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1 ST. MICHAEL S HOSPITAL UNIVERSITY OF TORONTO RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE ST. MICHAEL S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO MC Atteindre la tension artérielle cible et protéger les organes terminaux : progrès dans le blocage du système rénine-angiotensine Présenté initialement par : JOEL NEUTEL, M.D., DOMENIC A SICA, M.D., ERNESTO L. SCHIFFRIN, M.D., PH.D., MATTHEW R. WEIR, M.D. Symposium organisé dans le cadre de la 15 e réunion scientifique de l American Society of Hypertension New York, New York, le 17 mai 2 Adapté et commenté par : JUAN CARLOS MONGE, M.D. L inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) est devenue le fondement du traitement de certaines des maladies cardio-vasculaires et rénales les plus courantes. En outre des études initiales qui démontraient les avantages de l inhibition de l enzyme de conversion de l angiotensine (ECA) chez les patients atteints d insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique du ventricule gauche 1-4 et des nombreuses études de référence menées chez des patients atteints d hypertension ou de maladie rénale, l étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) publiée récemment a montré que les avantages de l inhibition de l ECA s étendaient aux populations à haut risque telles que les diabétiques et les patients ayant subi un accident vasculaire en l absence de dysfonction ventriculaire gauche 5. Le «phénomène d échappement» (l augmentation connues des taux plasmatiques d angiotensine II chez les patients recevant un traitement à long terme à l aide d inhibiteurs de l ECA) et la découverte que des enzymes autres que l ECA peuvent entraîner la formation d angiotensine II dans les tissus locaux en utilisant l angiotensine I ou même l angiotensinogène comme substrat ont conduit à la conclusion raisonnable que les bloqueurs des récepteurs de l angiotensine II de type I (BRA) peuvent être un meilleur moyen d inhiber le SRA 6,7. Le succès clinique indéniable des inhibiteurs de l ECA malgré la production d angiotensine II par d autres voies que l ECA, a donné lieu à un certain nombre d études importantes qui ont examiné si ces agents efficaces ont d autres modes d action. Il semble que dans des situations aussi diverses que l hypertension humaine ou des modèles animaux de remodelage cardiaque à la suite d un infarctus du myocarde (IM), le fait que l ECA puisse jouer un autre rôle, à savoir celui d une kininase, peut expliquer nombre des effets bénéfiques des inhibiteurs 8,9. De fait, l inhibition de l ECA entraîne la préservation de la bradykinine, un peptide extrêmement vasoactif qui stimule la production de monoxyde d azote (NO) dans l endothélium et est associé à des effets vasodilatateurs, antihypertrophiques et antiproliférateurs puissants, mais qui peut être responsable chez certains patients de deux effets indésirables, à savoir la toux et l angio-œdème. Plusieurs BRA extrêmement spécifiques récemment commercialisés qui agissent en bloquant la liaison de l angiotensine II aux récepteurs AT-1, sont un complément très apprécié des traitements cardio-vasculaires actuels. Ces agents sont efficaces pour abaisser la tension artérielle tout en maintenant un excellent profil de tolérabilité semblable à celui du placebo. Cette propriété peut être particulièrement importante dans le traitement de l hypertension, une affection qui cause silencieusement des lésions des organes cibles chez la plupart des patients et entraîne très peu de symptômes (sinon aucun) jusqu à ce que l évolution de la maladie soit assez avancée. Par conséquent, des agents antihypertenseurs qui sont bien tolérés sont susceptibles d entraîner une meilleure observance thérapeutique et potentiellement une meilleure protection des organes à long terme. De même, il est très probable que du fait que les BRA ont un mode d action plus spécifique, ils constituent un moyen plus efficace de bloquer les effets de l angiotensine II sur les récepteurs AT-1 que les inhibiteurs de l ECA. Ce blocage peut finalement entraîner une meilleure prévention des résultats cliniques indésirables, mais cela n a pas été le cas dans l unique étude comparative sur l insuffisance cardiaque réalisée jusqu à Division de cardiologie Beth L. Abramson, MD Wayne Batchelor, MD Luigi Casella, MD Robert J. Chisholm, MD Paul Dorian, MD David H. Fitchett, MD Michael R. Freeman, MD Shaun Goodman, MD Anthony F. Graham, MD Robert J. Howard, MD Stuart Hutchison, MD Anatoly Langer, MD (Editor) Gordon W. Moe, MD Juan Carlos Monge, MD David Newman, MD Trevor I. Robinson, MD Duncan J. Stewart, MD (Head) Bradley H. Strauss, MD Kenneth R. Watson, MD St. Michael s Hospital, 3 Bond St., suite 9-4, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur: (416) Les thèmes présentés dans Cardiology,, sont choisis de façon indépendante et les médecins membres de la Division de cardiologie du St. Michael s Hospital sont exclusivement responsables de son contenu. L élaboration de Cardiology, par l éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie d une subvention à l éducation sans restriction offerte par l industrie pharmaceutique à titre de soutien pour la distribution de cette publication.

