SMM Tableau de suivi des modifications Modification substantielle N 5 Soumission CPP Ouest I

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1 SMM Tableau de suivi des modifications Modification substantielle N 5 Soumission CPP Ouest I Promoteur/Demandeur : Titre de l étude : N Protocole : SMM2001 Phase : 2 N EudraCT : N CPP : 2015-R10 Investigateur coordonnateur : Pr. Olivier DECAUX Janssen-Cilag International N.V. représenté par Janssen Research & Development, Division de Janssen-Cilag Etude randomisée de phase 2 évaluant trois schémas thérapeutiques du Daratumumab dans le myélome multiple indolent 1

2 Brochure Investigateur Daratumumab : Nouvelle Edition 13 du 06 Octobre 2017 Sections de la Brochure Investigateur impactées Modifications Raisons des modifications Se référer à la page 3 de la brochure investigateur version 12. Se référer à la page 3 de la brochure investigateur version 12. Mise à jour annuelle. 2

3 Notice d information et formulaire consentement éclairé de l étude principale : Nouvelle version FRA- v4.0 du 05 Janvier 2017 Précédente formulation Que sait-on de ces traitements? ( ) Le daratumumab est une molécule en phase tardive de développement qui a été administrée dans le monde chez approximativement 1361 patients atteints d un myélome multiple et qui est actuellement évaluée dans d autres études cliniques. L'utilisation de daratumumab n a pas encore été autorisée par les autorités règlementaires américaines (US. Food and Drug Administration (FDA) ou par les autorités réglementaires de la Communauté Economique Européenne (CEE), d'europe de l Est, de Russie, ou d'asie, ou d autres pays. Par conséquent, il peut uniquement être utilisé dans le cadre d essais cliniques comme celui-ci. Nouvelle et précédente formulation Que sait-on de ces traitements? ( ) Le daratumumab est une molécule en phase tardive de développement qui a été administrée dans le monde chez approximativement patients atteints d un myélome multiple et qui est actuellement évaluée dans d autres études cliniques. L'utilisation de daratumumab n a pas encore été autorisée par les autorités règlementaires américaines (US. Food and Drug Administration (FDA) ou par les autorités réglementaires de la Communauté Economique Européenne (CEE), d'europe de l Est, de Russie, ou d'asie, ou d autres pays. Par conséquent, il peut uniquement être utilisé dans le cadre d essais cliniques comme celui-ci. L utilisation du daratumumab a été autorisée par les autorités règlementaires américaines (US. Food and Drug Administration (FDA)) et canadiennes (Health Canada) chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins 3 traitements antérieurs, dont un inhibiteur du protéasome (par exemple : bortézomib, carfilzomib) et un agent immunomodulateur (par exemple : thalidomide, lénalidomide, pomalidomide), ou n ayant pas répondu au traitement par un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur. De même, l utilisation du daratumumab a été autorisée par les autorités réglementaires de la Communauté Economique Européenne en monothérapie chez les patients adultes Raisons des modifications Modifications en accord avec la nouvelle version de la Brochure Investigateur Daratumumab V13 3

4 Quels sont les effets indésirables éventuels? ( ) Jusqu au 30 juin 2015, environ 1361 patients ont été inclus dans des études utilisant le daratumumab. 237 ont reçu le daratumumab seul et environ 638 ont reçu le daratumumab associé au lénalidomide, bortézomib ou pomalidomide, d autres traitements utilisés pour traiter le myélome multiple. Tous les effets indésirables possibles et risques liés au daratumumab ne sont pas connus. De nouveaux effets indésirables, inattendus peuvent se produire. Aucune étude de toxicité à long terme chez l animal n a été réalisée. Vous serez étroitement surveillé(e) et recevrez les soins appropriés en cas de survenue d effets indésirables. Informez votre médecin si vous présentez l un des effets indésirables listés ci-dessous ou tout autre effet non listé. Vous serez informé(e) de tous les nouveaux évènements qui pourraient affecter votre décision de continuer dans cette étude. Effets indésirables possibles liés au daratumumab Un total de 156 patients a été traité avec du daratumumab seul à la dose de 16mg/kg. Les effets indésirables le plus souvent rapportés lorsque le daratumumab est donné seul à la dose de 16 mg/kg sont : fatigue (39%),nausée et faible taux de globules rouges (27% chacun), mal de dos (23%),, atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire dont le traitement antérieur avait inclus un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et qui ont connu une progression de la maladie lors du dernier traitement. Le médicament est commercialisé sous le nom de DARZALEX. Cependant, il n a pas été autorisé par les autorités réglementaires d Europe de l Est, de Russie, d Asie, ni d aucun autre pays. Par conséquent, dans les pays qui ne l ont pas autorisé, il peut uniquement être utilisé dans le cadre d essais cliniques comme celui-ci Quels sont les effets indésirables éventuels? ( ) Au 30 Juin 2016, environ 3147 patients ont été inclus dans des études utilisant le daratumumab par perfusions intraveineuses; 717 ont reçu le daratumumab seul et environ 1310 ont reçu le daratumumab en association avec d autres traitements utilisés pour traiter le myélome multiple (bortézomib, carfilzomib, dexaméthasone, lénalidomide, melphalan, pomalidomide, prednisone, thalidomide). Aucun élément ne permet d affirmer que le daratumumab sera efficace pour votre SMD. Il est possible que vous ne tiriez aucun bénéfice du traitement. Votre état de santé pourrait ne pas s améliorer et même s aggraver. Tous les effets secondaires possibles et risques liés au daratumumab ne sont pas connus. De nouveaux effets secondaires peuvent se produire. Vous serez étroitement surveillé(e) et recevrez les soins appropriés en cas de survenue d effets secondaires. Informez votre médecin si vous présentez l un des effets secondaires listés ci-dessous ou tout autre effet non listé. Vous serez informé(e) de tous les nouveaux évènements qui pourraient affecter votre décision de continuer dans cette étude. Les effets secondaires suivants sont observés lorsque le daratumumab a été administré par perfusion intraveineuse, qu il soit seul ou en association avec d'autres médicaments. Modifications en accord avec la nouvelle version de la Brochure Investigateur Daratumumab V13 4

