Chapitre 2 : L'IMMUNITÉ ADAPTATIVE

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1 Thème 3A : Corps humain et santé Chapitre 2 : L'IMMUNITÉ ADAPTATIVE Rappel mise en situation : Le système immunitaire = ensemble de cellules spécialisées dans la détection et l élimination de tout élément étranger à l organisme (= antigène). L immunité innée correspond à l intervention, lors de la présence d un corps étranger, de cellules immunitaires non spécialisées (cellules dendritiques et mastocytes, macrophages et granulocytes...). Cette réponse est systématique, immédiate et s attaque à tout élément étranger. Si elle s avère insuffisante, elle va activer l'immunité adaptative (ou immunité acquise). Cette seconde réponse, correspond à la mise en place d effecteurs (Anticorps et lymphocytes) dirigés spécifiquement contre un corps étranger ou une partie de ce corps étranger. Fiche à distribuer Expérience bordas p.310 doc.2 La réaction adaptative est constituée de deux réactions différentes : la réaction humorale et la réaction cellulaire. Ces deux réactions présentent des mécanisme séparés mais elles sont complémentaires 2 coopération lymphocytes Il existe différents types de lymphocytes. Leurs actions sont complémentaires 1- La réaction adaptative humorale dépend de la spécificité de la liaison antigène-anticorps TP 1 Ouchterlouny Correction (doc.1 p. 300) résultat ouchterlony schéma (tableau) : Liaison antigène / anticorps Abs de liaison avec le mauvais antigène 3 complexe immun MET 4 schéma d'un complexe immun Environ 5 jours après le contact, on observe l apparition de molécules en solution dans le sang : les anticorps dirigés contre le pathogène. C est la réaction immunitaire adaptative humorale.

2 5 Image grippe La grippe est un virus responsable d épidémie saisonnière dans le monde entier. Ce virus possède une enveloppe contenant de nombreuses protéines dont l hémagglutinine (H) et la neuraminidase (N). Ce sont ces protéines qui déclenchent la réponse immunitaire : on parle d antigènes. Les anticorps produits sont des anticorps anti-h et anti-n. La présence d un anticorps dans le sérum d un individu est appelée séropositivité. Remarque : Ce terme ne doit pas être restreint au VIH. La séropositivité pour le VIH correspond à la présence d anticorps spécifiques, dirigés contre certaines protéines du virus TP elisa. 6 résultats elisa Schéma au tableau résultats Elisa pour 3 cas : - témoin négatif - témoin positif, C1 - patient 7 structure d'un anticorps (doc. 2 p. 301) Schéma d un anticorps au tableau Un anticorps est constitué de : - 2 chaînes lourdes (ou H «heavy») identiques - 2 chaînes légères (ou L «light») identiques - les régions variables d'une chaîne lourde et d'une chaîne légère formant le site de fixation de l Ag, - les régions constantes des 2 chaînes lourdes formant le site de liaison aux phagocytes, 8 structure d'un anticorps détails Les anticorps sont des immunoglobulines, protéines circulantes dans le milieu extracellulaire (sang et lymphe), et dirigés spécifiquement contre des antigènes.

3 9 zones variables et hypervariables d'un anticorps 10 variabilité et hypervariabilité (doc 3b p. 301) 11a détail d'un anticorps avec antigène 11b détail d'un anticorps sans antigène Ces régions variables présentent des zones hypervariables, correspondantes sur les chaînes légères et lourdes. Ce sont ces zones hypervariables qui sont directement impliquées dans la fixation d'un antigène spécifique. Cette liaison spécifique se fait par complémentarité spatiale et affinité chimique. 2- Mécanismes d activation de la production d Ac pendant la réaction adaptative humorale. 12 doc. 1a p. 302 Dans les trois expériences, des globules rouges ont été cultivés en présence de lymphocytes. Expérience 1 : témoin positif, elle permet de vérifier que le virus de la grippe, par l intermédiaire de l hémagglutinine, est capable d agglutiner des globules rouges. Expérience 3 : témoin négatif, les globules rouges incubés avec des lymphocytes dans le milieu de culture ne peuvent s agglutiner en absence de virus. L'expérience 2 montre qu en présence de lymphocytes provenant d individus infectés, le virus de la grippe n est plus capable d agglutiner les globules rouges. On observe la présence de plasmocytes, dérivant des lymphocytes B et absents de la culture 1. L infection virale provoque la formation de plasmocytes à partir de lymphocytes B, ces plasmocytes produisent des anticorps qui, en se fixant aux particules virales, empêcheraient l hémagglutinine d agglutiner les globules rouges. 13 doc. 1c p. 303 l augmentation de la production d anticorps provient d une prolifération des lymphocytes B associée à leur différenciation en cellules sécrétrices d anticorps : les plasmocytes. 14 doc. 2 p. 302 Les résultats de l expérience d Edelman montrent que, chez une souris, quelques lymphocytes sont capables de reconnaître et de se fixer à un antigène particulier qu ils n ont pourtant jamais rencontré auparavant. Cela signifie que quelques lymphocytes spécifiques d un seul antigène préexistent chez un individu, les autres lymphocytes devant être spécifiques d autres antigènes. Ces résultats sont bien en faveur de la théorie de la sélection clonale Une très grande variété de lymphocytes B préexiste avant tout contact avec un antigène. (10 7 clones différents de LB, c'est le répertoire immunitaire inné). Chaque lymphocyte B n est capable de reconnaître que son antigène spécifique grâce à des anticorps ancrés dans la membrane du lymphocyte B (nommés récepteurs B).