2 présent. De même, il n existe aucune donnée sur les BRA dans l hypertension, les maladies rénales ou sur l association de l inhibition de l ECA et du blocage des récepteurs AT-1 qui offre théoriquement les avantages du premier traitement et la spécificité de ce dernier. Ces questions n ont pas encore été résolues. Certaines de ces questions sont actuellement évaluées dans des études multicentriques de grande envergure qui utilisent des paramètres cliniques rigoureux. Dans l intervalle, lorsque le clinicien envisage d utiliser un BRA pour le traitement de l hypertension, il peut s appuyer sur un certain nombre d études à court terme qui ont comparé l effet antihypertenseur de plusieurs agents. Ces études indiquent que bien que ces agents produisent un blocage des récepteurs AT-1 hautement spécifique, ils n ont peut-être pas tous la même capacité de réduire la tension artérielle. Cette constatation peut s expliquer par certaines différences pharmacologiques potentiellement importantes observées entre ces agents. Comparaisons des BRA : études cliniques Le losartan a été le premier antagoniste des récepteurs AT-1 commercialisé et par conséquent, la plupart des études comparatives sur les nouveaux agents l ont utilisé comme référence. Entre autres, l irbésartan, le valsartan, le candésartan et le telmisartan ont été évalués dans des études comparatives par rapport au losartan. L irbésartan est sans aucun doute l antagoniste des récepteurs AT-1 qui a été le plus évalué dans des études comparatives. Récemment, on a signalé la première étude comparative sur l irbésartan et le valsartan qui utilisait la mesure de la tension artérielle ambulatoire pendant 24 heures 1. C était une étude multicentrique randomisée, avec groupes parallèles visant à comparer l effet antihypertenseur de l irbésartan à 15 mg à celui du valsartan à 8 mg. Dans cette étude, on a recruté des patients de consultation externe de sexe masculin et féminin qui étaient suivis dans des cliniques spécialisées ou par leur médecin de famille pour le traitement de l hypertension. Ces patients étaient âgés de 18 à 75 ans et présentaient des antécédents établis d hypertension légère à modérée (TAD en position assise de 95 à 11 mm Hg). Au total, 45 centres ont participé à l étude. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir un traitement à double insu de huit semaines. La mesure de la tension artérielle ambulatoire de 24 heures, la TA minimale dans le cabinet du médecin (24±3 heures après la dernière dose du médicament à l étude) et la TA mesurée par le patient (deux fois par jour, le matin et le soir) ont été évalués. Il s agit d une étude importante car elle établit pour la première fois une comparaison directe entre l irbésartan et un BRA autre que le losartan. De plus, l usage de la mesure de la tension artérielle ambulatoire pendant 24 heures rend cette étude encore plus significative étant donné qu elle montre la supériorité de l irbésartan pendant toute la période de 24 heures et non pas pendant la période où la TA est minimale comme c est le cas des études utilisant la tension artérielle mesurée dans le cabinet du médecin. Une plus grande réduction de la tension artérielle pendant 24 heures peut entraîner une amélioration de la protection des organes cibles. Figure 1 : Comparaison des effets réducteurs de la tension artérielle de l irbésartan et du valsartan au moyen de mesures de la TA ambulatoire et prise dans le cabinet du médecin Irbésartan c. valsartan : modification de la TA minimale TA minimale après 8 semaines (mm Hg) TA moyenne par rapport à la valeur de base (mm Hg) TA minimale dans le cabinet du médecin par rapport à la valeur de base (mm Hg) Irbesartan 15 mg TAD (p=.35) TAD (p=.23) L irbésartan et le valsartan ont entraîné des réductions significatives de la TA après 8 semaines. La mesure de la tension artérielle ambulatoire pendant 24 heures a démontré une plus grande réduction de la TA avec l irbésartan qu avec le valsartan en ce qui concerne la modification moyenne de la TAD minimale