HORMONOTHÉRAPIE : POUR OU CONTRE LA PROLONGATION DU TRAITEMENT.

Transcription

1 2 ÈME JOURNÉE DU CENTRE DE PRÉSERVATION DE LA FERTILITÉ EN AQUITAINE PESSAC, SAMEDI 23 JANVIER 2016 Actualités des traitements dans le cancer du sein HORMONOTHÉRAPIE : POUR OU CONTRE LA PROLONGATION DU TRAITEMENT. Marc DEBLED, Nathalie QUENEL-TUEUX Institut Bergonié Bordeaux

2 Impact du Tamoxifène en adjuvant Une réduction relative du risque de rechute de 39% (± 3%) Une réduction relative du risque de décès de 30% (± 5%) Toute patiente opérée d un cancer du sein luminal doit se voir proposer une HT adjuvante, àl exception des CCI gr I, CLI gr I-II si pt1a,b N0 > 60 ans EBCTCG, Lancet 2011

3 Impact du Tamoxifène en adjuvant Un cytostatique efficace à long terme! Rech [5-15 ans] = Rech [0-5 ans] Gain 10 ans > Gain 5 ans : carry-over effect EBCTCG, Lancet 2011

4 La survie sans métastase IB ( ), 1752 tumeurs RH+ N+ Rech [5-10 ans] = Rech [0-5 ans] 86,7 % 72,7 % 65,0 % 60,7 %

5 Importance de la durée EBCTCG, Lancet 1998

6 Le Tamoxifène. Pas plus de 5 ans NSABP B-14 : 1152 patientes RE+ N-en RC après 5 ans de TAM : Poursuite du TAM 5 ans vs placebo Un nombre plus élevéde K endomètre (12 vs 6), de cardiopathies ischémiques (6 vs 2) et d affectons neurologiques (4 vs 1) Fisher, JNCI 2000

7 ... Bénéfice d un TRT antihormonal prolongé HT 1 x 5 ans HT 1 x 5 ans placebo x 5 ans HT 1 x 5 ans HT 2 x 5 ans placebo x 5 ans

8 ... Bénéfice d un TRT antihormonal prolongé HT 1 x 5 ans HT 1 x 5 ans placebo x 5 ans HT 1 x 5 ans HT 2 x 5 ans placebo x 5 ans

9 ... Bénéfice d un TRT antihormonal prolongé Tamoxifène x 5 ans Inh. aromatase x 5 ans placebo x 5 ans Objectif nbre N+ HR P MA17 Survie sans M+ (4 ans) % 0,80 [0,62 1,03] 0,08 ABCSG 6A Survie sans M+ (5 ans) % 0,53 [0,29 0,96] 0,034 B33 Survie sans rech (4 ans) % 0,68 [NP-NP] 0,07 Une rechute métastatique sur trois évitée Jakesz, JNCI 2007 ; Ingle, Ann Oncol 2008 ; Mamounas, JCO 2008

10 ... Un bénéfice lié - au chgt de TRT? - A la durée du TRT? HT 1 x 5 ans HT 1 x 5 ans placebo x 5 ans HT 1 x 5 ans HT 2 x 5 ans placebo x 5 ans

11 ATLAS et ATTOM ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) Etude internationale (36 pays), ptes ayant reçu 5 ans de Tamoxifène Randomisation : Arrêt vs poursuite jusqu à 10 ans Statut RE+ connu pour 53 % des tumeurs (supposé + pour 60% des autres) N- : 52% Davies, Lancet 2013 attom (Adjuvant Tamoxifen to Offer More) Essai britannique, ptes 4 ans de Tamoxifène Randomisation : Arrêt vs poursuite 5 ans Statut RE+ connu pour 39% des tumeurs (supposé + pour 80% des autres) N- : 53 % Gray, ASCO 2013, abs 5