4 Etapes de l'activation des LB et production d'anticorps Schéma des étapes de la production d Ac au tableau: 15 ganglion lymphatique X40 16 ganglion lymphatique X ganglion lymphatique X lymphocyte 19 sélection et amplification LB - Phase de sélection clonale (= reconnaissance) : Au niveau d un ganglion lymphatique, l entrée d un Ag ou de CPA qui présente des déterminants antigéniques à sa surface va être détectée par quelques LB, ceux possédant les Ac membranaires capables de se lier aux peptides antigéniques. Parmi les millions de lymphocytes B, sont donc sélectionnés que ceux capables de reconnaître l Ag. La liaison entre l'antigène et l anticorps membranaire active le lymphocyte B. - Phase d amplification clonale (= multiplication) : La sélection d un lymphocyte B provoque la formation d un clone par multiplication (mitoses) de celui-ci. Il y a expansion clonale donc toutes les cellules produites possèdent la même spécificité vis-à-vis de l antigène. 20 Plasmocyte MET 21 structure d'un plasmocyte schéma - Phase de différenciation : La majeure partie des lymphocytes B obtenus se différencient en plasmocytes sécréteurs d anticorps circulants spécifiques de l Ag. Une petite partie forme des lymphocytes B mémoires, inactifs au cours de cette première rencontre avec l antigène. Ils sont plus nombreux que les LB initialement présents et ont une durée de vie longue. Bilan : Les anticorps sont des effecteurs de l immunité adaptative humorale. Ils sont produits par les plasmocytes, eux-mêmes issus de la différenciation des lymphocytes B spécifiques de l'antigène. Les lymphocytes B eux mêmes ne sécrètent PAS d anticorps. Cette différenciation est contrôlée par les LT4 (via des interleukines). 22a Schéma bilan à distribuer 22b schéma bilan différent mais à individualiser les phases

5 Action des anticorps, effecteur de l'immunité adaptative humorale Schéma au tableau : action variées des anticorps circulants mais phagocytose finale : complexe immun phagocytose / virus / multiplication phagocytose 23 phagocytose d'un complexe immun (doc. 3 p. 303) Les Ac solubles (non fixés) circulent dans le sang et la lymphe. La partie constante de l anticorps est reconnue par les cellules phagocytaires exprimant des récepteurs de cette partie constante. Cette reconnaissance facilite alors la phagocytose et l élimination de l'antigène (voir chapitre 1). 24 complexe immun 25 virus et ac Les anticorps forment des complexes immuns qui neutralisent les Ag solubles circulants. Lorsque les Ag sont en fait des molécules membranaires de micro-organismes, les Ac se lient à ces molécules et forment des complexes immuns tout autour de la cellule infectée ou étrangère : - ce qui facilite la phagocytose par les macrophages et les granulocytes, - ce qui ralentit la multiplication bactérienne - ce qui bloquent la pénétration dans les cellules des virus en se liant aux protéines virales externes - et, en restant dans le sang, ils participent à la mémoire de l immunité. Bilan : Les anticorps sont des protéines, des immunoglobulines. Leur partie variable reconnaît spécifiquement UN antigène. Leur partie constante facilite l élimination du complexe immun car elle est reconnue par les phagocytes. La grande diversité des anticorps préexiste avant la rencontre à l antigène. L'action des anticorps permet une application médicale : la sérothérapie Elle consiste en l'injection massive d'anticorps spécifique d'une maladie ou d'une toxine (exemple : anticorps spécifique de la toxine tétanique, antivenins, ) Cet apport d'anticorps permet de lutter contre une toxine circulante en quantité finie dans le corps mais ne confère qu'une immunité à cours terme contre une infection. (pour la semaine suivante:interpréter l'expérience doc. 1 p. 304)

