SABCS [Abstract 1071]. 2. Kratz et al. J Control Release Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem Desai. Drug Delivery Report Paal et al. Eur J Biochem 2001

47 Perspectives Nab-Paclitaxel et SPARC SPARC est une protéine de liaison du calcium qui interagit avec la matrice extracellulaire Influence la migration cellulaire, l adhésion à la matrice, l angiogénèse et le remodelage tissulaire SPARC exprimé dans les fibroblastes péri-tumoraux SPARC surexprimé dans 30 à 70% des ADK pancréatiques 1 Surexpression stromale de SPARC: facteur de pronostic péjoratif Accumulation de l albumine médiée par SPARC (forte affinité pour l albumine) 2, 3, 4 1. Infante JR, J Clin Oncol Trieu et al. SKCC Kratz et al. J Control Release Sage et al. J Biol Chem 1994

48 Perspectives Nab-Paclitaxel 44 patients traités par Nab- Paclitaxel et gemcitabine Expression stromale de SPARC prédictif de survie des patients recevant la combinaison thérapeutique Phase III en cours

49 Perspectives Les biothérapies Même combat que dans le cancer colorectal Trouver des molécules efficaces en cas de mutation Kras