5 faible taux de globules blancs (22%), fièvre et toux (21% chacun), faible taux de plaquettes et infection du nez, des sinus et/ou de la gorge (20% chacun),. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 33% des patients. L infection pulmonaire est l effet indésirable sérieux le plus fréquemment rapporté (64%), suivi d une dégradation de l état de santé physique général, de la fièvre et d un taux élevé de calcium dans le sang (3% chacun). Réactions liées à la perfusion Le daratumumab est un anticorps fabriqué à partir d une protéine. Les traitements protéiques peuvent provoquer des réactions allergiques chez certaines personnes (par exemple fièvre ou frissons, mais il est parfois difficile de faire la différence avec les réactions liées à la perfusion). L anaphylaxie est la plus grave des réactions allergiques, elle peut se produire soudainement et provoque la plupart du temps un gonflement de la gorge, une éruption cutanée irritante et parfois une chute de la pression sanguine. Aucune anaphylaxie n a été observée jusqu à présent avec le Daratumumab. Votre médecin de l étude et son personnel médical seront prêts à traiter une telle réaction si elle se produisait. Dans le cas où elle se produirait, vous ne recevrez plus de perfusion de Daratumumab. Vous ne pourrez plus être traité(e) par la suite avec ce type de traitement. Dans l avenir, vous devrez informer tout autre médecin que vous verrez que vous avez reçu du Daratumumab dans le cadre d une étude clinique et que vous avez fait une réaction allergique. Un effet indésirable du daratumumab peut se produire pendant la perfusion ou juste après le début de la perfusion (lorsque le traitement est donné dans la veine). Ceci est appelé réaction liée à la perfusion. Cela se produit généralement lors de la première perfusion et dans les premières heures suivant le début de la perfusion. Parmi Effets indésirables très fréquents avec le daratumumab (touchant plus de 1 patient sur 10) : Réaction liée à la perfusion (voir paragraphe séparé) Infection des voies respiratoires supérieures telles que le nez, les sinus ou la gorge Infection pulmonaire Faible taux de neutrophiles (un type de globules blancs) Faible taux de plaquettes Faible taux de globules rouges Faible taux de lymphocytes (un type de globules blancs) Engourdissement / picotement des mains, des pieds ou des membres Maux de tête Toux Essoufflement Diarrhée Nausée Vomissement Spasmes musculaires Fatigue Fièvre Gonflement des mains, des pieds ou des membres Effets indésirables fréquents avec le daratumumab (touchant 1 à 10 patients sur 100) : Grippe Septicémie (syndrome potentiellement mortel qui se produit lorsque la réponse de l'organisme à une infection affecte ses propres tissus et organes) Rythme cardiaque irrégulier Effets indésirables peu fréquents avec le daratumumab (touchant 1 à 10 patients sur 1000) : 5