6 3- La réaction immunitaire adaptative cellulaire est liée à l'action des lymphocytes T CD8 Document 1 p schéma explicatif (2 étapes) : Schéma : LT activé + cellule infecté / cellule saine (avec éclatement cellule et augmentation du chrome dans le milieu La réunion de cellules infectées par le virus de la chorioméningite et de lymphocytes T provoquent une augmentation du chrome marqué dans le milieu Les lymphocytes T CD8 provoquent l'éclatement des cellules infectées. Schéma, : LT activé / non activé + cellule infecté Les lymphocytes T issus d'une souris non exposé au virus ne provoquent pas la lyse des cellules infectées L'action des lymphocytes CD8 est liée à une immunité qui s'acquiert au contact de l'antigène Les LT CD8 possèdent : Schéma recepteur T - leurs récepteurs T (ou TCR : T cell receptor) spécifiques : reconnaissent les déterminants antigéniques présentés sur les membranes des cellules de l organisme (CPA, cellules infectées par un virus, cellules cancéreuses). Cette reconnaissance active le lymphocyte T CD8. les LT8 possèdent un grand nombre de récepteurs T8 spécifique d UN antigène (la diversité des récepteurs T est aussi importante que celle des anticorps sur les LB). C'est la phase de sélection clonale. Remarque : les récepteurs T sont légèrement différents des anticorps présents sur les lymphocytes B (les récepteurs B). Ils ne sont constitués que de deux chaînes formées d'une partie constante et d'une partie variable

7 - un récepteur CD8 (marqueur de différenciation / permet d'établir un lien avec le CMH : complexe majeure d'histocompatibilité stabilisation du contact LB / cellule) - Action des lymphocytes T cytotoxiques, effecteur de l'immunité adaptative cellulaire Schéma au tableau : sélection clonale / amplification clonale / différentiation en LT cytotoxique puis scan des cellules dans l'ensemble des tissus : apoptose / lyse 29 reconnaissance LT 30 multiplication LT Le contact du lymphocyte T8 avec l antigène (à condition qu il soit présenté par une molécule du CMH d une CPA) entraîne leur sélection, leur multiplication puis leur différenciation en lymphocytes T cytotoxiques actifs production de LT CD8 mémoires. 32 Contact LTC / cellule infectée virus Après différentiation, les lymphocytes T cytotoxiques reconnaissent une cellule infectée par contact entre la cellule et le récepteur T (présentation de fragments des protéines produites par les cellules)

8 34 Mécanisme de destruction cellule infectée Ce contact entraîne la mort de cette cellule selon 2 mécanismes : - par lyse : le LTc libère des protéines (perforines) capables de créer des pores dans la membrane des cellules à éliminer. Le milieu extracellulaire pénètre alors dans la cellule, qui meurt par éclatement. - par suicide (= apoptose) : le LTc libère des molécules chimiques capables de se fixer sur certains récepteurs de la cellule à éliminer. Ces molécules constituent un message qui va stimuler la mort de la cellule par apoptose = mort cellulaire programmée (la cellule se suicide). Les débris cellulaires seront alors phagocytés par les cellules phagocytaires. Schéma bilan LT8 Bilan : Les lymphocytes T cytotoxiques sont des effecteurs de l immunité adaptative. Ils sont issus d une population de lymphocyte T8 sélectionnés par l antigène dont il est spécifique. La multiplication et la différenciation des LT8 en LT cytotoxiques nécessitent l intervention des LT 4. Ce sont les lymphocytes T cd8 qui sont impliqués dans l'élimination des cellules cancéreuses. les protéines du soi sont présentées à la surface par toutes les cellules, les protéines modifiées des cellules cancéreuses sont considérer comme des antigènes. NB : Les cellules greffées présentent des éléments étrangers à leur surface et provoquent le même type de réactions que les cellules infectées par un virus

