La physiologie du rein particulièrement celle de l équilibre hydrosodée;

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2 Les diurétiques sont des substances qui augmentent la natriurèse par inhibition de la réabsorption tubulaire du sodium. Ils sont désignés sous le nom de natriurétiques ou encore salidiurétiques. Cependant, cette action n est pas stricte car les diurétiques agissent aussi sur d autres composants de l urine primitive [1]. Les diurétiques sont indiqués comme thérapeutique des expansions du volume des liquides extracellulaires, conséquence des insuffisances cardiaques, hépatiques et rénales, qui se traduisent cliniquement par des oedèmes. Ils sont également indiqués dans le traitement classique de l hypertension artérielle (HTA) grâce à leur pouvoir de déplétion hydrosodée. Cependant, ces indications thérapeutiques doivent tenir compte d un ensemble de facteurs qui dépendent des mécanismes et du site d action des diurétiques sur les différents segments du néphron [2]. L étude de la physiologie des tubules rénaux particulièrement les mécanismes de l excrétion hydrosodée représente la base de la compréhension des mécanismes et site d action des diurétiques. D autre part, l étude de la physiopathologie et l étiologie des surcharges hydrosodées est aussi un élément de base pour la prescription, l adaptation en nature et dose des diurétiques. De même la compréhension de la physiopathologie de l HTA est également nécessaire pour le choix du site d action et la dose du diurétique comme moyen de traitement de l HTA par le mécanisme de déplétion hydrosodée [3]. Le but de cette thèse est de décrire la physiologie des tubules rénaux, la physiopathologie des maladies qui s accompagnent d une surcharge hydrosodée ou la maladie hypertensive afin de mieux comprendre les mécanismes d action et les indications des diurétiques en thérapeutique. Cette thèse sera décrite en trois chapitres : - 2 -

3 La physiologie du rein particulièrement celle de l équilibre hydrosodée; La physiopathologie des maladies qui nécessitent le recours aux diurétiques, à savoir, les maladies oedémateuses et l hypertension artérielle ; L étude analytique des différentes classes des diurétiques, leurs mécanismes d action, leurs utilisations thérapeutiques, et les précautions à prendre afin de prévenir leurs complications

4 Physiologie rénale et équilibre hydrosodée

5 I. Anatomie fonctionnelle du rein: A. Aspects macroscopiques : Les reins, entourés d une capsule fibreuse, ont la forme d un haricot avec une face antérieure, une face postérieure, un bord externe, un pôle supérieur et un pôle inférieur convexes (fig.1). [4] Le rein humain est multilobé, avec un cortex et un médullaire : La médullaire est formée de 4 à 18 cônes (en moyenne 8) ou pyramides de Malpighi. Ces pyramides ont une base externe et une base interne qui fait saillie dans un calice. La médullaire comprend deux parties : - La médullaire externe voisine du cortex ; - La médullaire interne qui forme la papille. Le cortex, épais d environ 1cm, coiffe la base des pyramides de Malpighi et une partie de leurs faces latérales

6 Figure N.1 : structure du rein. 1. le cortex, 2. la médullaire, 3. pyramide de Malpighi, 4. rayons médullaires, 5. bassinet, 6. calice [5]

7 B. Aspects microscopiques : Le néphron est l unité structuro-fonctionelle des reins. Chaque rein contient néphrons chez l Homme. Ce terme désigne dans le rein mâture, l ensemble du tubule qui comprend ; le glomérule, le tube proximal, l anse de Henlé, le tube distal et le tube collecteur [6]. Figure N.2 : Schéma simplifié de la structure du néphron [6]. 1. le glomérule, 2. le tube proximal, 3. le tube distal, 4. le tube collecteur, 5. l anse de Henlé

8 a. Le Glomérule : Le glomérule est une sphère dont le diamètre est de 150 à 250µm. Il possède un pôle urinaire où s insère le tube contourné proximal (TCP) et un pôle vasculaire où pénètre l artériole afférente. Le glomérule comprend une enveloppe, la capsule de Bowman et un système de réseau capillaire, le flocculus [7]. Figure N.3: Représentation shématique du glomérule [7]

9 1) La capsule de Bowman : La capsule de Bowman est formée d une couche de cellules épithéliales (épithélium pariétal) reposant sur une membrane basale épaisse [7]. Les cellules épithéliales ont quelques microvillosités et des vésicules de micropinocytose, elles possèdent un cil par cellule et leur pôle basal contient de nombreux microfilaments. La membrane basale glomérulaire se continue avec celle du flocculus au pôle vasculaire et à celle du tube proximal au pôle urinaire et elle est formée de trois couches : * Une couche de cellules endothéliales séparées de pores, * Une membrane basale, * Une couche de cellules épithéliales ou podocytes. 2) Le flocculus : Le flocculus (capillaires glomérulaires) forme un système porte artériel, situé entre l artériole afférente et l artériole efférente, et par lequel passe la totalité du débit sanguin rénal. Au niveau du pôle vasculaire, le sang arrive par l'artériole afférente qui forme un réseau capillaire glomérulaire et quitte le glomérule par l'artériole efférente [7]

10 b. Le Tube urinifère (fig.3) : Il fait suite au glomérule et est tapissé d une seule couche de cellules épithéliales s appuyant sur une membrane basale du côté péritubulaire. Les cellules épithéliales tubulaires montrent, selon le segment du tubule, des différences de structures correspondant à des différences de fonctions [8]. Figure N.4 : Conformation cellululaire des divers segments du néphron. 1. tube proximal, 2. branche ascendante large de l anse, 3. branche descendante fine de l anse, 4. tube distal. [8]

11 1) Le tube proximal : Il est formé par une partie initiale contournée située dans le labyrinthe cortical (pars convuluta) puis d une partie droite située dans les rayons médullaires (pars recta) [9]. Les cellules du tube contourné proximal sont de cellules hautes très riches en microvillosités du côté luminal (bordure en brosse) et séparées par un espace intercellulaire latéral fermé du côté de la lumière tubulaire par des jonctions serrées. Ces jonctions sont cependant perméables à l eau et aux solutés. En revanche, la pars recta du tubule proximal est constituée de cellules ne comportant pas d invaginations basolatérales, les espaces intercellulaires sont moins développés suggérant une résorption moindre d eau et de solutés. 2) L anse de Henlé : Il comprend une branche descendante grêle ou mince et une branche ascendante d'abord grêle puis large [9]. Les cellules épithéliales de la branche descendante sont aplaties, ont peu de microvillosités, peu de mitochondries et un noyau faisant hernie dans la lumière tubulaire

