de la sclérose en plaques Les études en cours, les traitements d avenir

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1 Sclérose en plaques / 3 e partie - Les traitements 4 Traitement de fond de la sclérose en plaques Les études en cours, les traitements d avenir n Avec l arrivée des traitements de deuxième ligne, nous avons pu constater dans nos pratiques les progrès réalisés dans le traitement de fond de la sclérose en plaques. Des traitements d un genre nouveau (anticorps monoclonaux, voie orale), plus efficaces et moins contraignants, ont enrichi notre arsenal, tout en modifiant nos pratiques du fait de l existence d effets secondaires potentiellement graves. Ces nouveaux traitements ne sont que les premiers à sortir du riche pipeline des molécules en développement dans la SEP (plus de 30 molécules en cours d évaluation). Nous verrons ici les molécules dont le développement est le plus avancé et qui pourraient être disponibles au cours des cinq prochaines années pour le traitement de fond de la sclérose en plaques. Nous aborderons d abord les traitements de fond d avenir des formes rémittentes de la maladie, puis ceux des formes progressives. Audrey Rico et Jean Pelletier* Les traitements de fond d avenir de la SEP rémittente La physiopathologie des lésions inflammatoires focales de la substance blanche est maintenant mieux connue et différentes cibles thérapeutiques ont pu être identifiées. Parmi les traitements les plus avancés dans leur phase de développement, trois molécules par voie orale pourraient rapidement enrichir notre arsenal au côté du fingolimod et trois nouveaux anticorps monoclonaux par voie injectable (IV ou SC) pourraient rejoindre le natalizumab dans le traitement de la SEP. Enfin, du côté des interférons, une forme pégylée de l IFNβ-1a, d ad- *Pôle de Neurosciences Cliniques, Service de Neurologie, CHU Timone, Marseille ministration moins contraignante est en cours d évaluation. Les traitements par voie orale Deux premiers traitements par voie orale viennent de terminer leur processus de développement, non sans difficultés : la cladribine n a pas été acceptée par les agences de médicaments européenne et américaine du fait de son profil de tolérance, le fingolimod a obtenu sa mise sur le marché, mais en deuxième intention et avec un plan de gestion des risques en Europe. Les résultats de phase III du tériflunomide, du BG12 (diméthyl fumarate) et du laquinimod sont maintenant disponibles, ouvrant la voie aux demandes d AMM. Le tériflunomide est le métabolite actif du léflunomide utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde depuis de nombreuses années. Il inhibe la prolifération des lymphocytes T et B et induit la production de cytokines TH2 (anti-inflammatoires). L étude de phase III TEMSO a montré sur deux ans par rapport au placebo : une diminution de la fréquence des poussées de 31 %, une diminution des lésions rehaussées par le gadolinium de 48 % (dose 7 mg) et 69 % (dose 14 mg) et une diminution du risque de progression du handicap de 24 % (dose 7 mg) et 30 % (dose 14 mg). Le profil de tolérance apparaît bon. Le traitement est associé à plus de troubles gastro-intestinaux (diarrhées et nausées), de perte de cheveux et de cytolyse hépatique légère ayant exceptionnellement conduit à l arrêt du traitement. Aucun décès n est survenu pendant l étude. Les infections sévères ont eu la même fréquence dans les Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro

2 Sclérose en plaques / 3 e partie - Les traitements groupes traité et non traité. En ce qui concerne les néoplasies, elles ont été plus fréquentes sous placebo (3 cas) que sous traitement (1 seul cas) (1, 2). Trois études sont encore en cours : dans la SEP rémittente contre placebo (TOWER), contre IFNβ-1a SC (TENERE) et après le premier événement démyélinisant contre placebo (TOPIC). Le laquinimod est un immunomodulateur induisant la production de cytokines Th2 et Th3. L étude de phase III (ALLEGRO) montre sur 2 ans par rapport au placebo une réduction du taux annualisé de 23 %, du nombre de lésions rehaussées par le gadolinium de 37 % et du risque de progression du handicap de 36 %. Une évaluation IRM de l atrophie à 2 ans montrait une réduction du degré d atrophie de 33 % dans le groupe traité par rapport au groupe sous placebo (3). Ce même résultat est retrouvé pour le laquinimod et non pour l IFNβ-1a dans une autre étude de phase III (BRAVO) comparant chacune des molécules au placebo (pas de comparaison directe entre IFNβ-1a et laquinimod). Dans cette deuxième étude, à deux ans la diminution du taux annualisé de poussée est de 21 % sous laquinimod par rapport au placebo et de 29 % sous l IFNβ-1a IM par rapport au placebo (4). Le profil de tolérance est très bon, sans surreprésentation des effets secondaires graves notamment infectieux, néoplasiques ou cardiovasculaires. A noter une plus grande fréquence sous laquinimod des douleurs abdominales ne conduisant qu exceptionnellement à l arrêt du traitement et la survenue de cytolyses hépatiques le plus souvent modérées et transitoires, et toujours asymptomatiques et réversibles. Le BG12 est la formulation orale du diméthyl-fumarate, un acide fumarique de deuxième génération utilisé dans le traitement du psoriasis en Allemagne depuis Il induit l apoptose des lymphocytes T et la production de cytokine Th2. In vitro, il a également des propriétés neuroprotectrices en influençant la production d enzymes antioxydantes et de détoxification. Les résultats de l étude de phase III (DEFINE), qui a évalué contre placebo sur 2 ans, l efficacité du BG12 à deux posologies (240 mg x 2/j et 240 mg x 3/j) ont mis en évidence une réduction du taux annualisé de poussées respectivement de 53 % et 48 % (selon la posologie), une diminution du nombre de lésions actives après injection de gadolinium de 90 % et 88 % et une diminution du risque de progression du handicap de 38 et 34 % par rapport au placebo (5-7). Les résultats d une deuxième étude de phase III (CONFIRM) ont été présentés à l ANN Elle compare le BG-12 à chacun des dosages au placebo et l acétate de glatiramère (AG) au placebo (pas de comparaison directe entre les deux traitements). Par rapport au placebo, la fréquence des poussées est diminuée de 44 % et 51 % sous BG12 et de 29 % sous AG, le risque d augmentation des lésions actives après injection de gadolinium est diminué de 74 % et de 65 % sous BG12, et de 61 % sous AG (8-10). Le profil de tolérance apparaît très bon, en accord avec