12 ... Un bénéfice lié. au chgt de TRT? À l introduction des IA? Tamoxifène x 5 ans Tamoxifène x 5 ans placebo x 5 ans Années 5 9 Années 10+ Période globale ATLAS N = RE+ O,92 (0,77 1,09) 0,75 (0,63 0,90) 0,83 (0,73 0,94) Mortalité par cancer du sein attom N = RE+ 1,08 (0,85 1,38) 0,75 (0,63 0,90) 0,88 (0,74 1,03) 0,97 (0,84 1,15) 0,75 (0,65 0,86) 0,85 (0,77 0,94) Combinée N = NS p = p = 0,001 Gray, ASCO 2013, abs 5 Une amélioration de la survie globale HR = 0,91 (0,84-0,97) ; p = 0,008

13 Bénéfices et effets secondaires d un TRT prolongépar Tam (ATLAS, med FU> 15 ans/dg) Bénéfices Tam 5 ans Tam 10 ans Diff absolu (15 ans) p Nombre de ptes à traiter Rechute locale 3,1% 2,3% 0,8% 0, Rechute controlatérale 4,1% 3,2% 0,9% 0, Rechute M+ 13,6% 12,5% 1,1% 0,06 90 Effets secondaires Tam 5 ans Tam 10 ans Diff absolu (15 ans) p Nombre de ptes à traiter Embolie pulmonaire Total 0,5% 0,9% 0,4% 0, EP mortelle 0,2% 0,2% 0 0,69 - Cancers de l endomètre Total 1,6% 3,1% 1,5% 0, Décès par K de l endomètre 0,2% 0,4% 0,2% 0,29 - Cardiopathies ischémiques Total 3,4% 2,7% 0,7% 0, Décès par cardiopathie 4,3% 4,0% 0,3% 0, Davies, Lancet 2013

14 OUI, Un bénéfice en survie d une HT prolongée A quelles patientes faut-il proposer la poursuite de l HT? Quel traitement proposer?

15 Une réduction du risque indépendante des facteurs pronostiques... ATLAS Davies, Lancet 2013

16 Une réduction r de 46 % du risque de rechute (HR : 0,54) Une réduction r de 56 % du risque de rechute (HR : 0,44) % à 2 ans + 2,5 % à 2 ans Piccart, NEJM 2005 Mamounas, J Clin Oncol 2008

17 Une réduction r de 46 % du risque de rechute (HR : 0,54) Une réduction r de 56 % du risque de rechute (HR : 0,44) % à 2 ans + 2,5 % à 2 ans Le bénéfice absolu dépend de la réduction du risque (HR) et du risque (pronostic)! Bénéfice absolu = risque x HR

18 Facteurs associés à une rechute > 5 ans Dixon, SD Sagatchian, SD 01-06

19 Quels sont les ptes à haut risque de rechute après 5 ans d HT? Kennecke, 2007

20 Quels sont les ptes à haut risque de rechute après 5 ans d HT? Kennecke, 2007

21 L expérience de l Institut Bergonié Analyse multifactorielle / sous-type moléculaire (suivi méd : 13 ans) Before 5 years After 5 years HR [95%CI] p-value HR [95%CI] p-value Luminal A (n = 639) Age 40 years 5.34 [ ] > CD [ ] > Grade [ ] 7.0 x Bcl [ ] 6.0 x Node involvement 2.00 [ ] 2.8 x [ ] > x 10-3 Luminal B (n = 295) Size >20 mm 2.47 [ ] > x Vascular invasion 2.04 [ ] 6.0 x Age 40 years [ ] 4.0 x 10-3 Node involvement [ ] 5.0 x 10-3 Age, taille, mitoses, msbr, embols, statut ggl, inflammation, fibrose, élastose, nécrose RE, RP, RA, Ki67, Her2, CK 5/6, EGF-R, Vimentine, ALDH1, CD24, CD44, Cadhérine-E, Trio, Bcl-2 De Mascarel, Springler Plus 2015

22 ... Analyse des données de Bergonié Tumeurs RH+ (n = 4,499) Tumeurs RH+ N+ (n = 1,678) Grade 1 Grade 2 Grade 3 Tumeurs RH+ N+ Gr2-3 (n = 1,366) 83 % 67 % 56 % Tumeurs RH+ Gr2-3, 1-2N+ (n = 862) 87 % 83 % 74 %