par rapport aux valeurs de base (-6,73 c. -4,84 mm Hg, respectivement; p =,35) et TAS (-11,62 c. -7,5 mm Hg, respectivement; p <,1) et la TAD moyenne pendant 24 heures (-6,38 c. -4,82 mm Hg, p =,23) et la TAS (-1,24 c. -7,76 mm Hg, p <,1) (figure 1). En outre, l irbésartan a entraîné une réduction significativement plus importante de la TAD minimale mesurée dans le cabinet du médecin (-1,46 pour l irbésartan c. -7,28 mm Hg pour le valsartan, p <,1) et la TAS (-16,23 c. - 9,96 mm Hg, respectivement; p <,1). De même, l irbésartan a entraîné une réduction significativement plus importante de la TAS (p<.1) Irbésartan c. valsartan : modification de la TA moyenne (p<.1) TAS (p<.1) Irbésartan c. valsartan : modification de la TA minimale dans le cabinet du médecin TAD Valsartan 8 mg (p<.1) TAS

3 Tableau 1 : Comparaison pharmacologique des inhibiteurs des récepteurs de l angiotensine II type 1 Composé Métabolite Demi-vie Biodisponibilité, Volume de Effet sur Posologie (métabolite actif) actif d élimination, h % distribution, L les aliments quotidienne(mg) Irbésartan Non Aucun 15-3 Losartan 2 34 Minime 5-1 (EXP3174) Oui Valsartan Non Oui; 4 % - 5 % 8-16 Candésartan Promédicament Aucun 8-16 Telmisartan Non Minime 6 % 8 Éprosartan Non ND Oui; 25 % 4-8 TAS et de la TAD mesurées par le patient. De plus, après huit semaines de traitement, la tension artérielle d un nombre significativement plus élevé de patients a été normalisé avec l irbésartan comparativement au valsartan (52,5 % c. 38,2 %; p=,4) et le nombre de patients ayant répondu au traitement était significativement plus élevé avec l irbésartan qu avec le valsartan (63,9 % c. 44,3 %; p <,1). Les deux médicaments ont été bien tolérés et les taux d effets indésirables étaient faibles et ne présentaient pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement. La première étude comparant l irbésartan et le losartan était une étude internationale multicentrique, qui comprenaient plusieurs centres canadiens, comparant l effet antihypertenseur des deux agents 11. Dans cette étude à double insu, contrôlée avec placebo d une durée de huit semaines, près de 6 patients ont été répartis au hasard dans l un des quatre groupes suivants : losartan à 1 mg une fois par jour, irbésartan à 15 mg ou à 3 mg par jour ou placebo. Au départ, les quatre groupes présentaient une tension artérielle systolique (TAS) et une tension artérielle diastolique (TAD) en position assise équivalentes, la moyenne étant de 154/11 mm Hg. L effet réducteur de la tension artérielle du losartan à 1 mg par jour (la dose maximale recommandée pour cet agent) n était pas différent de l effet de l irbésartan à 15 mg, la dose de départ recommandée pour cet antagoniste. Par opposition, l irbésartan à 3 mg a entraîné une réduction de la TAS et de la TAD significativement plus importante. À huit semaines, les différences étaient les suivantes : -11,7 mm Hg pour l irbésartan c. -8,7 mm Hg pour le losartan pour la réduction de la TAD (p <,1), et -16,4 mm Hg c. -11,3 mm Hg, respectivement, pour la réduction de la TAS (p <,1). Ces différences représentent un avantage offert par l irbésartan de 35 % et 45 %, respectivement, pour la réduction de la TAD et de la TAS. Par opposition à l étude précédente qui utilisait un schéma posologique imposé, une deuxième étude comparant l irbésartan et le losartan utilisait un schéma posologique optionnel 12, qui correspondait davantage au schéma d utilisation dans la pratique clinique. Quatre cent trente-deux patients dont la TAD en position assise était de mm Hg ont été répartis au hasard pour recevoir de l irbésartan à 15 mg par jour ou du losartan à 5 mg par jour. La dose des médicaments était augmentée après quatre semaines à 3 mg pour l irbésartan ou à 1 mg pour le losartan si la TAD minimale en position assise était encore 9 mm Hg. Le même paramètre a été utilisé après huit semaines pour décider de l ajout d hydrochlorothiazide. Après huit semaines, la réduction moyenne de la TAD en position assise était plus élevée dans le groupe