Circulation leucocytaire

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1 09/10/2014 TEHHANI Anissa L2 CR : BRASSIER Julia TSSIB J. BOUCRAUT jose.boucraut@univ-amu.fr 10 pages Circulation leucocytaire Plan A. Introduction B. Circuit de circulation des lymphocytes I. Introduction II. Historique des chimiokines III. Quelques exemple de l'influence des chimiokines sur la circulation lymphocytaire Un des éléments majeur du SI (système immunitaire) est le lieu où va se passer l'action : on parle de système dynamique A. Introduction Dans l'organisme il y a plusieurs système dont le SI, ce qui le caractérise c'est que ses cellules circulent car c'est un système de reconnaissance. Son principale rôle est la réparation tissulaire donc les cellules doivent circuler. Que ce soit pour l'homéostasie endogène ou pour l'équilibre avec l'extérieur. Les lymphocytes sont les cellules qui circulent le plus pour pouvoir reconnaître ce qui se passe dans tout l'organisme. Ils circulent depuis le lieu de leur production (organe lymphoïdes primaires) vers le lieu de maturation, comme le thymus pour les LT (Lymphocyte T), à la sorti du thymus on aura des LT naïfs (n'a pas vu l'information), il va falloir les éduquer et les informer de leur environnement. Pour rencontrer l'ag (antigène) dans les organes lymphoïdes secondaires, il y interaction des LT avec les cellules dendritiques, ce qui permet l'induction de lymphocytes effecteurs. Une fois qu'on a ces lymphocytes effecteurs il faut qu'ils puissent agir, ils vont subir un ensemble d'éducation, et les cellules vont devoir sortir des ganglions pour exercer leur surveillance, les lymphocytes vont ensuite re circuler vers les organes lymphoïdes primaires et secondaires pour constituer la mémoire immunitaire par les lymphocytes mémoires. Pour subir les effets d un environnement cellulaire et cytokinien, c est la coopération cellulaire : interaction de lymphocytes T et B interaction avec des populations non conventionnelles Le lymphocyte est ainsi programmé, et il va ensuite proliférer, être amplifié, puis migrer vers les organes cibles. Pour exercer leurs rôles dans les tissus périphériques : immunosurveillance, fonctions anti-tumorales, fonctions anti-infectieuses, et surtout fonctions d homeostasie, de protection et de réparation tissulaire (pour permettre la réparation, il va y avoir un apport de cellules : c'est l'inflammation). Les lymphocytes re-circulent. Il y a une mémorisation des informations (Ag, environnement, lieu dans lequel ça s'est passe...) par les lymphocytes mémoires. Les autres cellules sanguines circulent également. Les monocytes, qui se différencient en macrophages dans les tissus, et les cellules dendritiques «immatures». 1/10

2 Ces dernières captent l'ag puis circulent, mais ne présentent pas l'ag (alors que les cellules dendritiques «matures» ne circulent pas mais présentent l'ag couplé au CMH). Les cellules dendritiques maturent au cours de l'inflammation, par exemple. Pour le système nerveux il n'y a pas de drainage lymphatique, c'est le LCR qui va se drainer dans le système lymphatique. Dans la moelle osseuse les cellules souches deviennent des progéniteurs lymphoïdes et des progéniteurs myéloïdes. Les progéniteurs lymphoïdes se transforment en progéniteurs de LT et en LB naïfs. Il y a aussi des cellules dendritiques, plasmocytoïdes ou myeloïdes. Cette classification des cellules dendritiques est morphologique, car les 2 types peuvent provenir à la fois des progéniteurs lymphoïdes et myéloïdes, et ont les mêmes fonctions. 2/10

3 Le lieu de rencontre est le ganglion lymphatique (organe lymphoïde secondaire). La cellule dendritique immature va capter l'ag et va migrer vers le ganglion. Lorsque la cellule dendritique va être activée (par des cytokines,.), il va y avoir une activation cellulaire et l'ag va être présent a la surface. Les progéniteurs des LT vont dans le thymus où ils vont subir une sélection. En ce qui concerne l'expression de CD4 et de CD8, les progéniteurs sont soit doubles négatifs (ni CD4, ni CD8), soit doubles positifs (CD4 et CD8) ou simples positifs (CD4 ou CD8). Après sélection on a des LTCD4 et des LTCD8 dit naïfs. Ces LT naïfs vont dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions), où les cellules dendritiques vont leur présenter l'ag, pour donner des cellules blastiques qui vont proliférer. Une partie de ces blastes va donner des LT mémoires qui ont une longue durée de vie. Les cellules blastiques vont aller dans les organes périphériques pour se transformer en LT effecteurs. De même que précédemment, une partie de ces LT effecteurs va devenir des LT effecteurs mémoires qui survivront longtemps. Le devenir majoritaire des LT effecteurs est de mourir (apoptose). Les LT mémoires, qui eux survivent, vont circuler et regagner les organes lymphoïdes secondaires et la moelle osseuse (primaire), ce qui permettra une réponse plus rapide lors d'une présentation ultérieure du même Ag. Le LB sort de la moelle osseuse à l'état de LB naïf. Leur devenir est le plasmocyte qui produira les anticorps. Les LB ont cependant des anticorps de surface qui leur permettent de reconnaître l'ag directement (contrairement aux LT qui ont besoin d'un contact avec une autre cellule pour reconnaître l'ag). Le LB «naïf»se rend dans les organes lymphoïdes secondaires où l'ag lui est présent pour qu'il se transforme en blaste. Dans la plupart des cas, cette transformation nécessite un «help» des cellules T. Cette coopération cellulaire entre LB et LT nécessite la présence des cellules dendritiques. On a ensuite une réponse immunitaire, avec la production de plasmocytes qui vont circuler puis se retrouver dans les organes lymphoïdes secondaires ou dans les tissus périphériques. Les LB mémoires re-circulent et peuvent se retrouver par exemple dans la moelle osseuse. 3/10