12 Les cellules de la branche ascendante large présentent de nombreux prolongements cytoplasmiques latéraux interdigités avec les prolongements cytoplasmiques des cellules voisines, et de nombreuses mitochondries. Cet aspect ultrastructural est évocateur des transports actifs où l activité des pompes Na + /k + /ATPase est élevée. C est le segment de dilution de l urine. 3) Le tube distal : Il conflue dans le canal collecteur. Celui-ci va se déverser dans le canal de Bellini et ensuite dans la papille. Les cellules du tube distal qui sont moins hautes aux noyaux plus prés du pôle apical, comportent à leur pôle apical des microvillosités courtes mais nombreuses. Des prolongements basolatéraux interdigités sont bien développés et contiennent des mitochondries allongées, l activité Na + /k + /ATP ase est élevée ainsi que celle de Ca 2+ /Mg 2+ /ATP ase [10]. 4) Le tube collecteur : Les cellules sont de plusieurs types : cellules principales ou intercalaires de type collecteur, cellules de type contournée distal, voire cellules intermédiaires entre ces deux types. C est un lieu de sécrétion des ions H +, de production de kallicréine et de sécrétion de k + en partie aldostérone dépendante [11]

13 II. La filtration glomérulaire : A. Définition : La filtration glomérulaire est un processus physique par lequel l'eau et les solutés dissous dans le plasma passent dans l'espace urinaire à travers la membrane glomérulaire. Le débit de la filtration glomérulaire dépend de la concentration des constituants de part et d'autre du filtre ainsi que du débit sanguin. Le volume filtré par les reins est de 125 à 130 ml/min, soit 180 l/24 h alors que l'élimination urinaire est d'environ 1 ml/minute soit 1,5 l par 24 h. [12, 13] Le débit de la filtration glomérulaire (DFG) est le produit du coefficient de filtration (Kf) et la pression efficace de filtration (Pef) : DFG = Kf Pef - Le Kf est le produit du coefficient de perméabilité de la barrière de filtration et de la surface de filtration. - Le Pef est égal à la somme algébrique des gradients de pression hydrostatiques (P) et oncotiques (Π) entre le capillaire glomérulaire et le compartiment tubulaire

14 B. Mécanisme et facteurs de la filtration : a. La pression efficace de filtration : La pression efficace de filtration ou la pression nette de filtration (Pef) traduit la différence entre la pression hydrostatique efficace (Pg - Pc) et la pression oncotique efficace ( g - c) [14]: Pef = (Pg -Pc) ( g - c) Pef g Pg 10 Début P C Capillaire glomérulaire Fin Fig.5 :Evolution de la pression hydrostatique du capillaire glomérulaire (Pg), de la pression hydostatique de la capsule de Bowman (Pc) et de la pression oncotique du capillaire glomérulaire ( g). La pression efficace de filtration (Pef) diminue progressivement du début à la fin du capillaire glomérulaire.[14]

15 (Pg Pc) est la différence entre la pression hydrostatique du capillaire glomérulaire Pg qui est de l'ordre de 45 mm Hg, et la pression hydrostatique dans la capsule de Bowman Pc qui est de l'ordre de 10 mm Hg. Cette pression hydrostatique efficace qui est de l'ordre de 35 mm Hg fait passer l'eau et les solutés du capillaire glomérulaire vers l'espace urinaire. ( g - c) est la différence entre la pression oncotique du capillaire glomérulaire g qui est de l'ordre de 25 mm Hg au début du capillaire et la pression oncotique dans la capsule de Bowman c qui est nulle, car la membrane glomérulaire est imperméable aux protéines. Cette pression oncotique efficace qui est de 25 mm Hg au début du capillaire glomérulaire tend au contraire à retenir l'eau et les solutés dans les capillaires glomérulaires. La pression oncotique à l entrée du capillaire, considérée comme équivalente à celle du sang artériel, est d environ 25 mmhg, ce qui correspond à une concentration de 60g/l. Les protéines sont progressivement concentrées dans le capillaire au fur et à mesure pour rejoindre le gradient de pression hydrostatique en un point situé avant la fin du capillaire, à partir duquel le processus de filtration s arrête [14]

16 b. Perméabilité de la membrane glomérulaire : Le coefficient de filtration Kf dépend de la surface de filtration S et du coefficient de perméabilité hydraulique du capillaire glomérulaire k. Kf = k. S - La surface de filtration peut diminuer sous l'effet de la contraction des myofilaments présents dans les cellules mésangiales, ce qui diminue Kf. [14] c. Nature des molécules filtrées : La taille et la charge électrique des molécules conditionnent leur passage à travers la barrière glomérulaire [14]. - Les molécules dont le rayon est inférieur à 18 A traversent librement la membrane glomérulaire, les molécules dont la taille est supérieur à 36 A ne sont pas filtrées et les molécules dont la taille varie entre 18 et 36 A sont filtrées à des degrès variables. - Les substances chargées négativement sont moins filtrées que les substances chargées positivement. En effet, la membrane glomérulaire est composée de glycoprotéines qui sont chargées négativement et qui ont tendance à repousser les substances anioniques

17 C. Régulation : De nombreux facteurs interviennent dans la régulation du débit de la filtration glomérulaire Q fg et du débit plasmatique rénal Q pr [15] : a. Autorégulation physique : C'est une autorégulation automatique indépendante du système nerveux central. Il s agit du maintient constant du débit sanguin rénal (DSR) et du débit de filtration flomérulaire (DFG) face à des variations de pression artérielle moyenne (PAM). Elle correspond à la réponse propre des fibres musculaires lisses des vaisseaux à l'étirement (tonus intrinsèque). Lorsque la PAM augmente, les fibres musculaires lisses réagissent en se contractant. Lorsque la PAM diminue, les fibres musculaires lisses réagissent en se relâchant. b. Régulation nerveuse : Le système sympathique par l'intermédiaire de la noradrénaline et son action sur les récepteurs 1 adrénergiques entraîne une vasoconstriction des artérioles afférente et efférente. Ceci se traduit par une diminution de Q sr et une diminution non proportionnelle de Q fg. Il en résulte une augmentation de la fraction de filtration