les données issues de son utilisation dans le psoriasis. La fréquence des effets secondaires graves, notamment infectieux et néoplasiques n est pas augmentée sous BG12. Les effets secondaires le plus fréquemment rapportés sont les bouffées vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrhée et nausées). Les traitements par voie sous-cutanée Les immunomodulateurs gardent leur place dans notre arsenal du fait de l absence d effet secondaire grave et de l existence de bons répondeurs. Pour diminuer la contrainte liée à la fréquence des injections, une forme pégylée d IFNβ-1a en injection sous-cutanée mensuelle ou bimensuelle est en cours d évaluation dans une étude de phase III (ADVANCE). La pégylation est l association de polyéthylène glycol (PEG) à l interféron, qui augmente la taille de la molécule, diminue sa filtration glomérulaire et allonge sa demi-vie. Sa fréquence d administration est ainsi diminuée. Le daclizumab est un anticorps monoclonal administré par injection sous-cutanée mensuelle. Sa cible est le CD25 (sous-unité du récepteur de l IL-2) présent sur les lymphocytes T activés et les cellules NK. Il inhibe la prolifération des lymphocytes T activés. L étude de phase IIb (SELECT), évaluant contre placebo sur 1 an son efficacité à deux doses (150 mg et 300 mg SC mensuelle) a montré une réduction de la fréquence des poussées (54 % et 50 % selon la dose), du nombre de nouvelles lésions actives après injection de gadolinium (79 % et 86 %) et du risque de progression du handicap (43 % et 57 %). L incidence globale des effets indésirables (EI) et des interruptions de traitement était similaire dans tous les groupes. La fréquence des effets indésirables graves a été de 6 % sous placebo, et de 7 % et 9 % sous daclizumab (150 mg et 300 mg). Les infections graves (2 % contre 0 %), les événements cutanés graves (1 % contre 0 %) et les cytolyses hépatiques supérieures à cinq fois la normale (4 % contre moins de 1 %) ont été plus 214 Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro 148

3 Sclérose en plaques / 3 e partie - Les traitements fréquentes sous daclizumab (11). Une étude de phase III en double aveugle contre comparateur actif (IFNβ-1a IM) est en cours (DECIDE). Les traitements par voie intraveineuse L alemtuzumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD52, qui entraîne une déplétion prolongée des lymphocytes T, B et NK, ainsi que des monocytes. Les résultats des essais de phase III comparant sur 2 ans l alemtuzumab (cycle IV court initial renouvelé à 1 an) à l IFNβ-1a SC, chez des patients naïfs (CARE-MS I) (12) ou actifs sous immunomodulateurs (CARE-MS II) (13) montrent une diminution de la fréquence des poussées respectivement de 55 % et 49 % sous alemtuzumab. Une différence significative sur la progression du handicap n est observée que chez les patients antérieurement actifs sous immunomodulateurs (CARE-MS II). En termes de tolérance, en dehors des réactions post-injection, les infections ont été plus fréquentes sous alemtuzumab (67 % contre 46 % sous IFN et 1,9 % contre 1,1 % pour les infections sérieuses dans CARE-MS I). A noter la survenue d infections opportunistes focales herpétiques et mycosiques. L alemtuzumab a également été associé à des thyroïdites auto-immunes (18 % de dysthyroïdie dans CARE- MS I) et à des thrombopénies autoimmunes (0,8 % dans CARE-MS I). Trois anticorps monoclonaux anti-cd20 ont fait l objet d essais cliniques dans la SEP. Ils agissent par déplétion lymphocytaire B. Le plus ancien, le rituximab a montré un effet positif par rapport au placebo sur le nombre de lésions rehaussées, au cours de deux essais de phase II, en monothérapie (HERMES) (14) ou en add-on de l IFNβ-1a (15). Son utilisation dans les indications actuellement validées (lymphome non hodgkinien, polyarthrite rhumatoïde et lupus) montre que le traitement est assez bien toléré, à l exception des réactions liées à la perfusion (bouffées vasomotrices, céphalées, syndrome pseudo-grippal, hypotension) en général modérées et transitoires. Il faut souligner cependant la survenue de leucoencéphalopathie multifocale progressive sous rituximab. L ocrelizumab est un anti-cd20 se liant à un épitope différent de celui du rituximab. Il agit principalement par cytotoxicité dépendante des anticorps plus que par activation du complément, ce qui améliorerait efficacité et tolérance. L étude de phase II d un an évaluant l ocrelizumab à deux doses (2 x 300 mg IV ou 2 x mg IV tous les 6 mois) versus placebo a montré une réduction de la fréquence des poussées (> 60 %) et du nombre de lésions actives après injection de gadolinium (89 et 96 %) (16). Une étude de phase III (OPERA) est actuellement en cours comparant l ocrelizumab au placebo en add-on de l IFNβ-1a SC. L ofatumumab, ciblant un épitope encore différent du CD20, fait également l objet d un essai de phase II (MIRROR). Les traitements de fond d avenir des SEP progressives Les progrès les plus importants restent à accomplir dans le traitement des formes progressives de la maladie, pour lesquelles on ne dispose que de traitements empiriques dont l efficacité est très incertaine. Plusieurs molécules ouvrent enfin la voie et font actuellement l objet d études internationales de phase III pour les formes progressives de la maladie. Traitement d avenir de la SEP progressive primaire Le fingolimod par voie orale (0,5 mg/j), très récemment disponible dans la SEP rémittente, est actuellement en cours d évaluation chez les patients atteints de SEP primaire progressive dans une étude de phase III contre placebo d une durée de 3 ans (IN- FORMS). Tous les patients ont été inclus. L ocrelizumab, anticorps monoclonal anti-cd20 administré par voie IV (2 x 300 mg tous les 6 mois) est également évalué dans la SEP progressive primaire par un essai de phase III contre placebo d une durée de deux ans (ORATO- RIO). Les inclusions sont en cours notamment en France. Traitement d avenir de la SEP secondairement progressive Le natalizumab (300 mg IV mensuel) déjà utilisé pour la SEP rémittente est en cours d évaluation dans la SEP secondairement progressive dans le cadre d une étude de phase III contre placebo d une durée de 2 ans (ASCEND). Les inclusions sont en cours au niveau international comme national. Pour conclure Nous vivons depuis quelques années de grands changements dans la prise en charge de la SEP. L apparition des traitements de deuxième ligne nous permet d être plus exigeants quant à la réponse aux traitements et nous pousse à chercher l absence complète d activité de la maladie. En contrepartie, nous devons informer, surveiller et traiter effets indésirables sérieux et interactions médicamenteuses. Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro

4 Sclérose en plaques / 3 e partie - Les traitements Notre arsenal devrait rapidement s enrichir et nos pratiques seront bientôt modifiées par le nombre de traitements disponibles. Il sera alors indispensable de déterminer la place de chacun des traitements en fonction des individus et de l histoire de leur maladie. n Correspondance Dr Audrey Rico Pôle de Neurosciences Cliniques Service de Neurologie APHM, Aix-Marseille Université CHU Timone Marseille cedex 5 Mots-clés : Sclérose en plaques, Traitement de fond, Tériflunomide, Laquinimod, BG12, Interféron pégylé, Daclizumab, Alemtuzumab, Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab, Fingolimod, Natalizumab Bibliographie 1. O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al., for the TEMSO Trial Group. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011 ; 365 : O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al., for the Teriflunomide Multiple Sclerosis Trial Group. Extension of a phase III trial (TEMSO) of oral teriflunomide in multiple sclerosis with relapses: clinical and MRI data 5 years after initial randomisation. 5 th Joint Triennial Congress of ECTRIMS and ACTRIMS, October 2011, Amsterdam. 3. Comi G, Jeffery D, Kappos L et al., for the ALLEGRO Study Group. Placebo-controlled trial of oral Laquinimod for multiple sclerosis. N Engl J Med 2012 ; 366 : Vollmer TL, Soelberg Sorensen P, Arnold DL, on behalf of the BRAVO Study Group. A placebo-controlled and active comparator phase III trial (BRA- VO) for relapsing-remitting multiple sclerosis. 5 th Joint Triennial Congress of ECTRIMS and ACTRIMS, October 2011, Amsterdam. 5. Arnold D, Gold R, Bar-Or A et al. Efficacy on MRI endpoints of BG-12, an oral therapy, in relapsing-remitting multiple sclerosis: data from the phase 3 DEFINE trial. 5 th Joint Triennial Congress of ECTRIMS and ACTRIMS, October 2011, Amsterdam. 6. Gold R, Kappos L, Bar-Or A et al. Clinical efficacy of BG-12, an oral therapy, in relapsing-remitting multiple sclerosis: data from the phase 3 DEFINE trial. 5 th Joint Triennial Congress of ECTRIMS and ACTRIMS, October 2011, Amsterdam. 7. Selmaj K, Gold R, Kappos L et al. Safety and tolerability of BG-12 in the phase 3 DEFINE trial in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. 5 th Joint Triennial Congress of ECTRIMS and ACTRIMS, October 2011, Amsterdam. 8. Fox R, Miller D, Phillips JT et al. Clinical efficacy of BG-12 in relapsingremitting multiple sclerosis (RRMS): ata from the phase 3 CONFIRM study. 64 th AAN Annual Meeting, April 2012, New Orleans. 9. Miller D, Fox R, Phillips JT et al. Effects of BG-12 on magnetic resonance imaging (MRI) endpoints in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS): data from the phase 3 CONFIRM study. 64 th AAN Annual Meeting, April 2012, New Orleans. 10. Phillips JT, Fox R, Miller D et al. Safety and tolerability of BG-12 in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS): analyses from the CONFIRM study. 64 th AAN Annual Meeting, April 2012, New Orleans. 11. Giovannoni G, Gold R, Selmaj K et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety and efficacy of daclizumab HYP monotherapy in relapsing-remitting multiple sclerosis: primary results of the SELECT trial. 5 th Joint Triennial Congress of ECTRIMS and ACTRIMS, October 2011, Amsterdam. 12. Coles AJ, Brinar V, Arnold DL, Cohen J et al. Efficacy and safety results from CARE-MS I: a phase 3 study comparing alemtuzumab and interferon-beta-1a. 5 th Joint Triennial Congress of ECTRIMS and ACTRIMS, October 2011, Amsterdam. 13. Cohen J, Twyman C, Arnold D et al. Efficacy and safety results from Comparison of Alemtuzumab and Rebif Efficacy in Multiple Sclerosis II (CARE-MS II): a phase 3 study in relapsing-remitting multiple sclerosis patients who relapsed on prior therapy. 64 th AAN Annual Meeting, April 2012, New Orleans. 14. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 2008 ; 358 : Naismith RT, Piccio L, Lyons JA et al. Rituximab add-on therapy for breakthrough relapsing multiple sclerosis: a 52-week phase II trial. Neurology 2010 ; 74 : Kappos L, Li D, Calabresi PA et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2011; 378 : Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro 148

5 thérapeutique Gestion du traitement de fond dans la SEP rémittente Pourquoi et comment changer de traitement? n L utilisation des traitements de fond de première et deuxième lignes dans la sclérose en plaques répond à des critères d autorisation de mise sur le marché basés sur des critères cliniques et radiologiques. Malgré tout, il existe parfois des situations complexes pour lesquelles la stratégie thérapeutique reste délicate. La mise à disposition de plusieurs molécules immunomodulatrices ou immunosuppressives dans un futur proche risque de complexifier la réflexion et la prise de décision pour le praticien. Mikael Cohen* Pourquoi est-on amené à discuter un changement de traitement de fond? Plusieurs situations peuvent amener à envisager une modification de traitement de fond : 1 - Par manque d efficacité La mise à disposition des traitements immunosuppresseurs spécifiques (natalizumab et fingolimod) a permis de définir le concept de liberté d activité de la maladie (Fig. 1), correspondant à une situation de rémission clinique (absence de poussée et de progression du handicap défini par le score EDSS) et radiologique (absence de nouvelles lésions T2 et de prises de contraste par le gadolinium). De ce fait, l exigence en terme d efficacité vis-à-vis des traite- *Service de Neurologie, CHRU de Nice, Hôpital Pasteur ments de première ligne devient de plus en plus stricte et peut amener à envisager un switch thérapeutique après une seule poussée survenant sous traitement immunomodulateur bien mené. 2 - Par crainte des risques liés au traitement Cette situation concerne surtout les traitements de deuxième ligne actuels (natalizumab et fingolimod). En effet, ces traitements sont extrêmement efficaces, mais exposent le patient à des risques (principalement infectieux), surtout lorsqu ils sont utilisés de façon prolongée. Le changement de traitement est alors motivé par la nécessité d éviter un risque d événement indésirable potentiellement grave. L expérience de la gestion du risque de LEMP chez les patients traités par natalizumab a souligné toutes les difficultés et la Absence de nouvelle lésion T2 Absence de progression du handicap Rémission Absence de prise de contraste Absence de poussée Figure 1 - Illustration du concept de rémission ou liberté d activité de la maladie (statut Disease Free en anglais). complexité dans la gestion de ce type de situation, qui ne peut répondre à des recommandations très précises et nécessite une réflexion au cas par cas. 3 - Par manque d adhérence au traitement Cette troisième situation 56 Neurologies Février 2014 vol. 17 numéro 165