6 les 156 patients ayant reçu du daratumumab seul à la dose de 16 mg/kg, environ la moitié (48%) ont présenté une réaction liée à la perfusion (RLP). 95% des patients ayant eu une RLP, l ont présenté durant la première perfusion ; 11% des patients ont présenté une réaction à plus d une administration de Daratumumab. La plupart de ces réactions étaient légères ou modérées, et ont entraîné un arrêt temporaire de la perfusion et la prise de médicaments pour traiter l effet indésirable. Dans le cas où vous présenteriez des vertiges, vous vous sentiriez étourdi, faible, nauséeux, ou si vous présentiez démangeaisons, fièvre, frissons, toux, sensation de gorge serrée, syndromes grippaux, écoulement nasal, éternuements, mal de gorge, difficulté respiratoire, nausée, vomissement ou douleur (thoracique, dorsale, abdominale, musculaire ou articulaire), veuillez en informer immédiatement votre médecin. 4 patients (3%) traités avec le Daratumumab seul à la dose de 16mg/kg ont présenté un rétrécissement des voies respiratoires rendant la respiration difficile, et ayant nécessité un traitement à l'hôpital. Un patient a présenté un gonflement du larynx (organe situé dans la gorge qui abrite les cordes vocales). Si vous avez actuellement des problèmes respiratoires ou des antécédents de problème respiratoire, ou si cela se produit pendant l'étude, vous devrez en informer votre médecin de l'étude immédiatement. Il pourra vous être demandé de consulter un médecin qui s'occupe de patients souffrant de maladies des voies respiratoires, et des traitements supplémentaires pour les problèmes respiratoires pourront vous être donnés. Votre médecin vous expliquera comment prendre ces médicaments. Demandez une aide médicale d urgence si vous présentez l un des cas suivants : urticaire ; respiration sifflante ; difficulté respiratoire ; gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge ; ou douleur Zona Pression artérielle élevée Faible taux d oxygène Gonflement de la gorge Inflammation du tissu pulmonaire (pneumopathie) Difficulté lors des tests sanguins avant une transfusion sanguine (Test de Coombs indirect positif) Réactions liées à la perfusion de daratumumab : Daratumumab est un anticorps. Un anticorps est une grosse protéine, qui est utilisée par le système immunitaire pour identifier et neutraliser les bactéries et les virus. Une réaction liée à la perfusion est un effet secondaire du daratumumab, qui se produit pendant ou peu de temps après la fin d une perfusion (lorsque le médicament est administré dans une veine ou sous la peau). Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez la moitié environ des patients traités par daratumumab. Elle se produit généralement pendant la première perfusion ou dans les premières heures, qui suivent le début de la perfusion. Les signes et les symptômes des réactions liées à la perfusion peuvent inclure des symptômes respiratoires, tels que la congestion nasale, la toux, l irritation de la gorge, ainsi que des frissons, des vomissements et des nausées. Les symptômes moins fréquents sont la difficulté à respirer (respiration sifflante), le nez qui coule, la fièvre, une gêne thoracique, des démangeaisons de la peau et une hypotension artérielle ou une hypertension artérielle. La plupart des réactions liées à la perfusion observée jusqu'à présent, étaient légères ou modérées et se sont terminées en arrêtant temporairement la perfusion et avec la prise de médicaments pour traiter l effet secondaire. Informez votre médecin immédiatement si vous avez des symptômes comme ceux mentionnés ci-dessus. Si vous avez actuellement des problèmes respiratoires ou des antécédents de problèmes respiratoires (comme une 6