18 c. Rétrocontrôle tubuloglomérulaire : Une augmentation de Q fg augmente la concentration de NaCl et de l'osmolalité au niveau de la macula densa. Ce signal perçu par la macula densa induit la mise en jeu du système-rénine-angiotensine-aldostérone et d'autres substances, ce qui entraîne une augmentation de la résistance de l'artériole afférente et une diminution de Q fg. d. Régulation hormonale : - L'adrénaline et la noradrénaline entrainent une diminution de Q sr. - L'angiotensine II : entraîne une diminution de Q sr sans variation significative de Q fg, car elle entraîne plutôt une vasoconstriction de l'artériole efférente. - Le peptide atrial natriurétique : entraîne une augmentation de l'excrétion du sodium et une vasodilatation des artérioles afférente et efférente avec augmentation de Q sr et de Q fg. - La vasopressine ou hormone antidiurétique : entraîne à forte dose une vasoconstriction et une diminution de Q sr et de Q fg. - Les prostaglandines I2, E2, D2 : elles entraînent une vasodilatation des artérioles afférente et efférente, ce qui se traduit par une augmentation de Q sr et de Q fg

19 III. Réabsorption et sécrétion tubulaires : De nombreuses structures présentes au niveau do pôle apical ou basal des cellules du tubule sont impliquées dans les transferts ioniques transcellulaires parmi lesquels on peut citer [16]: 1. Des échangeurs : Na + /H +, Na + /HCO 3 -, Cl - /HCO 3-2. Des cotransporteurs : Na + /HCO - 3, présent notamment au pôle basolatéral des cellules du tubule proximal ; Na + /substrat, ce dernier peut être le glucose, le phosphate, le lactate, un acide aminé...etc ; Na + /K + -2Cl -, actif au niveau de la branche ascendante de l'anse de Henlé Na + /Cl -, actif surtout au niveau de la partie initiale du tube distal. 3. La pompe Na + /K + /ATPase utilise l'énergie libérée par l'hydrolyse de l'atp pour assurer le transfert hors de la cellule de trois ions Na + et l'entrée de deux ions K +, créant ainsi un gradient électrochimique. Elle est située au pôle basal de la cellule épithéliale

20 Figure N.6 : Schéma simplifié du mécanisme de la réabsorption et de la sécrétion tubulaire [16]

21 A. Réabsorption tubulaire : a. Au niveau du tube proximal : C est partie la plus longue du tube ayant une grande surface d'échange, il y a une réabsorption active du sodium présent à forte concentration, (environ 65% du sodium filtré y est réabsorbé), du bicarbonate, du sulfate, du glucose, de divers acides et d'acides aminés. Les mécanismes impliqués sont, notamment, le cotransport Na + /substrat et l'échange Na + /H +. Le potassium y est également réabsorbé mais il est présent à une concentration beaucoup plus faible que le sodium. Cette réabsorption active entraîne une réabsorption passive de l'eau [17]. b. Au niveau de l'anse de Henlé : il y a réabsorption passive de l'eau au niveau de la branche descendante. il y a réabsorption active de sodium, potassium et chlorure par le cotransport Na + /K + - 2Cl - au niveau de la branche ascendante, partie large de l'anse de Henlé qui n'est pas perméable à l'eau et est appelée segment de dilution. Environ 25% du sodium filtré est réabsorbé à ce niveau [17]

22 d. Au niveau du tube distal : dans la partie initiale, il y a réabsorption de sodium par cotransport Na + /Cl -, près de 10% du sodium y est réabsorbé; dans la deuxième partie, il y a réabsorption du sodium, réabsorption favorisée par l'aldostérone [17]. d. Au niveau du tube collecteur : Il y a réabsorption passive de l'eau, mais seulement en présence de l'hormone antidiurétique qui ouvre les pores permettant la réabsorption. Il y a également des échanges entre le sodium et le potassium [17]. B. Sécrétion tubulaire : Au niveau du tube proximal : il y a sécrétion d'ions H +. Il y a aussi sécrétion de nombreux médicaments à fonction acide: acide para-amino-hippurique, diurétiques thiazidiques, pénicilline, indométacine, acide salicylique et à fonction basique: histamine, thiamine, choline, quinine, morphine, amiloride

23 Au niveau de l'anse de Henlé : il n'y a pas de sécrétion. Au niveau du tube distal, il y a sécrétion d'ions H +, d'ammoniaque et de potassium. L'urine de l'anse de Henlé ne contient guère de potassium, l'urine définitive en contient car elle est sécrétée au niveau du tube distal [16]

24 IV. L équilibre hydrosodée : A. Bilan de l eau et sa régulation: a. Répartition : L eau totale représente 60% du poids du corps de l organisme. Elle se répartit à raison de 2/3 dans le secteur intracellulaire et 1/3 dans le secteur extracellulaire [18]. b. Osmolalité efficace extracellulaire : L osmolalité, ou concentration osmolaire, est la concentration de particules dissoutes exerçant un pouvoir osmotique réel par rapport aux molécules d eau. L osmolalité, exprimée par kg d eau plasmatique, déterminée par cryoscopie est de 290mosmol/kg d eau. L osmolalité efficace extracellulaire correspond à cette valeur diminuée de l osmolalité liée à l urée et au glucose qui diffusent librement dans les cellules. Chez le sujet normal, cette correction est peu importante (10mosmol/kg d eau), et l osmolalité efficace est de 280mosmol/kg d eau. Cette osmolalité efficace est due aux sels de sodium, ainsi peut on dire approximativement que pour une concentration plasmatique de sodium donnée (à l état stable 140mosmol/l), l osmolalité est deux fois la concentration en sodium (soit 280mosmol/kg d eau) [19]