6 Gestion du traitement de fond dans la SEP rémittente concerne principalement les traitements de première ligne actuels. En effet, la voie d administration par auto-injection et les effets secondaires potentiels de ces traitements peuvent parfois mener à une mauvaise observance et à une sensation de perte d efficacité du traitement. Gestion d un traitement de première ligne Pour un patient traité par un immunomodulateur (interféron bêta ou acétate de glatiramère), la principale problématique est de dépister le plus précocement possible les patients en échec thérapeutique. Cette situation peut résulter d un manque d efficacité ou d une mauvaise adhérence au traitement, souvent liée à la voie d administration et aux effets secondaires engendrés par cette classe thérapeutique. La définition actuelle de l échec thérapeutique Actuellement, la définition de l échec thérapeutique correspond au libellé de l AMM des traitements immunosuppresseurs de deuxième ligne disponibles sur le marché (natalizumab et fingolimod) (voir encadré ci-contre). Définition de l échec thérapeutique Chez un patient bénéficiant d un traitement immunomodulateur bien mené depuis au moins 1 an, l échec thérapeutique se définit par : la survenue d une poussée documentée et traitée pendant les 12 derniers mois ; ET la présence d au moins 9 lésions en hypersignal T2 sur une IRM datant de moins de 3 mois ou la présence d une lésion rehaussée par le gadolinium. L échec au traitement immunomodulateur implique-t-il obligatoirement une escalade thérapeutique? Lorsqu un patient est considéré en échec thérapeutique d un traitement immunomodulateur, le choix le plus courant est d envisager d emblée une escalade thérapeutique vers un traitement de deuxième ligne. Cependant, ces traitements - beaucoup plus efficaces - exposent le patient à des risques plus importants. Il se pose donc parfois la question de savoir si un changement de traitement de première ligne peut être proposé au patient. Plusieurs études dans la littérature se sont intéressées à cette question et permettent d apporter des réponses importantes pour la pratique quotidienne. Parmi ces études, celle réalisée par l équipe Barcelonaise de Xavier Montalban [1] a colligé une cohorte de 915 patients présentant une SEP rémittente traitée par un immunomodulateur. Parmi ces patients, 255 ont bénéficié d un changement de traitement et 165 d entre eux ont changé pour un autre traitement immunomodulateur. Les résultats montrent que le changement d immunomodulateur permet d obtenir une réduction significative du taux annualisé de poussées, quel que soit le schéma thérapeutique envisagé : interféron bêta (IFN) vers interféron bêta, IFN vers acétate de glatiramère (AG), ou AG vers IFN (Tab. 1). Cette efficacité peut être mise sur le compte d un mode d action différent entre l IFN et l AG, et probablement d une meilleure adhérence au deuxième traitement lors de la réalisation du switch. Tableau 1 - Taux annualisé de poussées durant les différentes périodes de traitement. Quel que soit le schéma thérapeutique, le changement de traitement immunomodulateur a permis d obtenir une réduction significative du taux annualisé de poussées. D après Rio et al. [3]. Interféron bêta vers interféron bêta Interféron bêta vers acétate de glatiramère Acétate de glatiramère vers interféron bêta Taux annualisé de poussées avant introduction du premier traitement immunomodulateur Taux annualisé de poussées sous premier traitement immunomodulateur Taux annualisé de poussées sous deuxième traitement immunomodulateur 1,1 0,9 0,27 1,2 1,1 0,25 1,1 0,82 0,16 Neurologies Février 2014 vol. 17 numéro

7 thérapeutique D autre part, les patients développant des anticorps neutralisants contre l interféron bêta peuvent également être candidats à un changement de traitement de première ligne. Un article de synthèse, publié en 2010 par un groupe d experts international [2], recommande le dosage des anticorps anti-interféron de façon systématique après 1 à 2 ans de traitement. Les principales mesures de précaution résident dans l utilisation d une technique de dosage fiable et le respect des seuils de significativité, qui varient selon la molécule envisagée (interféron bêta-1a ou 1b). Un changement de traitement est recommandé pour les patients développant des anticorps neutralisants à taux significatif et confirmé sur deux prélèvements successifs. Choix d un traitement de deuxième ligne Si une escalade thérapeutique est envisagée, le choix du traitement se discutera principalement entre le natalizumab et le fingolimod. Aucune donnée n est disponible à ce jour pour comparer l efficacité de ces deux molécules, qui possèdent les mêmes critères d AMM. Le choix se fera donc en accord avec le patient, après avoir exposé les modalités d administration et les risques liés à chaque traitement. Le tableau 2 reprend les éléments principaux qui peuvent contribuer au choix entre les deux molécules. Perspectives envisageables avec l arrivée des nouvelles molécules immunomodulatrices L arrivée prochaine ou lors des années à venir de plusieurs nouvelles molécules immunomodulatrices (tériflunomide, fumarate, laquinimod) modifiera probablement la stratégie thérapeutique globale des patients. Ces nouvelles molécules apporteront non seulement un plus grand confort pour le patient grâce à leur mode d administration par voie orale, mais également de nouvelles perspectives thérapeutiques du fait de leur mode d action totalement différent par rapport aux molécules disponibles actuellement. Cela renforcera probablement l intérêt d un changement de traitement de première ligne chez les patients considérés comme répon- Tableau 2 Arguments permettant d orienter le choix entre le natalizumab et le fingolimod. Natalizumab Patients à haut risque de LEMP Sérologie JC positive Traitement immunosuppresseur préalable Obstacles au diagnostic de LEMP Troubles