23 Patientes ménopausées Poursuivre avec du Tamoxifène ou un IA? Pas d étude randomisée évaluant > 5 ans d IA MA17 et attom/atlas sont difficiles à comparer Survie globale : MA 17 (Tam Letrozole) : HR 0,61 (0,52 0,71) attom / ATLAS (Tamoxifène 10 ans) : HR 0,91 (0,84 0,97) Sans doute plus d effets secondaires si relais par un IA Risque de K endomètre sous Tamoxifène Il apparaît cohérent de modifier le TRT pour une efficacité maximale et un moindre risque de toxicité cumulative

24 Patientes non ménopausées Etude ATLAS / risque de K endomètre Davies, Lancet 2013 (n=11,840) (n=16,768) (n=26,610) (n=1,512) EBCTCSG, Lancet 2011

25 En conclusion Il existe un sous-groupe de ptes à risque de rechute tardive Volume tumoral initial (pn +++) De Grade 2 ou 3 Patientes < 40 ans Une discussion nuancée avec la patiente Femmes en activité ovarienne Poursuivre le Tam jusque 10 ans (relais IA àla ménopause (prudence ++) Femmes ménopausées Après 5 ans de Tam : passer àun IA pour une durée totale de 10 ans Patientes sous IA : poursuivre l IA (attitude empirique) ou passer au Tamoxifène pour une durée totale de 10 ans Nbre de GGl positifs Risque de rechute 13 ans (si RC à5 ans) (G2-3) De grade 2 ou 3 3N+, ou N+ < 40 ans Nbre de ptes àtraiter pour éviter une évolution M+ HR = 0,80 HR = 0, N+ 17 % N+ 33 % N+ 44 % 11 7

26 Une pause dans le TRT anti-hormonal? Traitement par Tamoxifène x 2-3 ans, puis arrêt Reprise du Tamoxifene pour une durée totale de 5 ans Niveau de preuve V : Étude sans groupe contrôle, case report, opinions d experts Grade C : pas de preuve d un bénéfice > risques ou inconvénients, optionnel. Azim, J Clin Oncol 2013 Peccatori, Ann Oncol 2013

27 L étude IBCSG / BIG ans HT x 18 à30 mois Arrêt du TRT x 3 mois AMH, FSH, E2, PRL/TSH, Echo endovaginale Obj I : Evaluation du risque de rechute du K sein Obj II : Analyse des facteurs associés au succès de la grossesse Reprise du TRT après un arrêt maximal de 2 ans, pour la durée totale optimale

28

29 FEMMES ET CANCER PARIS, 7,8 ET 9 OCTOBRE 2015 l hormonothérapie adjuvante chez les patientes non ménopausées

30 Donner du Tamoxifène à une patiente en activité ovarienne L oestradiolémie monte rapidement à 1200 pmol/l Faut-il bloquer la synthèse des oestrogènes par les ovaires : faire une castration ovarienne?

31 Francis, NEJM 2014 Objectif principal : DFS (Tam + OFS vs Tam)

32

33 47% des ptes n ont pas eu de CT : 98,6% de survie sans M+ à5 ans

34 Une sélection possible de patientes de plus mauvais pronostic Un bénéfice de la suppression ovarienne en cas de chimiothérapie

35 SOFT : des résultats dépendant de l administration de la CT? L administration d une CT n EST PAS un prédicteur de l efficacité de la supp. ovarienne Francis, NEJM 2014

36 Analyse pronostique multifactorielle

37

38

39 Finalement. De nombreuse patientes non ménopausées ont un très bon pronostic sous Tam seul, en absence de chimiothérapie SOFT : - une étude négative qui modifie la pratique (résultat cliniquement signifiant, cohérent, difficile àreproduire) -de lecture difficile -une réduction du risque de rechute de 17% -un effet indépendant de l administration d une CT Proposer une suppression ovarienne aux patientes àhaut risque de rechute : -tumeurs de grade 2 ou 3 -chez les femmes < 35 ans - et/ou (?) avec une atteinte ganglionnaire Prudence : effets secondaires et risques à long terme.