25 c. Les entrée d eau : - Les apports endogènes sont constitués par l eau d oxydation formée lors du métabolisme des protides, des glucides et des lipides. Cet apport peut être évalué à environ 500ml/24h, et il est relativement fixe. - Les apports exogènes sont constitués principalement par l eau de boisson et l eau contenue dans les aliments. Ces apports d eau sont très variables, entre 1 et 3l/24h selon les sujets [18]. d. Les sorties d eau : - Extrarénales : Sont cutanées, respiratoires et digestives. Ces sorties sont normalement faibles, sauf en cas de sudation importante, en cas d'hyperventilation, ou en cas de diarrhée hydroélectrolytique. - Rénales: Sur 180 L/ 24h d'eau filtrée, 67 % est réabsorbée au niveau du tubule proximal, 20 % est réabsorbée au niveau de l'anse de Henle et 12% est réabsorbée au niveau du tubule distal et canal collecteur. Seul 1% de l'eau filtrée passe dans l'urine définitive [18]

26 e. Régulation : 1) Contrôle des entrées d'eau : Ce contrôle est assuré par la sensation de soif. Le centre de la soif est situé dans l'aire préoptique latérale de l'hypothalamus juste en avant des noyaux supraoptiques [19]. Dans cette aire se trouve des osmorécepteurs différents des osmorécepteurs qui déclenchent la libération de l'adh. Ces osmorécepteurs sont stimulés et déclenchent la sensation de la soif quand [20]: - L'osmolalité plasmatique efficace augmente au delà de 2 à 3% et dépasse le seuil osmotique de la soif qui se situe à 300 mosm/kg H2O, - Le volume sanguin ou la pression sanguine artérielle diminue au delà de 10 à 15%. 2) Contrôle des sorties d eau : Ce contrôle est assuré par l'hormone antidiurétique (ADH). L'ADH est synthétisée dans le corps cellulaire des noyaux supraoptique et paraventriculaire et libérée par neurosécrétion hypothalamo-hypophysaire et stockée au niveau de la post-hypophyse. L'ADH agit au niveau des récepteurs spécifiques des canaux collecteurs qui par activation d'une adényl cyclase, augmente la perméabilité à l'eau et à l'urée. le résultat de cette action est la diminution de la diurèse sans variation du débit de filtration glomérulaire [21]

27 Figure N.6: Régulation du bilan hydrique [22]

28 f. Mécanisme de la réabsorption rénale de l eau : 1) Dans le TP et la branche descendante de l anse : L essentiel de l eau plasmatique filtrée est résorbée passivement et de manière obligatoire dans le tube proximal et la branche descendante de l anse de Henlé. La perméabilité à l eau très importante de ces segments est liée à la présence de protéines récemment identifiées et appelées «aquaporines». [23] 2) Dans la branche ascendante de l anse : Dans la branche ascendante de l anse imperméable à l eau, 24% du sodium filtré sont résorbés sans eau, ce qui élève l osmolalité interstitielle médullaire et diminue l osmolalité du fluide tubulaire. C est le segment de dilution de l urine. [23] 3) Dans le néphron distal : A ce niveau la réabsorption d eau est sous le contrôle de l ADH. Le rôle de l ADH est de perméabiliser à l eau les parties distales du néphron (collecteur cortical et médullaire) où sont localisés les récepteurs spécifiques de cette hormone [23]

29 * En présence d ADH, l eau est résorbée passivement en fonction du gradient osmotique transépithélial présent dans le cortex et dans la médullaire. * En absence d ADH, le débit du fluide présenté au canal collecteur est inchangé, mais les canaux collecteurs corticales et médullaires étant dans ce cas imperméable à l eau, le débit urinaire peut atteindre 15l/24h. Figure N.7: Mécanisme de la réabsorption rénale de l eau le long du néphron.[23]

30 B. Bilan du sodium et sa régulation: a. Répartition : Le contenu total en sodium d un adulte normal étant de 58 mmol/kg de poids corporel, il y a 1680 mmol dans le milieu extracellulaire (concentration moyenne de 140 mmol/l) et 360 mmol de sodium dans le milieu intracellulaire (concentration moyenne de 15 mmol/l) chez un Homme de 60kg. Il reste environ 1440 mmol de sodium contenu dans l os [24]. b. Volémie et volume sauguin efficace (VSE): C est le contenu en sodium du milieu extracellulaire, et non sa concentration, qui détermine la valeur du volume extracellulaire et du volume plasmatique. La variable régulée est le volume sanguin circulant (volémie) ou le volume plasmatique. Dans certains situations, les barorécepteurs situés dans le système artériel deviennent prédominants, et le volume sanguin artériel, ou volume sanguin efficace (qui représente 15% du volume sanguin total en situation normal) semble régulé de manière indépendante de la volémie et du volume extracellulaire. Ce volume sanguin efficace est dépendant d une part du débit cardiaque et d autre part des résistances périphériques vasculaires artérielles [25]

31 c. Entrées de sodium : Provenant essentiellement du sel ajouté aux aliments, varie d un individu à l autre selon les habitudes alimentaires et chez le même sujet en fonction des circonstances. Un apport habituel est situé entre 100 et 200 mmol/24h et peu varie de 50 à 500 mmol [26]. d. Sorties de sodium : - Extrarénales : Sont cutanées et digestives. A l'état normale, elles sont négligeables sauf lorsque le débit sudoral est élevé ou lorsqu'il existe une diarrhée hydroélectrolytique. - Rénales : Le rein est le seul organe qui assure une excrétion du sodium ajustée aux entrées alimentaires, Environ 66 % de sodium filtré est résorbés de manière isoosmotique avec l eau dans le tubule proximal, 24% est résorbés dans l anse de Henlé, essentiellement dans la branche ascendante, et le reste dans les tubules distales et collecteurs [26]. e. Régulation du bilan de sodium : Ce contrôle passe exclusivement par le contrôle de l'excrétion rénale du sodium. L'excrétion rénale du sodium est sous la dépendance de plusieurs facteurs [27]:

32 1) Débit de filtration glomérulaire : Lorsque le Qfg augmente, la pression oncotique dans l'artériole afférente et les capillaires péritubulaires augmente, ce qui se traduit par un transfert du sodium et d'eau des espaces intercellulaires du tubule proximal vers la lumière des capillaires péritubulaires. Le résultat de ce processus, est l'augmentation de la réabsorption d'eau et du sodium dans le tubule proximal [27]. 2) Facteurs hormonaux : L'aldostérone : hormone sécrétée par la zone glomérulée de la cortico-surrénale sous l'effet d'une variation du volume plasmatique induite par une variation du sodium ingéré. Une diminution du volume plasmatique par restriction des apports du sodium, se traduit par une augmentation de la sécrètion de l'aldostérone qui entraîne une augmentation de la réabsorption du sodium au niveau du canal collecteur cortical [28]. Le peptide atrial natriurétique : Il est sécrété par les myocytes auriculaires sous l'effet d'une augmentation du volume plasmatique induite par un apport important du sodium. Il augmente d'une part, le débit de filtration glomérulaire et donc le débit massique filtré du sodium, et d'autre part, l'excrétion rénale du sodium par diminution de la réabsorption du sodium au niveau du canal collecteur médullaire [29, 30]