cognitifs Obstacles à la réalisation d IRM régulières Fingolimod Patients séronégatifs pour le VZV Vaccination obligatoire Patients à haut risque sur le plan cardiovasculaire Mise en garde dans le RCP du produit Patients ayant un risque accru d œdème maculaire Antécédent de rétinopathie Antécédent de maculopathie Antécédent de diabète Présence de cicatrices d uvéites Patients peu compliants deurs partiels, à savoir des patients qui ne remplissent pas les critères d échec thérapeutique, mais qui ne sont pas en rémission, selon les critères énoncés précédemment. Il faudra cependant, au préalable, établir des critères d évaluation précoces et utilisables à l échelle individuelle, propres à chaque traitement. Plusieurs études publiées dans la littérature se sont déjà intéressées à ce sujet pour les traitements immunomodulateurs actuels, notamment l interféron bêta. Les travaux les plus aboutis ont été publiés par l équipe de Barcelone [3] qui propose d évaluer l efficacité du traitement de façon systématique, un an après son instauration, par un examen clinique et une IRM encéphalique. Un score est coté entre 0 et 3 pour définir la réponse au traitement (encadré p. suivante). L étude a évalué l intérêt de ce score (calculé après 1 an de traitement) pour prédire une progression du handicap 3 ans plus tard. Les résultats montrent que les patients présentant un score de Rio supérieur ou égal à 2 (soit, le plus souvent, la présence d une activité clinique et radiologique) ont un risque de progression du handicap beaucoup plus élevé que le reste de la cohorte. Les patients ayant un score calculé à 1 (activité clinique ou radiologique isolée) ont un risque de progression du handicap nettement inférieur mais légèrement plus important que les patients en rémission. Ces patients, considérés comme répondeurs partiels pourraient donc être candidats dans les années à venir à une réévaluation de la stratégie thérapeutique. Gestion d un traitement de deuxième ligne Les traitements de deuxième 58 Neurologies Février 2014 vol. 17 numéro 165

8 Gestion du traitement de fond dans la SEP rémittente ligne présentent une très grande efficacité sur la réduction du risque de poussées et de progression du handicap, mais exposent le patient à des risques (principalement infectieux et carcinologiques) liés à l immunosuppression prolongée. Dans cette situation, le changement de traitement est principalement motivé par la crainte de survenue d un événement indésirable grave. L expérience de la gestion du risque de LEMP sous natalizumab L expérience la plus grande concerne la gestion actuelle du risque de LEMP pour les patients traités par natalizumab. Pour éviter ce risque, de nombreuses stratégies ont été envisagées dans un premier temps : allongement des intercures, réalisation d une fenêtre thérapeutique, retour à un traitement immunomodulateur Les résultats sont concordants et globalement décevants. L interruption permanente ou transitoire du traitement par natalizumab engendre un retour de l activité inflammatoire de la maladie survenant entre 3 et 4 mois après l arrêt du traitement [4], quel que soit le traitement utilisé en relais aux perfusions (méthylprednisolone ou immunomodulateur). Dans un deuxième temps, la mise sur le marché du fingolimod a ouvert la possibilité d un switch thérapeutique qui permettrait d éviter le risque de LEMP, tout en maintenant un traitement immunosuppresseur d efficacité comparable au natalizumab. Cette stratégie n avait cependant pas été évaluée, et aucune recommandation n a été établie à ce jour par les Score de Rio (selon Rio et al., 2006) [3] Critère IRM = 1 point, si l IRM montre l apparition d au moins 2 nouvelles lésions T2 ou 1 prise de contraste par le gadolinium. Critère poussée = 1 point, si le patient a présenté au moins 1 poussée. Critère progression = 1 point, si le score EDSS a progressé d au moins 1 point de façon confirmée sur une période de 6 mois. autorités de santé concernant les modalités d un éventuel switch. Ne pas négliger les risques liés à l accumulation des molécules immunosuppressives La réalisation d un switch thérapeutique chez un patient traité par immunosuppresseur doit prendre en compte à la fois le risque de réactivation de la maladie, mais également le risque de toxicité ou d événement indésirable. Pour illustrer cette problématique, une étude publiée cette année [5] souligne le risque de survenue d une LEMP après l arrêt du natalizumab. L article a colligé 17 cas de patients ayant arrêté le natalizumab et chez qui le diagnostic de LEMP a été posé plus de 30 jours après la réalisation de la dernière perfusion (le délai du diagnostic pouvait aller jusqu à 6 mois). Le switch doit donc être réalisé avec prudence et idéalement en documentant l évolution de la façon la plus précise possible pour pouvoir argumenter l imputabilité éventuelle des différents traitements en cas de survenue d un événement indésirable. Les résultats de l étude ENIGM L étude ENIGM a colligé une cohorte française de patients ayant bénéficié d un switch du natalizumab vers le fingolimod [6]. L ensemble des centres tertiaires de prise en charge de la SEP en France a participé à ce recueil prospectif, qui a permis de colliger 333 patients. Dans près de 50 % des cas, le switch était motivé par la crainte du risque de LEMP chez des patients présentant une sérologie positive pour le virus JC et ayant été traités par natalizumab pendant plus de 2 ans (30 perfusions en moyenne). Pour les autres patients, le switch était motivé par le développement d anticorps neutralisants, la survenue de réactions allergiques graves, ou par décision du neurologue ou du patient. Les résultats soulignent un risque de réactivation de la maladie corrélé à la durée de la fenêtre thérapeutique : une durée supérieure à 12 semaines multipliait par 4 le risque de survenue d au moins une poussée pendant cette période. D autre part, 20 % des patients ont présenté au moins une poussée durant les 6 premiers mois de traitement par fingolimod. Les patients ayant rechuté pendant la fenêtre thérapeutique avaient un risque relatif multiplié par 4. Enfin, 3 % des patients ont dû arrêter précocement le fingolimod pour des raisons de tolérance, d inefficacité ou de mauvaise compliance. Les patients ayant bénéficié d une fenêtre thérapeutique courte n ont pas présenté d augmentation du risque de survenue d événements indésirables cliniques ou biologiques. Les conclusions suggèrent donc de Neurologies Février 2014 vol. 17 numéro