recevant une monothérapie à l aide de l irbésartan, soit de 2,3 mm Hg (p <,2) et après 12 semaines, de 3 mm Hg (p <,2). La baisse de la TAS était significativement plus élevée avec le traitement à base d irbésartan, celle-ci étant de 13,8 mm Hg comparativement à 1,8 mm Hg dans le groupe losartan (p <,2) après 12 semaines. De plus, le pourcentage de patients nécessitant l ajout d hydrochlorothiazide était significativement moins élevé dans le groupe irbésartan que dans le groupe losartan. Pharmacologie des BRA Au sein de la même classe, des différences sont apparues entre les BRA commercialisés au Canada pouvant avoir des implications cliniques 13. Une comparaison des propriétés pharmacologiques des BRA est fournie au tableau Bien que l on ne soit pas certain des répercussions cliniques d une différence dans un paramètre pharmacocinétique, un profil pharmacocinétique qui offre de multiples avantages aura probablement des répercussions sur l efficacité clinique et peut expliquer les différences observées entre les BRA dans le traitement de l hypertension. Le losartan doit être métabolisé à EXP 3174 pour exercer la plupart de ses effets cliniquement significatifs. Le candésartan cilexétil est administré comme promédicament. Par opposition, l irbésartan, le valsartan, le telmisartan et l éprosartan sont administrés comme composés actifs. Bien que la demi-vie ne soit pas le seul élément déterminant de la durée d action d un médicament, c est un facteur important pour déterminer si un médicament peut être administré une fois par jour. L irbésartan et le telmisartan ont la demi-vie la plus longue de 15 et 24 heures, respectivement. En ce qui concerne la biodisponibilité, l irbésartan surpasse les autres agents d une marge importante, seul le telmisartan se situant dans une gamme semblable. Bien que la signification clinique du volume de distribution d un BRA reste à déterminer, il peut présenter une corrélation avec la capacité d un antagoniste des récepteurs à atteindre les récepteurs cibles au niveau des tissus. Cette hypothèse pourrait

4 avoir une grande signification étant donné la reconnaissance grandissante du rôle du SRA tissulaire dans la maladie. L irbésartan et le telmisartan ont les volumes de distribution les plus importants. La prise d aliments n a aucun effet sur l absorption de l irbésartan et du candésartan. Par opposition, on a décrit divers degrés d interférences de la prise d aliments avec l absorption d autres agents et cette tendance est plus marquée avec le valsartan. Cet effet des aliments sur l absorption peut modifier l efficacité clinique du médicament et entraîner une certaine incommodité pour le patient. Comparaison des BRA : études fondamentales Étant donné les différences pharmacologiques potentiellement importantes décrites ci-dessus, il n est pas surprenant que dans un certain nombre d études comparatives, on ait également constaté des différences fonctionnelles entre les différents agents de cette classe. L utilisation de nouvelles méthodologies a donné des résultats assez intéressants. Des études récentes ont exploré les propriétés antagonistes de l irbésartan, du valsartan et du losartan sur l angiotensine II chez des humains en évaluant les réponses vasopressives à l angiotensine II exogène. Dans la première étude, le blocage des récepteurs de l angiotensine II produit par la dose de départ recommandée des trois antagonistes (losartan 5 mg, valsartan 8 mg et irbésartan 15 mg) a été évalué chez des sujets normaux 15. Dans cette étude à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée avec placebo, les sujets ont reçu une dose unique de l un des trois agents, et l étude a été répétée à des intervalles hebdomadaires jusqu à ce que tous les sujets aient reçu les trois antagonistes ainsi que le placebo. Le blocage du SRA a été évalué par l inhibition de la réponse de la tension artérielle à l angiotensine II exogène à des points d évaluation multiples. L irbésartan a bloqué 88 % de l augmentation de la tension artérielle systolique provoquée