40 En cas de suppression ovarienne : Tam ou IA? Deux essais de grande ampleur posant ces deux questions 4690 ptes non ménopausées Tumeurs RH+ CT autorisée Agon. LHRH + TAM x 5 ans Agon. LHRH + EXE x 5 ans 40 ans : 27 % N+ : 42 % Her2 + : 12 % CT : 57 % Suivi médian : 5,7 ans

41 Quels résultats? D excellents résultats en absence de CT L association à l exemestane réduit le risque de rechute (-4% pour les rechutes à 5 ans, - 2% pour les rechutes métastatiques, pas de bénéfice en survie)

42 pour quels effets secondaires? Supp ovar. + Tam TEXT-SOFT Selected Adverse Events Supp ovar. + Exe Supp ovar. + Tam ABCSG XII Supp ovar. + Ana Arthralgies 8 % 19% 76% 89% Douleurs osseuses 23% 33% Fatigue 61 % 62% 16% 21% Sécheresse vaginale 47% 52% Baisse de libido 41% 45% Dyspareunie 26% 31% Incontinence urinaire 18% 13% Epaississement endomètre 6% 2% Polype utérins 7 % 2 % Thromboses veineuses 2 % 1 % Ostéoporose 25 % 39 % Arrêt de TRT 11 % 16%

43 ABCSG XII : Agoniste + TAM vs Agoniste + anastrozole 1803 ptes non ménopausées Tumeurs RH+ (HER2 NP) CT autorisée (si néoadjuvante) Agon. LHRH + TAM x 3 ans Agon. LHRH + ANA x 3 ans 40 ans : 23 % N+ : 30% Grade 3 : 20 % CT : 5% (néoadj) Peu d évènmts : une DFS de 87% à7 ans (50% M+, 25% rech LR, 25% K CL ou autres K) Ag + ANA = Ag + TAM (DFS) Ag + ANA plus toxique (arthralgies : 25% vs 12% ; douleurs oss. : 28% vs 21%) Ag + ANA : + de décès après rechute (HR = 2 [1,28 3,18] ; p = 0,002) L anastrozole n apporte rien / tamoxifène chez une pte non ménopausée chez laquelle on ferait un blocage ovarien Gnant, San Antonio, 2011

44 En cas de suppression ovarienne : Tam ou IA? Des résultats non concordants le standard demeure pour la majorité des patientes le tamoxifène

45 Une efficacité inconstante des agonistes LHRH

46 Enfin, ne pas ignorer les biphosphonates L administration d un biphosphonate en adjuvant réduit le risque de M+ osseuses et améliore la survie chez les patientes ménopausées. Une réduction de 28% du risque de M+ os (p = 0,0002) Une réduction de 18% du risque de décès par cancer du sein (p = 0,002) Une réduction indépendante du statut de RE, de l administration d une CT, du statut ganglionnaire Des bénéfices similaires ou le clodronate et les aminobip Pas d impact apparent chez les patientes non ménopausées Pas d impact significatif pour le risque de décès non liés au cancer, pour le risque de rechute locale ou controlatérale

47 Enfin, ne pas ignorer les biphosphonates

48 FEMMES ET CANCER PARIS, 7,8 ET 9 OCTOBRE 2015 Les incontournables en oncologie L HORMONOTHÉRAPIE DU CANCER DU SEIN Le bénéfice des IA / Tam est MODERE Importance de la compliance et de l attention aux effets secondaires Une hormonothérapie de 10 ans en cas d atteinte ggl (> 3N+?), surtout chez les patientes jeunes Chez les patientes non MP : oui à la suppression ovarienne (tumeurs grade 2-3, avec atteinte ggl,. Les plus jeunes? ) surveillance biologique + Penser aux biphosphonates CHEZ LES PATIENTES MENOPAUSEES