33 L'hormone antidiurétique : L'ADH augmente la perméabilité à l'eau au niveau des canaux collecteurs et la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante large de l'anse de Henlé [21]. 3) Système sympathique : La stimulation du système sympathique est responsable de [27] : une vasoconstriction au niveau de l'artériole afférente, une sécrétion de la rénine par les cellules épithéloïdes de l'artériole afférente, une stimulation directe de la réabsorption du sodium au niveau du tubule proximal

34 Figure.8: Régulation du bilan sodé. [22]

35 f. Mécanisme de la réabsorption rénale du sodium : 1) Dans le tube proximal : - Dans le tube proximal, 40% de la résorption se fait avec l anion bicarbonate par l intermédiaire d un antiport Na + :H + situé dans la membrane luminale, 60% restant étant à la fois inter et transcellulaire. C est le site d action des inhibiteurs de l anhydrase carbonique [23]. 2) Dans la branche ascendante large de l anse de Henlé : - Dans la branche ascendante large de l anse de Henlé, la résorption de sodium se fait principalement via le cotransport Na + :k + :2cl - situé à la membrane luminale. C est le site d action des diurétiques de l anse [23]. 3) Dans le tube distal : - Dans le tubule distal, la résorption se fait via le cotransport Na + :cl - également luminal. C est le site d action des diurétiques thiazidiques et apparentés [23]

36 4) Dans le canal collecteur : - Enfin, dans le canal collecteur, la résorption du sodium a lieu à travers un canal sodique luminal. C est le site d action des épargneurs de potassium [23]. Figure.9: Mécanisme de la réabsorption rénale du sodium et sites d action des diurétiques. [23]

37 PHYSIOPATHOLOGIE DES MALADIES QUI NECESSITENT LE RECOURS AU DIURETIQUES

38 I. Introduction : Le but de la thérapeutique diurétique est : D accroître l élimination du sodium et de son eau d accompagnement afin de lutter contre l expansion du volume des liquides extracellulaires, conséquence des insuffisances cardiaques, hépatiques et rénales, cliniquement traduit par des oedèmes. De diminuer la volémie par l augmentation de la perte sodée qui représente un traitement classique de l hypertension artérielle (HTA) [31]. II. Physiopathologie des oedèmes : A. Définition : L œdème est défini comme un gonflement palpable produit par l expansion du volume interstitiel liquidien. Les oedèmes généralisés sont dus à une rétention isoosmotique d eau et de sodium et traduisent un bilan sodé positif. Les oedèmes représentent la principale traduction clinique de l hyperhydratation extracellulaire. Les oedèmes généralisés touchant les membres inférieurs sont observés dans de nombreuses circonstances cliniques, les principales étant représentées par l insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose hépatique et les maladies glomérulaires (syndrome néphrotique et syndrome néphrétique) [32]

39 B. Mécanisme de la formation des oedèmes : Deux mécanismes complémentaires sont nécessaires à la formation de l œdème : - Une altération de l hémodynamique capillaire qui favorise le mouvement de fluides depuis l espace vasculaire dans l interstitium, - La rétention rénale de sodium et d eau à l origine de l expansion du volume liquidien extracellulaire [33]. a. Altération de l Hémodynamique capillaire : Le développement de l œdème s observe en cas d augmentation de la pression hydrostatique, de diminution de la pression oncotique ou encore en cas d augmentation de la perméabilité capillaire. La formation de l œdème est limitée par l inflation du volume interstitiel et par le drainage lymphatique. L œdème s accumule dans les zones ou la pression hydraulique capillaire et la compliance des tissus interstitiels sont maximales [34]

40 1) Loi de Starling : L échange de liquide entre le plasma et l interstitium est déterminé par la difference des pressions hydrostatiques et oncotiques dans chacun des compartiments Ce mouvement obéit à l'hypothèse de Starling selon la loi [35]: Mouvement de fluide = K. [(Pc - Pi) - ( c - i)] K est la constante de filtration (Pc - Pi) est la pression hydrostatique efficace, elle est en moyenne de 35 mm Hg (Pc = 30 mm Hg, Pi = - 5 mm Hg) au début des capillaires et de 15 mm Hg à la fin des capillaires (Pc = 10 mm Hg et Pi = -5 mm Hg); ( c - i) représente la pression oncotique efficace. La présence de protéine dans le secteur plasmatique et sa valeur presque négligeable dans le secteur interstitiel fait que ( c - i) est presque égale c. Cette pression fait retenir l'eau et les solutés dans le secteur plasmatique

41 Artériole 30 mm Hg Pression hydrostatique capillaire 10 mm Hg Veinule - 5 mm Hg Pression hydrostatique interstielle - 5 mm Hg 25 mm Hg Pression oncotique capillaire 25 mm Hg Capillaire Pression oncotique efficace Filtration Pression hydrostatique efficace Réabsorption Début des capillaires (Artérioles) Fin des capillaires (Veinules) Fig.10 : Echanges entre les capillaires et les liquides interstiels. [36]

42 - Au début des capillaires, la pression hydrostatique efficace est supérieure à la pression oncotique efficace, ce qui permet la filtration de l'eau et des substances dissoutes du secteur plasmatique vers le secteur interstitiel. - A la fin des capillaires, la diminution très importante de la pression hydrostatique efficace permet le retour de l'eau et des substances dissoutes vers le secteur plasmatique: c'est le phénomène de réabsorption. Remarque : - La filtration peut augmenter en cas: De diminution de la pression oncotique efficace liée au passage des protèines vers le secteur interstitiel à travers la paroi des capillaires; D augmentation de la pression hydrostatique à la fin des capillaires liée au passage d'eau dans le secteur lymphatique. - Lorsque la filtration est importante que la réabsorption, elle entraîne l'augmentation de volume interstitiel. Quand ce volume est très élevé, il devient visible et porte le nom d œdème interstitiel [36]