par l angiotensine II comparativement à 51 % pour le valsartan et 43 % pour le losartan, (p <,1 pour les comparaisons entre les médicaments) (figure 2). L effet d une dose unique des antagonistes a été réduit avec le temps et à 24 heures, un effet résiduel a été observé avec les trois médicaments qui était proportionnellement plus important avec l irbésartan. Par opposition, 3 heures après l administration, seul l irbésartan a produit un blocage significatif par rapport au placebo, indiquant que les différences pharmacologiques entre les BRA peuvent avoir un effet sur leur capacité à inhiber l angiotensine II in vivo. Dans la seconde étude, 18 volontaires normotendus et en bonne santé de sexe masculin ont été répartis au hasard pour recevoir de l irbésartan à 15 mg, du valsartan à 8 mg ou du losartan à 5 mg dans une étude à double insu, en trois phases avec permutation. De l angiotensine II a été administrée pour obtenir une réponse vasopressive avant et après l administration des antagonistes. La variation de la réponse vasopressive, mesurée par l augmentation de la tension artérielle diastolique après l administration du Figure 2 : Évaluation du blocage par les BRA in vivo Réponse de la TAS à l angiotensine II exogène (%) Irbésartan Losartan Valsartan * Temps après l administration (h) = Placebo = Losartan 5 mg = Valsartan 8 mg = Irbésartan 15 mg Le délai de la réponse de la TAS à la dose maximale d angiotensine II exogène durant les quatre phases. À 4 et 24 heures, le blocage provoqué par l irbésartan était significativement supérieur à celui produit par le losartan ou le valsartan. *p <,5 c.valsartan et losartan. (Adaptation de Mazzolal L et al.) 15 médicament, a été utilisée pour calculer un rapport de doses qui représente l effet in vivo du médicament. Par exemple, un rapport de doses de 15, comme on l a observé avec l irbésartan lors de son effet maximal, signifie qu une quantité d angiotensine II 15 fois plus élevée est nécessaire après l administration de l antagoniste pour obtenir le même degré d augmentation de la tension artérielle comme on l a observé dans des conditions contrôlées. Dans cette étude, les trois BRA ont eu des effets antagonistes importants sur la provocation par l angiotensine II. Cependant, la réponse observée avec l irbésartan, en ce qui concerne l importance et la durée de l effet antagoniste, était significativement plus importante qu avec le losartan ou le valsartan à tous les points d évaluation. Une autre étude a évalué les effets comparatifs des BRA par une technique qui mesure les effets antagonistes sur l angiotensine II ex vivo/in vitro dans le plasma 16. Cette technique appelée radiodosage des récepteurs utilise des récepteurs AT-1 pulmonaires purifiés pour évaluer l occupation des récepteurs in vitro dans le plasma obtenu de sujets après l administration d un BRA. La capacité des échantillons de plasma humain à bloquer la liaison de l angiotensine II aux récepteurs purifiés fournit une mesure de l effet antagoniste contre les récepteurs AT-1 in vivo chez les sujets dont on a prélevé un échantillon de plasma. Les trois médicaments, à leur dose de départ habituelle, ont montré un effet antagoniste spécifique sur les récepteurs AT-1. Cependant, le degré d occupation des récepteurs était significativement plus élevé avec l irbésartan qu avec le losartan ou le valsartan (p <,5) (figure 3). De fait, l administration de l irbésartan a entraîné non seulement un taux d occupation absolu beaucoup plus élevé, mais une durée d action significativement plus soutenue. Les résultats *