9 4- Les lymphocytes T CD4 (helper=auxiliaire) sont les pivots de la réaction immunitaire adaptative 37 graphique sida Les LT4 infectés par le VIH sont détruits par des LT cytotoxiques. (La mort par le VIH lui-même est secondaire : seul 1 LT4 sur est détruit par la multiplication du virus / 1 sur 40 meurt au stade SIDA) Cette destruction des LT4 empêche la stimulation, par les interleukines, des LB et LT8 et donc, il n'y a plus ni production d anticorps par les plasmocytes, ni lymphocytes cytotoxiques. Cette déficience des défenses immunitaires acquises entraîne l apparition de maladies opportunistes. Les conséquences de l effondrement des défenses immunitaires prouvent qu en permanence les mécanismes immunitaires sont à l œuvre et montrent le rôle essentiel des lymphocytes T4 dans la majorité de ces réactions. Doc2 p. 309 ; chambre de marbrook On isole des lymphocytes B et T d'une souris auquel on a injecté des globules rouges de moutons (anticorps). Après culture, on extrait le milieu de culture et on le met en contact avec des globule rouge de mouton B seul : légére agglutination T seul : pas agglutination B et T ensemble : agglutination B et T séparé par une membrane semi-perméable : agglutination 39 rôle il2 (doc. 3 p. 309) 40 schéma rôle lt4 41 sélection multiplication et différentiation lt4 Schéma rapide au tableau

10 En présence d un antigène, les lymphocytes T4 portant le récepteur T spécifique de cet antigène se multiplient. Ils subissent les mêmes étapes de sélection clonale, multiplication puis se différencient en LT 4 sécréteurs. Comme pour les lymphocytes B et T8, une partie des lymphocytes T4 constituent des LT 4 mémoires (qui faciliteront la réponse immunitaire en cas d un second contact avec l antigène). Les lymphocytes T4 sécréteurs émettent des interleukines = messagers chimiques qui stimulent la multiplication et la différenciation des lymphocytes B et T8. Bilan : Les LT4 sont les pivots de la réponse immunitaire acquise. Ils entraînent via la sécrétion d interleukines, la multiplication et la différenciation des LB en plasmocytes sécréteurs d anticorps et des LT8 en LT cytotoxiques tous deux effecteurs de l immunité adaptative. 5- La maturation du répertoire immunitaire schéma en parallèle 42 création répertoire immunitaire (doc. 3 p. 307) 43 synthèse anticorps (détail) Le répertoire très diversifié des LT et des LB s élabore dans les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse pour les LB et thymus pour les LT). Des lymphocytes sont produits de façon continue aléatoirement selon des mécanismes génétiques complexes. Cette très grande variété de lymphocytes produits est potentiellement capable de reconnaître l immense diversité des pathogènes possibles. On estime que le nombre de clones différents de LT est de l ordre du milliard : c est le répertoire immunitaire. 44 Maturation LB / LT (doc. 2 p. 307)

11 45 Maturation LT 46 Maturation LB Lors de la maturation, les pré-lymphocytes qui reconnaissent le soi sont éliminés par apoptose (mort cellulaire programmée) pour éviter toute attaque contre le soi. La maturation du système immunitaire résulte d un équilibre dynamique entre la production de cellules et la répression ou l élimination des cellules auto-réactives. Dans un second temps, les lymphocytes immunocompétents «naïfs» qui survivent vont se répartir dans les différents organes lymphoïdes primaires et secondaires dans l attente d une sollicitation par un antigène. Leur multiplication se fait au gré des rencontres avec les antigènes. Ainsi, le système immunitaire adaptatif se construit au cours de la vie de l individu en fonction des micro-organismes rencontrés. Le système immunitaire garde ces rencontres en mémoire grâce aux lymphocytes mémoire.

12 Doc. 1 p. 306 : Chez des individus parfaitement sains, le marquage de lymphocytes T par des molécules du CMH associées à un fragment d une protéine de l organisme montre une différence significative par rapport à un marquage sans fragment protéique. Ces résultats traduisent donc la présence chez ces individus de lymphocytes T spécifiques d une molécule de l organisme. Les cellules isolées dans l étape précédente ont la capacité à proliférer lorsqu elles sont cultivées en présence de monocytes présentant la molécule GAD65. Or cette situation devrait se présenter in vivo chez un individu sain puisque toute cellule présente ses propres molécules en surface. Si ces cellules ne peuvent proliférer in vivo, cela signifie qu elles ont été inhibées chez des individus sains. Chez les individus diabétiques, et contrairement aux individus sains, les lymphocytes spécifiques de GAD65 prolifèrent comme si GAD65 était une molécule étrangère. On peut donc supposer que chez les individus diabétiques, les mécanismes d inhibition évoqués précédemment sont déficients, ce qui provoque l élimination spécifique des cellules exprimant GAD65 : les cellules bêta du pancréas Malgré tout, il arrive que des cellules réagissant avec le soi soient produites sans être éliminées. Dans ce cas, les lymphocytes attaquent le soi : on parle alors de maladie auto-immune. 6- immunité et évolution voir livre p. 310 / 311 voir TP 15 :