43 2) Augmentation de la pression hydrostatique : La pression capillaire hydrostatique est relativement insensible aux variations de la pression artérielle. Inversement une augmentation de la pression veineuse produit des modifications dans le même sens de la pression hydrostatique capillaire, ce qui dans cette circonstance favorise les oedèmes. Une élévation persistante de la pression veineuse aboutissant à l oedème peut survenir en cas d expansion volémique (insuffisance cardiaque congestive et maladies rénales) qui augmente le volume dans le systéme veineux ou lorsqu il y a une obstruction veineuse, par exemple ascite au cours de la cirrhose hépatique [37]. 3) Diminution de la pression oncotique : La pression oncotique interstitielle est déterminée surtout par les protéines filtrées, notamment l albumine. Une réduction de la concentration plasmatique d albumine et donc de la pression oncotique plasmatique a tendance à favoriser l extravasation d eau et de sel vers l interstitium. L hypoalbuminémie liée à la fuite d albumine urinaire au cours du syndrome néphrotique ou liée à la diminution de la synthése hépatique d albumine au cours de la cirrhose favorise la formation d oedèmes [37]

44 b. Rétention rénale de sodium : Le deuxième mécanisme essentiel à la formation de l oedème est l expansion des volumes extracellulaires par une rétention rénale de sodium. La rétention rénale de sodium est soit primitive, soit secondaire et appropriée à une diminution du volume circulant effectif [37]. 1) Rétention primitive rénale de sodium : - Un défaut primitif de l excrétion rénale de sodium peut survenir au cours de l insuffisance rénale avancée ou au cours de maladies glomérulaires, comme une glomérulonéphrite aiguë ou un syndrome néphrotique. 2) Réponse compensatrice à une déplétion du volume circulant effectif : - La rétention de sodium et d eau aboutissant à la formation d oedèmes représente plus habituellement une réponse compensatrice appropriée à une diminution du volume circulant effectif et qui se voit : Au cours de l insuffisance cardiaque congestive, Au cours de la cirrhose hépatique avec ascite

45 C. Etiologies des oedèmes : a. Œdème du syndrôme néphrotique : - Le syndrome néphrotique est défini par une protéinurie supérieure à 3 g/j s accompagnant d une hypoalbuminémie inférieure à 30 g/l et d une hypoprotidémie inférieure à 60g/l. - De pont de vue physiopathologique, la fuite urinaire de protéines à travers la paroi capillaire glomérulaire est liée a des altérations d une des deux barrières sélectives, de charge ou de taille, qui limitent normalement le passage des protéines dans l urine primitive. - Les conséquences cliniques de la fuite urinaire de protéines sont multiples, mais dominées par la rétention hydrosodée, dont les mécanismes reposent sur la diminution de la pression oncotique, et surtout une baisse du volume circulant induisant l activation des mécanismes visant à la régulation du volume effectif (SRAA, SNC, AVP). - Au cours du syndrome néphrotique le canal sodium épithélial (ENaC) est exprimé en excès à la surface apicale des cellules du tube collecteur, avec une stimulation maximale de l activité de cette pompe [38, 39]

46 Protéinurie Résorption Na tubulaire distal Baisse de P oncotique Rétention hydrosodée I re Transsudation Volume sanguin efficace Volume sanguin efficace Stimulation neurohormonale (SRAA, SNC, AVP) Transsudation Rétention hydrosodée Oedèmes Figure. 11 : Schéma des 2 mécanismes physiopathologiques complémentaires conduisant à la rétention hydrosodée dans le syndrome néphrotique. [40]

47 b. Œdème de l insuffisance rénale aigûe : - L insuffisance rénale aigûe (IRA) est définie par une diminution du débit de filtration glomérulaire de constitution brutale (quelques heures à quelques jours) ou rapidement progressive (quelques semaines) [41, 42]. - La réduction du DFG limite le débit de sodium délivré aux tubules. Cette quantité réduite du filtrat est en grande partie résorbée par les tubules rénaux restés intacts. La natriurèse est donc très réduite alors que les apports alimentaires maintenus génèrent l état œdémateux [43]. du DFG Rétention de Na 2+ et H 2 o Expansion du LEC Oedèmes +/- HTA Figure.12 : Mécanisme de constitution des oedèmes au cours de l IRA. [44]

48 c. Œdème de l insuffisance rénale chronique : - L insuffisance rénale chronique résulte de l altération progressive et irréversible des fonctions rénales excrétrices. Dans l IRC, pendant une phase prolongée de la maladie, les reins conservent une aptitude à équilibrer le bilan hydrosodé quotidien. La natriurèse et la diurèse sont conservées, il n y a pas variation de poids, les oedèmes ne surviennent qu à une phase de réduction extrême du DFG [45]. d. Œdème de l insuffisance cardiaque : La baisse du débit cardiaque (ou baisse des résistances périphériques dans les insuffisances cardiaques à haut débit) entraîne une diminution du volume circulant effectif et de ce fait active les mécanismes de rétention d eau et de sel [46]. Les mécanismes mis en jeu par la baisse de débit cardiaque et donc du volume circulant effectif sont les suivants: - Système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l appareil juxtaglomérulaire, principal système vasoconstricteur et antinatriurétique. - Activation du système sympathique (SNS) par les barorécepteurs carotidiens qui renforcent l action vasoconstrictrice et antinatriurétique du SRAA. Cette activation est un facteur de sévérité de l insuffisance cardiaque (le niveau de concentration de noradrénaline prédit la mortalité)

49 - Stimulation non osmotique de la sécrétion de vasopressine (AVP) qui contribue également à la vasoconstriction et induit une rétention d eau libre (hyponatrémie) qui est également un facteur de mauvais pronostic. Diminution du débit cardiaque VSE Activation neurohormonale (SRAA, SNC, AVP) Rétention hydrosodée Oedèmes Figure.13 : Schéma résumant les mécanismes physiopathologiques responsables de la rétention hydrosodée dans l insuffisance cardiaque. [47]