5 Occupation moyenne des récepteurs le 8 e jour Figure 3 : Occupation des récepteurs AT1 de l angiotensine. Comparaison des BRA Temps après l administration (h) Irbésartan > losartan et valsartan (p <,5 à tous les points d évaluation) = Irbesartan 15 mg = Valsartan 8 mg = Losartan 5 mg Dans les études visant à évaluer le degré d occupation des récepteurs in vitro, les trois médicaments ont montré des effets antagonistes, mais le pourcentage d occupation des récepteurs pour l irbésartan était significativement plus élevé que pour le losartan ou le valsartan à tous les points d évaluation (p <,5). (Adapté de Belz GG et al) 16 de la réponse vasopressive et des radiodosages des récepteurs concordent avec l effet clinique supérieur de l irbésartan comparativement aux deux autres agents à des doses utilisées couramment dans la pratique clinique. Il faut faire preuve de prudence lorsqu on extrapole les résultats des études chez des sujets normotendus pour établir les différences dans l effet antihypertenseur à long terme entre les médicaments. Cependant, les résultats de ces études indiquent que les différences pharmacologiques entre ces agents pourraient être cliniquement significatives. Des études similaires comparant l irbésartan et le candésartan (15 mg c. 8 mg respectivement) ont été signalées récemment. Comparativement aux valeurs de base, la TAD au repos a été réduite par les deux médicaments, mais l irbésartan a entraîné une réduction légèrement plus importante (p <,45). Dans cette étude, l irbésartan et le candésartan ont eu des effets antagonistes sur l angiotensine II équivalents comme le montrent les rapports identiques dose-effet, la quantité supplémentaire d angiotensine II nécessaire pour provoquer le même effet sur la tension artérielle après l administration de l antagoniste. Ce phénomène reflète probablement la forte liaison des deux composés aux récepteurs AT-1. Cependant, les radiodosages des récepteurs ex vivo/in vitro ont démontré une concentration antagoniste biologiquement active plus élevée d irbésartan dans le plasma humain (p <,1) et une durée d action plus soutenue (figure 4) 17. De même, les chercheurs ont examiné la réponse des taux plasmatiques d aldostérone après une perfusion d angiotensine II exogène Figure 4 : Degré et durée de l effet antagoniste sur l angiotensine II Équivalents de la concentration (n x Ki) Jour 8 Irbésartan 15 mg Candésartan 8 mg Temps (h) avant et après l administration de l irbésartan ou du candésartan. L irbésartan a produit une diminution significativement plus importante du taux plasmatique d aldostérone que le candésartan en réponse à l angiotensine II 18. On peut interpréter ces résultats comme le reflet d une activité antagoniste surrénalienne sur les récepteurs AT-1 supérieure exercée par l irbésartan comparativement au candésartan. De plus, l administration de l irbésartan a entraîné une hausse plus marquée des taux plasmatiques de rénine qu avec le candésartan (p =,2). Étant donné le mécanisme de rétroaction entraînant une augmentation du taux de rénine lors du blocage des récepteurs AT-1, on pourrait interpréter ces résultats comme signifiant que l irbésartan a une efficacité biologique supérieure pour bloquer les récepteurs AT-1 rénaux dans l organisme intact, bien que la signification clinique de cette constatation soit actuellement inconnue. Conclusion L effet antagoniste puissant et extrêmement spécifique des BRA sur les récepteurs AT-1 offre une possibilité importante d améliorer le traitement actuel des maladies cardio-vasculaires et rénales les plus courantes. Ces maladies, qui comprennent l hypertension artérielle, l insuffisance cardiaque, ainsi que les néphropathies hypertensives et diabétiques, sont associées à l activation du SRA au niveau tissulaire. Cette activité excessive chronique du système SRA est perpétuée non seulement par la production de l angiotensine II par l intermédiaire de l ECA, mais également par d autres voies qui dans certaines circonstances sont responsables de la production locale de la plupart de l angiotensine II. Cette constatation indique que