4 Il y a un autre niveau de circulation : circulation au sein des organes La répartition des cellules est organisée dans les organes lymphoïdes, il y a une dynamique au sein des organes. Il y a des lymphocytes afférents et des lymphocytes efférents, des cellules dendritiques. La coopération entre les LT et les LB se fait dans une situation qui est liée à la circulation au sein des organes. l'inflammation modifie la composition et la répartition des différents types cellulaires. La communication entre les cellules : Les cellules circulent mais rien ne se passe si elles ne communiquent pas. Il y a donc formation de contacts étroits entre 2 types cellulaires, donc formation de synapses (structures fermée). La synapse est une formation faite d'un espace qui est les lieu de la communication et de l'échange. Les interactions cellulaires sont organisées en synapses. Il existe 2 types de synapses : les synapses nerveuses et les synapses immunitaires (très similaires aux synapses nerveuses). La différence la plus importante entre les 2 systèmes est la circulation. Sur le plan expérimental on peut avoir des cellules marquées par fluorescence, elle peuvent être chargées avec un Ag. 4/10

5 On peut caractériser la synapse immune de différentes façons. Par sa qualité, par exemple (temps de contact, force de contact, adhésion), qui va faire qu'on aura ou non une réponse immunitaire. Ex : durée de contact entre les cellules dendritiques et les LT. Si le contact est rapide (cellules dendritiques I-CAM négatives), il y aura présence de LT cytotoxiques mais pas de LT mémoires, alors que si le contact est prolonge (cellules dendritiques I-CAM positives) on aura des LT cytotoxiques et des LT mémoires. Donc, l'étreinte prolongée est nécessaire pour installer une mémoire efficace de la réponse immunitaire. B. Circuit de circulation des lymphocytes I. Introduction La circulation lymphocytaire est un événement majeur de la réponse immunitaire pour leur maturation, le développement de la réponse immunitaire et pour qu'un lymphocyte, induit par une «information» tissulaire, soit dirigé préférentiellement vers le tissu concerné. C'est un processus programmé et lié a l'expression constitutive ou induite : de panels de molécules d adhérences exprimées par les lymphocytes et les cellules qu'ils contactent ex : I-CAM1 de panels de récepteurs a 7 domaines TM récepteur aux chimiokines autres récepteurs : récepteurs au C3a, C5a, récepteur de la sphingosine-1-phosphate de protéases matricielles qui favorisent leur migration (les protéases lysent l'environnement pour permettre la migration des cellules). II. Historique des chimiokines Le lipopolysaccharide (LPS) induit la libération par les monocytes de l'interleukine-8 qui attire les neutrophiles. (IL8 est en fait une chimiokine, ce qui a été découvert plus tard, donc cette molécule a plusieurs noms, comme beaucoup d'autres molécules en immunologie). Depuis, la famille comprend plus de 50 ligands qui interagissent avec au moins 18 récepteurs. Ce sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires associés aux petites protéines G. Les chimiokines sont des petites molécules, très basiques (ce qui leur permet d'interagir avec les protéines très acides de la matrice extracellulaire, et on a donc un gradient de chimiokines dans la MEC), de 8 a 10 kd. Leur interaction avec des protéines comprenant des groupements sulfates et les proteoglycans entraîne la formation d'un gradient. 5/10

6 Chemoattraction, chemokines et polarisation cellulaire Nomenclature Classification des chimiokines : CC chemokines C chemokines CX3C chemokines (la seule a être a la fois sous forme membranaire et clivée, les autres sont sous forme clivée) CXC chemokines La différence entre les classes de chimiokines est due aux ponts disulfures (nombre et organisation de la structure), par exemple, les CC chemokines ont 1 ponts disulfures alors que les autres en ont 2. A chaque classe correspond un type de récepteur. A quelques exceptions prés, un récepteur peut reconnaître plusieurs chimiokines et une chimiokine peut être reconnue par plusieurs récepteurs. La signature des récepteurs en fonction du type cellulaire. C'est un système moléculaire non spécifique du système immunitaire. 6/10