50 e. Œdème de la cirrhose hépatique : - Dans la cirrhose, il existe une vasodilatation artérielle principalement splanchnique qui est la principale responsable de la circulation hyperdynamique caractérisée par un débit cardiaque augmenté et des résistances vasculaires périphériques effondrées. L abaissement de la résistance vasculaire artérielle est la cause de la baisse du volume effectif circulant qui entraîne une stimulation des mécanismes senseurs se traduisant par l augmentation des taux de rénine, aldostérone, noradrénaline et AVP observés lors de la cirrhose [48]. Vasodilatation artérielle splanchnique, Baisse RVP Diminution VSE Activation neurohormonale (SRAA, SNC, AVP) Rétention hydrosodée Ascites, oedèmes Figure N.14 : Schéma résumant les mécanismes physiopathologiques conduisant à la rétention hydrosodée dans la cirrhose. [49]

51 III. Physiopathologie de l hypertension artérielle : A. Définition: - La pression artérielle est le produit du débit cardiaque par les résistances artérielles systémiques (P = QR). - Une hypertension artérielle peut résulter d une augmentation du débit cardiaque avec résistances périphériques normales. Il s agit d une hypertension hypercinétique du sujet jeune. Cette hypertension est souvent labile. - Dans la majorité des cas, le débit cardiaque est normal et les résistances périphériques sont élevées. Il s agit d une hypertension artérielle permanente [50, 51]. B. Rôle du sodium et relation pression-natriurèse : - Chez l Homme, comme chez l animal, un bilan sodé positif entraîne fréquemment une hypertension artérielle. L excès de sel s accompagne d une hypervolémie plasmatique et, de ce fait, d une augmentation du débit cardiaque qui engendre une hypertension artérielle. - Au niveau rénal, il existe un processus physiologique qui guère le rapport entre les entrées et les sorties sodées en fonction de la pression artérielle. Une augmentation en chlorure de sodium entraîne une élévation de la pression artérielle qui permet une majoration de l excrétion rénale de sodium, une diminution de volume circulant et le retour à une pression normale [52]

52 C. Le systéme Rénine-Angiotensine-Aldostérone (SRAA): Ce système est la clé d une part importante de la régulation tensionelle et de l hémodynamie rénale [53]: - Des barorécepteurs, situés dans l artériole afférente glomérulaire, réagissent à une baisse de la pression, et des chémorécepteurs, situés dans la macula densa, agissent à la concentration du sodium dans l urine tubulaire distale ; ces récepteurs contrôlent la sécrétion de la rénine. - La rénine agit sur un substrat d origine hépatique, l Angiotensinoène, pour libérer l Angiotensine I qui, grâce à une enzyme de conversion se transforme en Angiotensine II. - L angiotensine II est une substance puissamment vasoconstrictrice. Cet effet résulte de la mise en jeu de la voie des phospho-inositols lors de la fixation de l angiotensine II à son récepteur, aboutissant à une élévation rapide de la concentration intracellulaire de calcium. - L angiotensine II stimule la libération d aldostérone de la zone glomérulaire du cortex surrénalien. - L angiotensine renforce le contrôle neurogène du tonus vasculaire en interagissant avec le système nerveux sympathique central et périphérique. Cette interaction est médiée par des récepteurs présynaptiques qui facilitent la libération de noradrénaline

53 Angiotensinogène Rénine (AJG) Angiotensine I Bradykinine ECA (poumon) Angiotensine II Fragments inactifs Sécrétion d aldostérone du tonus sympathique Rétention sodée Vasoconstriction Augmentation de la pression artérielle Figure N.15 : Schéma déscriptive de l action du SRAA sur la pression artérielle. D après [54]

54 D. Le système nerveux sympathique : - Le système nerveux sympathique joue également un rôle important dans la régulation du tonus vasculaire et de la pression artérielle puisqu il module à la fois le débit cardiaque et les résistances périphériques [51]. - L activité du système sympathique est médiée par l adrénaline libérée de la médulla surénalienne et par la noradrénaline relâchée dans les synapses par les terminaisons nerveuses sympathiques. - Le rein est richement innervé par des terminaisons nerveuses sympathiques, comme le SRAA, le système nerveux sympathique influence l excrétion rénale sodée par les variations hémodynamiques qu il entraîne et par un effet direct sur le transport tubulaire

55 LES DIURETIQUES

56 I. Définition : Le terme de diurétique désignait initialement les médicaments qui augmentaient la diurèse, c'est-à-dire la quantité d'urine éliminée par le rein. Les médicaments actuellement appelés diurétiques sont des agents natriurétiques, à site d action intrarénal et capable d accélérer l excrétion urinaire du sodium, qui sera toujours associée à un volume d urine augmenté. Cet effet résulte, pour la quasi-totalité des diurétiques actuellement utilisés, d une inhibition de la résorption tubulaire du sodium. Les diurétiques modifient également l élimination urinaire d autres électrolytes, notamment cl -, K +, Ca 2+, Mg 2+ et des protons ; modifications pouvant être à l origine d altérations non désirables de la composition du LEC [55]. II. HISTORIQUE : - L utilisation des diurétiques remonte à l antiquité puisque déjà HIPPOCRATE recommandait le fenouil et l asperge, GALIEN le persil et DISCORIDE la scille maritime pour augmenter la diurèse. L utilisation des végétaux durera jusqu au 18 éme siècle. Plus de 50 principes végétaux sont proposés, Parmi les plus connus, la queue de cerise, la racine de chiendent, l orthsyphon, la barbe de maïs et la pariétaire [56]. - En 1838, l ère moderne commence avec la mise en évidence de l effet diurétique d un sulfamide, la sulfanilamide déjà reconnue par ses propriétés bactériostatiques. Cette découverte permettra à MANN et KEILIN d attribuer l effet diurétique à l inhibition d une enzyme : l anhydrase carbonique

57 - En 1954, MAREN propose l acétozolamide, NOVELLO et SPRAGUE en 1957 le Chlorothiazide. Une recherche systématique à large échelle d autres sulfamides inhibiteurs de l anhydrase carbonique et de dérivés mercuriels sans radical métallique mena à la découverte des diurétiques à haute efficacité inhibant la résorption de Nacl dans la branche ascendante de l anse de Henlé : -En 1961, le furosémide ; -En 1962, l acide étacrynique. - En 1958, KAGAWA, découvre le pouvoir antagoniste des analogues structuraux de l aldostérone : la spironolactone fût proposée en 1959 comme antialdostérone en thérapeutique. Des autres composés agissent même en absence d aldostérone : le triamtérène, amiloride sont introduite en thérapeutique en 1966 par BRECKEURIDGE. - Depuis lors, de nombreux composés ont été mis au point mais ils se distinguent peu des précédents, si non par la cinétique de leur action ou certains effets complémentaires