9 thérapeutique réaliser une fenêtre thérapeutique courte (inférieure à 12 semaines) pour minimiser le risque de réactivation de la maladie. Un recul plus important sera néanmoins intéressant pour apprécier l évolution des patients à plus long terme. Conclusions et perspectives Le changement de traitement de fond est une problématique complexe, notamment lorsqu il s agit de discuter la poursuite d un traitement immunosuppresseur au long cours. Dans ce type de situation, la décision est souvent discutée au cas par cas, avec le patient. Les résultats de l étude ENIGM montrent par ailleurs qu il faudra évaluer les différentes stratégies de switch lorsque de nouvelles molécules seront disponibles sur le marché. Pour les patients sous immunomodulateur, le changement vers un traitement de seconde ligne répond à des critères d AMM Répondeur optimal : poursuite du traitement 1 er traitement de première ligne Evaluation systématique Echec thérapeutique : Traitement de 2 e ligne Mots-clés : Réponse partielle : autre traitement de 1 re ligne Evaluer les stratégies de switch et les risques liés à l'accumulation des traitements Figure 2 - Synthèse de l évaluation et de la gestion des traitements de fond. précis, mais l arrivée de nouveaux traitements dans un futur proche nécessitera de revoir l ensemble de la stratégie thérapeutique, notamment pour les patients répondeurs partiels (Fig. 2). La mise en place de réunions de concertation thérapeutique depuis quelques années permet également de discuter et de formuler une proposition collégiale dans les situations les plus complexes. n Correspondance Dr Mikael Cohen Service de Neurologie CHRU de Nice, Hôpital Pasteur BP 69-30, voie Romaine Nice Cedex cohen.m@chu-nice.fr Sclérose en plaques, Traitement de fond, Switch, Immunomodulateurs, Immunosuppresseurs, Echec thérapeutique, Gestion des risques Bibliographie 1. Río J, Tintoré M, Sastre-Garriga J et al. Change in the clinical activity of multiple sclerosis after treatment switch for suboptimal response. Euro J Neurol 2012 ; 19 : Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F et al. Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010 ; 9 : Río J, Nos C, Tintoré M et al. Defining the response to interferon-beta in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2006 ; 59 : O Connor PW, Goodman A, Kappos L et al. Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis. Neurology 2011 doi: /wnl.0b013e31821e7c8a 5. Fine AJ, Sorbello A, Kortepeter C, Scarazzini L. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab discontinuation. Ann Neurol 2014 ; 75 (1) : Cohen M et al. accepté pour publication dans JAMA Neurology au jour de rédaction de cet article. 60 Neurologies Février 2014 vol. 17 numéro 165

10 Sclérose en plaques / 3 e partie - Les traitements 2 Traitement des formes rémittentes Les traitements actuels et à venir n L arrivée de nouveaux traitements de fond dans la sclérose en plaques constitue un véritable espoir pour les patients et leurs neurologues. Mais elle complexifie également la prise de décision thérapeutique qui doit désormais tenir compte de multiples paramètres, en se basant sur des données posant parfois plus de questions qu elles n apportent de réponses. Alors que les cinq prochaines années vont s enrichir de plusieurs molécules innovantes, il est parfois utile de se rappeler d où nous venons pour essayer de mieux comprendre où nous allons. Frédéric Taithe* Plusieurs approches sont possibles pour évoquer les traitements de fond des SEP rémittentes (SEP-RR). La plus simple, pour ne pas dire la plus simpliste, consisterait à présenter côte à côte les résultats des études pivots des différentes molécules disponibles pour essayer de les comparer, notamment en fonction de leur efficacité. Malheureusement, alors qu elle était déjà critiquable lorsqu elle était appliquée aux immunomodulateursinterférons b (IFN) et acétate de glatiramère (AG) - dont les études de phase III ont pourtant été réalisées à des périodes proches et avec des populations assez similaires -, cette méthode perd tout son sens avec les traitements dits de nouvelle génération - natalizumab (NTZ) et fingolimod (FGD) - dont les études pivots ont été effectuées sur des populations beaucoup plus hétérogènes et larges, avec des critères diagnostiques modifiés et surtout dans des environnements *Service de Neurologie, Hôpital Gabriel Montpied, CHU de Clermont-Ferrand différents. Une des modifications environnementales les plus remarquables est l évolution avec le temps de la fréquence annuelle des poussées. Les patients traités par un même immunomodulateur (IMD) ont vu cette fréquence diminuer de moitié si l on compare (Fig. 1) les travaux effectués durant les années 90 (taux annualisé de poussées [TAP] moyen entre 0,6 et 0,8 sous traitement) avec ceux des années 2000 (TAP entre 0,3 et 0,4) (1). De même, le TAP des groupes placebo a sensiblement régressé entre ces deux périodes, en passant d une moyenne de 1,1 dans les études pivots des IM, à 0,4 dans l étude FREEDOMS (FGD) par exemple (Fig. 2). Ce phénomène doit limiter en soit toute comparaison face à face des études de phase III effectuées pour ces traitements (2). La présentation des différentes thérapeutiques disponibles peut également suivre un plan permettant de répondre à diverses questions : place dans l arsenal thérapeutique : première / deuxième / troisième intention ; mode d injection : auto-injectable / intraveineux / per os ; mode d action : immunomodulateur / immunosuppresseur (IS) globaux / IS sélectif ; importance des effets indésirables potentiels. L approche chronologique (Fig. 3) s avère être finalement la plus logique car elle permet d aborder ces différentes thématiques tout en ayant une vision globale des progrès thérapeutiques accomplis. Les interférons bêta 1a et 1b, et l acétate de glatiramère La commercialisation des interférons bêta-1b, puis bêta-1a, à la fin des années 90, a constitué la première avancée thérapeutique majeure dans le domaine des SEP-RR pour lesquelles aucun traitement spécifique n était disponible. De nombreuses molécules comme l azathioprine ou le cyclophosphamide étaient utilisées jusque- 194 Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro 148