6 les BRA sont un moyen supérieur ou du moins plus spécifique d inhiber le SRA. Cependant, le grand nombre de données cliniques sur les inhibiteurs de l ECA constitue un argument convaincant à l appui de l efficacité de cette intervention. Des études récentes suggèrent que les avantages des inhibiteurs de l ECA sont liés de façon significative à leur capacité de prévenir la dégradation de la bradykinine et d augmenter l activité biologique du NO. Cependant, les BRA ont un profil de tolérabilité nettement supérieur, étant donné que tous les membres de cette classe sans exception se sont révélés avoir une incidence d effets indésirables semblable à celle du placebo. Des essais en cours examinent les avantages potentiels de l association d inhibiteurs de l ECA et de BRA qui, théoriquement, favoriserait la production de bradykinine tout en inhibant plus complètement et spécifiquement les effets de l angiotensine II sur les récepteurs AT-1. De même, des études importantes examinent les effets des BRA comparativement à ceux d autres médicaments antihypertenseurs sur des paramètres cardio-vasculaires et rénaux. Un exemple de ces études est la IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy) qui compare l irbésartan et l amlodipine chez plus de 17 patients atteints de diabète de type II, de protéinurie et d hypertension. Dans l étude IDNT, les paramètres comprennent l augmentation d un facteur de deux de la créatinine sérique, la mortalité toutes causes et les accidents cardio-vasculaires mortels et non mortels. Bien que tous les BRA commercialisés soient hautement spécifiques dans leur effet antagoniste sur les récepteurs AT-1, il existe suffisamment de différences pharmacologiques au sein de cette classe de médicaments pour appuyer l hypothèse selon laquelle il peut y avoir des différences significatives dans leur efficacité clinique. Un certains nombre d études comparatives fondamentales ont été signalées. La plupart des agents ont été comparés au losartan étant donné qu il a été le premier antagoniste lancé sur le marché. L irbésartan a été utilisé dans un plus grand nombre d études comparatives différentes que tous les nouveaux agents, des études cliniques aux études mécanistes fondamentales chez des êtres humains. Dans les études où la posologie était imposée ou optionnelle, l irbésartan a eu des effets réducteurs de la tension artérielle plus importants que le losartan. Dans une récente étude sur la mesure de la tension artérielle ambulatoire pendant 24 heures, on a observé des effets plus prononcés avec l irbésartan qu avec le valsartan sur toute la période de 24 heures. De même, des rapports récents ont montré que l irbésartan avait une plus grande capacité que le candésartan à supprimer l augmentation du taux plasmatique d aldostérone provoquée par l angiotensine II exogène. Cette constatation était également corrélée avec une réduction de la TAD légèrement plus importante avec l irbésartan. Bien que le rôle spécifique des BRA sera établi dans le cadre d un programme important d études en cours, il serait raisonnable que le clinicien tienne compte des différences signalées au sein de la même classe de médicaments dans la sélection de l un de ces excellents agents. Références 1. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316 (23): Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992;327(1): Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA et al.effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. 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Irbesartan results in more complete blockade of human renal AT 1 receptor mediated effects than does candesartan cilexetil as evidenced by higher plasma levels. Am J Hypertens 2;13(4 Pt 2):151A. La version française a été revisée par le D r George Honos, Montréal. 2 Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent pas nécessairement celles de l éditeur ou des commanditaires qui ont offert une subvention a l éducation, mais sont celles de l établissement qui en est l auteur et qui se fonde sur la documentation scientifique existante. Édition: SNELL Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de cardiologie, St. Michael s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Imprimé au Canada. Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans, doit être conforme aux renseignements d ordonnance au Canada. 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