58 III. Mécanismes d action des diurétiques : A l exception des antagonistes de l aldostérone, dont l action est intracellulaire, l action des diurétiques est le plus souvent luminale. On note que les inhibiteurs de l anhydrase carboniques ont des sites d action à la fois luminales est intracellulaires [57]. Les diurétiques ont accès à la lumière luminale par moyen de la filtration glomérulaire et aussi par des systèmes de sécrétion ioniques placés dans le tube proximal. Ils agissent principalement en inhibant l un des mécanismes de réabsorption tubulaire active du sodium. Les diurétiques peuvent être classés selon leur site tubulaire d action ou mieux selon le type du transport actif qu ils inhibent, celui-ci étant spécifique d un segment de néphron (fig.13) [58]. Ainsi on distingue : Les inhibiteurs de l anhydrase carbonique (IAC) qui agissent sur le tube proximal ; Les diurétiques de l anse (DA) qui agissent au niveau de la branche ascendante de l anse de Henlé ; Les diurétiques thiazidiques (Thia) qui agissent au niveau de la portion initiale du tube distal ; Les anti-aldostérones (AA) et les bloqueurs du canal sodique (BCS) qui agissent au niveau du tube collecteur

59 Classe et DCI spécialités Site d action Cibles moléculaires Inhibiteurs de l anhydrase carbonique : Acétozolamide - DIAMOX Tube proximal Anhydrase carbonique Diurétiques de l anse : - Furosémide - LASILIX Branche ascendante large de l anse de Henlé Le cotransporteur Na + K + 2Cl - - Bumétanide - BURINEX - Pirétanide - EURELIX Les thiazidiques : - Hydrochlorothiazide - Xipamide - Indapamide - ESIDREX - LUMITENS - FLUDEX Tube distal Le cotransporteur Na + Cl - Antagonistes compétitifs de l aldostérone : - Spironolactone - ALDACTONE Tube collecteur Récepteur de l aldostérone Bloqueurs du canal sodique : - Amiloride - MODAMIDE Tube collecteur Le canal sodique épithélial - Triamtérène - Non commercialisé seul Tableau 1 : classification des diurétiques selon leur mécanisme d action. [1]

60 Fig.13 : sites et mécanismes d action des diurétiques [58]

61 A. Tube proximal et inhibiteurs de l anhydrase carbonique : Dans le tube proximal, environ 60% du sodium filtré est réabsorbé isoosmotiquement (en parallèle avec de l eau), en grande partie par des processus actifs faisant intervenir une pompe Na + -K + -ATPase basolatérale et, sur le versant luminal, plusieurs co-transports dont le plus important est le contre-transport Na + -H + qui assure la réabsorption d un sodium contre l excrétion d un ion H +. Ce proton se combine dans la lumière tubulaire à un ion bicarbonate sous l influence d une enzyme luminale, l anhydrase carbonique, pour donner du CO 2. Le CO 2 trés soluble diffuse dans la cellule tubulaire pour générer à son tour (sous l influence d une anhydrase carbonique cellulaire) un ion bicarbonate qui sera réabsorbé en même temps qu un ion sodium. Les inhibiteurs de l anhydrase carbonique (acétazolamide, benzolamide) inhibent la sécrétion de proton et donc la réabsorption de bicarbonate de sodium. Ces produits induisent une fuite urinaire de bicarbonate mais aussi de chlorure de sodium. L effet diurétique net est cependant assez modeste en raison de l importante réabsorption qui intervient dans les segments d aval du néphron et en raison de l acidose métabolique induite par la perte urinaire de bicarbonate [59]. B. Anse de Henlé et diurétiques de l anse : Dans la branche large ascendante de l anse de Henle, 25% environ du sodium filtré est réabsorbé activement par un cotransport apical Na + -K + -2Cl -. L activité de cette

62 protèine de transport est inhibée spécifiquement par les diurétiques de l anse (furosémide, bumétanide, pirétanide) qui exercent un effet salidiurétique très puissant. A des doses maximales, les diurétiques de l anse sont les plus efficaces ; ils parviennent à leur site d action après sécrétion par le tubule proximal car ils ne sont guère filtrés, en raison de leur forte fixation à l albumine. [60] C. Tube contourné distal et diurétiques thiazidiques : Dans le tube contourné distal, environ 5% du sodium filtré est réabsorbé activement par un cotransport apical Na + -Cl -. Celui-ci est inhibé spécifiquement par les diurétiques thiazidiques (chef de file : hydrochlorothiazide, HCTZ). En raison de leur pharmacocinétique, ces médicaments ont une longue durée d action ce qui favorise un gradient sécrétoire de potassium, source fréquente d hypokalièmie. Les thiazides sont également capables d augmenter la réabsorption du calcium dans ce segment du néphron, et exercent un effet hypocalciurétique [61]. D. Tube collecteur : Dans le tube collecteur, seulement 3% de la charge filtrée de sodium atteint ce segment tubulaire. Deux groupes de diurétiques agissent au niveau du tube collecteur :

63 - Les bloqueurs du canal sodique (Amiloride et Triamtérène) agissent au niveau luminal pour bloquer le canal sodique épithélial ENaC. - Les antagonistes compétitifs de l aldostérone (Spironolactone et canrénoate de K + ) qui agissent sur le récepteur minéralocorticoïde présent dans les cellules principales. Ils agissent par un effet complexe aboutissant à l inhibition de la réabsorption du sodium. En raison de la diminution de l électronégativité luminale, ces diurétiques diminuent aussi la sécrétion de proton et de potassium (d ou le nom diurétiques épargneurs du potassium ). La principale différence d action de ces produits est liée au fait que l effet des spironolactones est d autant plus marqué que la concentration d aldostérone circulante est élevée alors que l Amiloride exerce un effet constant indépendant de la concentration circulante d aldostérone. Ces diurétiques ont globalement une activité diurétique faible si bien qu ils sont habituellement utilisés en combinaison avec un diurétique de l anse ou un thiazide, soit pour diminuer la perte de potassium soit pour augmenter l effet diurétique net en cas d oedème réfractaire [62]