11 Taux annualisé de poussées Taux annualisé de poussées Sclérose en plaques / 3 e partie - Les traitements sous traitement 0,9 0,84 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Etude pivot IFNB-1b Etude pivot AG 0,59 0,67 Etude pivot IFNB-1a SC (3/sem) Etude pivot IFNB-1a IM (1/sem) 0,87 IFNB-1a SC (étude REGARD) Période de réalisation des études ,3 0,29 AG (étude REGARD) IFN B-1b (étude BEYOND) 0,35 0,34 AG (étude BEYOND) sous traitement 0,9 0,84 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Etude pivot IFNB-1b 0,59 Etude pivot AG 0,67 Etude pivot IFNB-1a IM (1/sem) 0,87 Etude pivot IFNB-1a SC (3/sem) 0,7 FG (étude FREEDOM) NTZ (étude AFFIRM) Période de réalisation des études ,4 0,39 Laquinimod 0,6 mg (étude ALLEGRO) 0,59 Tériflunomide (étude TESMO) Figure 1 - Evolution du TAP des patients traités par IMD dans les différentes études effectuées sur les périodes et D après Goodin et al. (1). Figure 2 - Evolution du TAP des groupes placebo issus de différentes études effectuées sur les périodes et là, mais sans autorisation de mise sur le marché (AMM). Ce premier groupe de traitements s est enrichi en 2003 de la Copaxone (Fig. 3). Les études pivots de ces IMD présentaient une certaine cohérence des résultats obtenus (résumés dans le tableau 1), avec notamment une réduction assez homogène du TAP estimée entre 30 et 35 % et une diminution du nombre de lésions rehaussées par le gadolinium proche de 80 %. Par contre, dans ces premières évaluations, seul l IFN β-1a avait un impact significatif sur la progression à court terme (2 ans) du handicap (3-6). Le mode d action immunomodulateur des IFN bêta et de l AG n est pas entièrement élucidé, surtout en ce qui concerne Copaxone. Les IFN diminuent le passage des lymphocytes T activés dans le SNC, en limitant leur adhésion à l endothélium vasculaire et en inhibant la synthèse des métalloprotéinases matricielles, ce qui réduit la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Les 1990 Interféron β1 B SC (1995) Interféron β1 A SC (1998) Interféron β1 A IM (1997) 2000 Acétate de glatiramètre SC (2003) Traitements immunomodulateurs IFN agissent également sur les cellules microgliales, diminuent la production d IFN gamma et favorisent la synthèse de cytokines anti-inflammatoires (IL 4, 5, 6, 10 et du TGF b). Le mécanisme d action de l AG repose sur l analogie de ce copolymère composé de 4 acides aminés avec la protéine basique de la myéline (PBM), ce qui lui permet de se lier, via le complexe Non Sélectifs Mitoxantrone IV (2003) Traitement immunosuppresseurs Natalizumab IV (2007) Sélectifs 2010 Fingolimod PO (2012) Figure 3 - Les traitements de fond dans la SEP-RR en fonction de la date d obtention de leur AMM en France. IV = intraveineux ; PO : per os ; SC : sous-cutané ; IM : intramusculaire. majeur d histocompatibilité de type II, aux cellules présentatrices d antigène. Cette liaison induit des lymphocytes T suppresseurs qui, après leur passage dans le système nerveux central, sont réactivés par PBM. Cette réaction en cascade aboutit à une sécrétion de cytokines anti-inflammatoires et à la diminution de synthèse d IL-2 et d IFN gamma. Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro

12 Sclérose en plaques / 3 e partie - Les traitements Tableau 1 - Les immunomodulateurs dans les SEP-RR : rappel des principaux résultats des études pivots et sur les SCI. INF b-1a IM (Avonex ) INF b-1a SC (Rebif ) INF b-1b SC (Betaferon ) Acétate de glatiramère (Copaxone ) Fréquence d injection 1/semaine 3/semaine 1 jour/2 1/jour Dosage AMM pour le traitement des SCI à haut risque AMM pour le traitement des SEP-RR AMM pour le traitement des SEP-SP avec poussées Réduction du taux de poussées (vs placebo) Réduction du risque de progression du handicap (vs placebo) Réduction du nombre de lésions rehaussées par le gadolinium (vs IRM initiale) Charge lésionnelle en T2 après 2 ans de traitement (vs placebo) 6 MUI (30 μg) 6 MUI (22 μg) 12 MUI (44 μg) 8 MUI (250 μg) 20 mg Oui Non Oui Oui Oui Oui Oui Oui Non Non Oui Non Résultats des études pivots -32 % -32 % -34 % -29 % (44 μg) -37 % -34 % -23,9 % -12,2 % NS -75 % -78 % -83 % NA -13,2 % (vs -6,5 %) -15,3 % (vs -1,2 %) -5,6 % (vs +11,9 %) Résultats des études sur les CIS Etudes CHAMPS ETOMS BENEFIT PRECISE Délai début SCI/ mise en 27 jours 90 jours 60 jours 90 jours route du traitement Age moyen (années) 33 28, Critères IRM 2 lésions dont 1 ovalaire ou 4 lésions T2 ou au moins 3 dont 1, > 2 lésions silencieuses > 2 lésions (> 6 mm) périventriculaire) soit infratentorielle, soit Gd+ (> 3 mm) % Gd+ 28 % 59 % 42 % - % de patients avec > 9 29 % 89 % 71 % - lésions IRM Diminution relative du risque de passage en SEP-CD/placebo 44 % 35 % 50 % 45 % NA Ayant obtenu une AMM pour des patients SEP cliniquement définis (avec un minimum de deux poussées en 2 ou 3 ans selon les molécules) et ambulatoire (EDSS < 6), ces 4 IMD ont été évalués dans un deuxième temps pour le traitement des patients présentant un SCI (syndrome cliniquement isolé) à haut risque de transformation en SEP définie (cf article 1). Ce travail a notamment été rendu possible par l établissement concomitant de nouveaux critères diagnostiques (critères de McDonald 2001) permettant, dans le cadre des essais thérapeutiques, de définir l existence d une SEP le plus tôt possible (7). A ce jour tous les traitements, à l exception de l IFNβ-1a SC, ont obtenu une AMM dans cette indication. La démonstration de leur efficacité repose sur une réduction de 44 à 50 % du risque d évolution vers une SEP cliniquement définie (SEP-CD) avec un suivi de 2 ans (Tab. 1). Là encore, il faut noter l existence d une homogénéité assez nette des résultats obtenus par les différentes molécules. Les IMD ont constitué pendant de très nombreuses années le (seul) 196 Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro 148