7 III. Quelques exemple de l'influence des chimiokines sur la circulation lymphocytaire étape du passage des LT à travers l'endothélium des ganglions lymphatiques périphériques : rôles des CCR7 Le lymphocyte naïf arrive au niveau veineux et lymphatique. Il y a une adhésion qui se fait par mise en jeu de selectines, notamment la L-selectine qui va avoir en face des glycoprotéines ou des adressines qui sont exprimées spécialement par les cellules endothéliales de l'endothélium veineux. Ensuite il y a mise en jeu de P- et E-selectines. Tout cela permet l'adhésion, l'arrêt de la circulation du lymphocyte. Dans un deuxième temps on a l'intervention de chimiokines (CCL19 et CCL21, dans les ganglions) qui sont transloquées à la surface des cellules endothéliales et sont reconnues par le récepteur CCR7. Cette reconnaissance induit une activation lymphocytaire et fait augmenter la production par le lymphocyte de LFA-1 (integrine) qui va interagir avec I-CAM1 présent a la surface des cellules endothéliales. I-CAM1 va ensuite activer la cellule endothéliale pour favorise la diapédèse (passage du lymphocyte a travers l'endothélium). Étape du passage des LT naïfs a travers l'endothélium veineux des ganglions des plaques de Peyer : rôles de CCR7 et de l'intégrine α4 β7 7/10

8 Les systèmes sont strictement identiques, ce qui change sera la mise en jeu d'intégrines différentes, notamment α4 β7 qui va interagir avec MAdCAM slex (mucosal adressin cell adhesion molecule) exprimée spécifiquement au niveau des plaques de Peyer. Mais le système chimiokine est le même. Étape du passage des LB naïfs à travers l'endothélium veineux des ganglions lymphatiques périphériques : rôle de CXCR4 Cette fois, ce qui va commander, ce n'est plus le système L-selectine. Les cellules du ganglion lymphatique vont exprimer une chimiokine appelée CXCL12 et qui est un ligand spécifique de CXCR4, récepteur exprimé par le LB naïf. Dynamique de l'expression de CCR7 et circulation des LT vers les tissus pathologiques CCR7 est exprimée par le LT naïf. Quand le LT rentre dans les ganglions, il perd CCR7 et se dirige ensuite vers le site d'inflammation pour acquérir d'autres récepteurs, car il ne peut plus retourner dans le ganglion lymphatique sans CCR7. Les lymphocytes effecteurs mémoires, issus de la réponse dans les tissus, vont revenir des tissus périphériques et re-exprimer CCR7 pour pouvoir retourner dans les organes lymphoïdes secondaires, voire dans la moelle osseuse. 8/10

9 Implication des récepteurs aux chimiokines dans le homing spécifique tissulaire CCR7 permet le recrutement. Le LT effecteur le perd ensuite et acquière le récepteur lui permettant d'aller dans le tissu cible. IV. Autres paramètres à considérer et quelques illustration de l'intérêt du sujet La circulation est par ailleurs dépendante : des capacités migratoires des cellules : la chemotaxie (capacité d'une cellule à migrer, «souplesse» de la cellule) est différente de la chemoattraction. de l'organisation des barrières endothéliales et épithéliales (certaines «barrières» sont plus ou moins sélectives) des caractéristiques et de l'environnement du tissu, de sa nature (normale ou pathologique) : par exemple, expression physiologique de chimiokines par certains tissus ou l'induction de chimiokines en cas d'inflammation. Comprendre ces processus permet la mise au point de stratégies thérapeutiques : le TYSABRI (Natalizumab), anticorps humanisé bloquant dirigz contre l'α4β1 qui inhibe le passage de LT effecteurs à travers la barrière hemato-méningée. le fingolimod : agoniste du sphingosine-1-phosphate : inhibe la sortie des lymphocytes des organes lymphoïdes secondaires. Merci à Eugénie pour les photos et le dictaphone, tu fûs d'une grande aide! Auriane et Réhane quel courage de se lever après une soirée et d'aller en cour quand même sans y être contraintes, vous furent d'un immense soutient psychologique. Maintenant dédicace à tous ceux qui sont allés à la soirée d'inté tranquillement en se disant qu'après ils dormiraient profondément pendant que quelqu'un irait prendre le cour qu'ils apprendraient en panique un mois (au mieux) avant les partiels, oui une débile qui n'a pas regardé le planning des soirées s'est dévouée pour se lever. Et enfin un grand MERCI à Ophélie et à Romane pour m'avoir épaulé dans cette dure épreuve, en faisant la grasse matinée, il est clair que sinon je n'aurais pas tenu la coup --' 9/10

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