13 Sclérose en plaques / 3 e partie - Les traitements A 1,00 IFN AG traitement de première ligne des SEP-RR mais, en pratique quotidienne, deux grandes questions ont longtemps occupé l esprit des neurologues prescripteurs : Un produit est-il plus efficace que les autres? Quel est le réel impact des traitements IMD sur le handicap à moyen et long terme? Un produit est-il plus efficace que les autres? Les résultats d efficacité Plusieurs travaux ont été menés au début des années 2000 pour tenter de répondre à cette question. Parmi ceux-ci, il convient de citer les études EVIDENCE (IFN β-1a SC vs IFNβ-1a IM) et INCO- MIN (IFNβ-1a IM vs IFNβ-1b SC) qui laissaient à penser qu Avonex était moins efficace que la molécule qui lui était opposée (8-9). Il s agissait cependant d essais en ouvert, et donc méthodologiquement critiquables. Deux études plus récentes et surtout beaucoup plus solides ont apporté une réponse plus claire. L essai comparatif REGARD (IFN β-1a SC vs AG) n a retrouvé aucune différence significative en ce qui concerne l incidence des poussées sous traitement : le délai de survenue de la première poussée (Fig. 4A), le nombre de patients libres de poussée à 2 ans (Fig. 4B) et le TAP (Fig. 4C) étaient semblables pour les 2 groupes de patients (10). L analyse des critères secondaires de l étude (évolution du nombre de lésions et du volume lésionnel en T2, modification du volume des lésions rehaussées par le gadolinium, progression du score EDSS) a abouti à la même conclusion. Dans l étude BEYOND qui utilisait également l AG comme comparateur (IFNβ-1b SC simple dose vs double dose µg - vs AG), Patients libres de poussée Survie 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 0,75 p = 0,64 0,50 0,25 B Délai avant la première poussée (jours) 692 jours (96 semaines) p = 0,96 62 % 62 % IFN bêta-1a sc les principaux paramètres analysés, et notamment le risque de poussée (Fig. 5A et B) ou la progression du score EDSS, ne différaient pas entre les 3 bras (11). Ces deux importants essais ont permis de conclure à une efficacité similaire des IFN et de l AG, même si une réserve théorique peut encore concerner l IFNβ-1a IM qui n a jamais bénéficié d essai comparatif aussi solide. Les résultats de tolérance Les différences entre ces produits résident donc essentiellement dans le mode d injection et le profil de tolérance. Les effets indésirables principaux de l AG portent sur des réactions cutanées aux points d injection, alors que les IFN peuvent être à l origine d un syndrome pseudo-grippal ou d une perturbation du bilan biologique (cytopénie ou cytolyse hépatique). La sécurité de ces traitements à AG Taux annualisé de poussées 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 C 0,97 1,01 Durant les 2 années précédant l étude IFN bêta-1a sc AG p = 0,828 0,3 0,29 Durant les 96 semaines de l étude Figure 4 - Incidence des poussées sous traitement AG ou IFN bêta-1a SC (étude REGARD). A : courbe de survie de type Kaplan-Meier. Délai de survenue de la première poussée sous traitement. B : pourcentage de patients libres de poussée à 96 semaines de traitement. C : Taux annualisé de poussées avant traitement et après 96 semaines d étude. D après Mikol et al. (10). moyen et à long termes est en revanche très bonne. Il n a jamais été observé de cancer ou d affection grave avec ces IMD (12). L immunogénicité Ces molécules diffèrent également par leur immunogénicité, c est-àdire par leur capacité à provoquer une synthèse d anticorps (AC) dirigés contre elles. Cette réaction est retrouvée chez la quasi-totalité des patients traités par AG, mais les AC anti-ag ne semblent pas compromettre l efficacité du traitement (13). A l inverse les AC neutralisants anti-ifn, détectés dans seulement 10 à 30 % des cas (l IFNβ-1a IM étant le moins immunogène), semblent diminuer l activité thérapeutique de la molécule (14). Dans ce cas, l arrêt de l IFN doit être envisagé et un relai par l AG ou un IS de deuxième ligne doit être proposé en fonction de la situation clinique. Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro

14 Taux annualisé de poussées Patients libres de poussée Sclérose en plaques / 3 e partie - Les traitements p = 0,72 Quel est le réel impact des traitements IMD sur le handicap à moyen et long termes? Cette question centrale recouvre, dans l esprit de nombreux neurologues, la crainte de ne traiter que la partie visible de la maladie - les poussées - et non ce qui va importer réellement à terme pour le patient c est-à-dire l évolution de son handicap. L importance de cette problématique est au cœur de la théorie de la dualité évolutive (Fig. 6) qui décrit, dans la SEP, l existence d une première phase dépendante de l activité inflammatoire de la maladie (située à un EDSS inférieur à 3 ou 4), et suivie d une deuxième phase (EDSS 4) identique pour tous les patients, indépendante de la première et correspondant à un processus dégénératif autonome (15). Dans ce concept, afin de modifier le cours évolutif de la pathologie et la progression du handicap, les traitements de fond IMD doivent avant tout pouvoir impacter la première phase pour espérer retarder la survenue d un seuil évolutif irréversible. L existence d une telle fenêtre thérapeutique renforce également le principe du traitement précoce. Pour mesurer l efficacité des traitements IMD sur l évolution du handicap, il faudrait disposer d essais randomisés menés en doubleaveugle sur une longue période avec maintien d un groupe placebo, ce qui est matériellement et surtout éthiquement infaisable. La réponse à cette question primordiale repose donc sur les extensions des essais cliniques randomisés ou sur des études observationnelles. Ces deux approches présentent indéniablement de nombreux défauts méthodologiques mais leurs résultats semblent converger et plaident en faveur de l intérêt des IMD. A 60 % 58 % 59 % B 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Seuil évolutif irréversible? score EDSS ,6 1,6 1,6 durant l année précédant l étude Les données issues des essais cliniques randomisés Plus de 65 % des patients ayant participé à l étude pivot comparant l IFN bêta-1b SC à un placebo (placebo vs IFNβ-1b SC 50 µg vs IFNβ-1b SC 250 µg pendant 2 ans avec extension possible de 3 ans) ont pu être analysés en rétrospectif 16 ans après leur inclusion dans l essai (16). Ce travail important, qui présente bien sûr des biais de IFN bêta-1b 500 µg IFN bêta-1b 250 µg AG p = 0,828 0,33 0,36 0,34 durant les 2 ans de l étude Figure 5 - Incidence des poussées sous traitement AG ou IFN bêta-1b SC simple ou double dose. A: pourcentage de patients libres de poussée à 2 ans de traitement. B : taux annualisé de poussées avant traitement et après 2 ans d étude. D après O Connor et al. (11). Phase 2 = phase dégénérative 3 2 Phase 1 = phase inflammatoire Ancienneté de la maladie (années) Figure 6 - Théorie de la dualité évolutive de la SEP. D après Leray et al. (15). recrutement, a montré que les patients ayant bénéficié sur cette période d un traitement par IFN β-1b SC 250 µg plus de 80 % du temps (c est-à-dire plus de 13 ans) mettaient en moyenne 13 ans (à partir de la date du diagnostic) avant d atteindre un EDDS 6, versus 7 ans pour les patients ayant eu ce traitement moins de 10 % du temps (Fig. 7). La différence reste malgré tout non significative. 198 Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro 148