7 dans la poitrine. Le promoteur continuera de suivre les réactions liées à la perfusion et apportera des modifications aux perfusions si nécessaire. Dans cette étude, les méthodes suivantes seront mises en place afin de réduire les risques de réactions à la perfusion de daratumumab: Vous recevrez des médicaments, y compris des stéroïdes, du paracétamol et un antihistaminique, avant la perfusion La perfusion pourra être ralentie ou arrêtée si vous présentez une réaction Si vous êtes considéré(e) comme ayant un risque élevé, vous pourrez également recevoir des traitements, comprenant des stéroïdes inhalés, après la perfusion Après la perfusion, vous pourrez passer la nuit à l'hôpital afin que le personnel médical puisse surveiller votre état de santé. Effets sur les cellules sanguines Le daratumumab peut affecter différents types de cellules sanguines. Une diminution du taux des lymphocytes et des neutrophiles peut être observée. Les lymphocytes et les neutrophiles sont des types de globules blancs qui font partie du système immunitaire de l'organisme luttant contre les infections. Cela signifie que lorsque vous prenez le daratumumab, il peut y avoir un risque plus élevé de contracter une infection ou d'avoir une infection plus sévère. Si vous avez actuellement une infection ou avez des antécédents d'infections fréquentes, ou si vous vous sentez malade, vous devez en informer votre médecin de l'étude immédiatement. Les signes d'une infection broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou un asthme), vous devez en informer votre médecin de l'étude. De plus, si vous commencez à avoir des problèmes respiratoires au cours de l'étude, vous devez en informer immédiatement votre médecin de l'étude. Il pourra vous être demandé de consulter un médecin qui s'occupe de patients souffrant de maladies des voies respiratoires, et des traitements supplémentaires pour les problèmes respiratoires pourront vous être donnés. Votre médecin vous expliquera comment prendre ces médicaments. Faites appel au SAMU si vous présentez l un des cas suivants : une urticaire, une respiration sifflante, une difficulté à respirer, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge ou une douleur dans la poitrine. Des réactions graves ont eu lieu, incluant un rétrécissement et une obstruction des voies aériennes respiratoires (bronchospasme), une faible teneur en oxygène, un essoufflement, une hypertension artérielle, un gonflement dans la gorge et une accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire). Votre médecin de l'étude et leur personnel médical seront prêts à traiter une telle réaction si elle se produisait. Dorénavant, vous devrez informer tout autre médecin que vous verrez que vous avez reçu daratumumab (un anticorps) dans cette étude de recherche et si vous avez eu une réaction allergique, y compris une anaphylaxie, le pire des cas de réaction allergique. Le promoteur continuera de surveiller les réactions liées à la perfusion et d apporter des modifications au mode d administration du daratumumab et / ou de recommander des médicaments supplémentaires, si besoin. Dans cette étude, les méthodes suivantes seront mises en place afin de réduire les risques de réactions à la perfusion du daratumumab: Vous recevrez des médicaments, y compris des corticoïdes, du paracétamol ou acétaminophène et un 7

8 comprennent maux de tête, fièvre, toux, congestion, oppression thoracique, gonflement des jambes ou des bras, ou essoufflement. Une diminution du taux de plaquettes peut être observée. Les plaquettes aident le sang à coaguler. Une diminution du taux de plaquettes peut augmenter le risque de saignements et d ecchymoses. A ce jour, aucun cas de saignement n a été observé chez les patients ayant reçu du daratumumab. Précautions (mesures de sécurité) : Test Indirect à l Antiglobuline Si vous avez besoin d une transfusion, des tests sont effectués sur votre sang pour s assurer que le sang du donneur est adéquat (compatible) pour une transfusion. Le traitement daratumumab affectera l un de ces tests appelé Test Indirect à l Antiglobuline (TIA ou Test de Coombs Indirect). Un TIA sera effectué avant que vous ne débutiez le traitement daratumumab et son résultat sera indiqué sur la Carte Patient de l étude que vous devez conserver sur vous. Avant une transfusion sanguine, vous devez présenter cette carte et indiquer aux professionnels de santé que vous recevez le daratumumab et qu il interfère avec les tests sanguins précédant une transfusion. Vous devrez présenter cette carte quand vous êtes sous traitement avec daratumumab et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de daratumumab ou aussi longtemps que votre médecin le recommande. Si vous avez débuté votre participation à cette étude avant que le test TIA ne soit requis, il se peut que ce test n ait pas été effectué. Même si vous n aviez pas effectué ce test, vous devez informer les professionnels de santé de l interférence du daratumumab et montrer votre carte de antihistaminique, avant la perfusion. Si vous avez une réaction, la perfusion sera arrêtée et les symptômes seront traités, comme nécessaire. En fonction de la réaction, la perfusion pourra se poursuivre à un rythme plus lent. Si vous avez une réaction mettant potentiellement en jeu votre pronostic vital, vous arrêterez définitivement le traitement avec le daratumumab et votre médecin discutera des traitements alternatifs avec vous. Si vous êtes considéré(e) comme ayant un risque élevé de problèmes respiratoires (par exemple : BPCO, asthme), vous pourrez également recevoir des traitements, comprenant des corticoïdes inhalés, après la perfusion. Après la perfusion, vous pourrez passer la nuit à l'hôpital afin que le personnel médical puisse surveiller votre état de santé. Effets sur les cellules sanguines : Le daratumumab peut affecter différents types de cellules sanguines. Une diminution du taux des lymphocytes et des neutrophiles peut être observée. Les lymphocytes et les neutrophiles sont des types de globules blancs qui font partie du système immunitaire de l'organisme luttant contre les infections. Cela signifie que lorsque vous prenez le daratumumab, il peut y avoir un risque plus élevé de contracter une infection ou d'avoir une infection plus sévère. Si vous avez actuellement une infection ou avez des antécédents d'infections fréquentes, ou si vous vous sentez malade, vous devez en informer votre médecin de l'étude immédiatement. Les signes d'une infection peuvent comprendre fatigue, maux de tête, fièvre, frissons, douleurs, toux, congestion, oppression thoracique, ou essoufflement. - Une diminution du taux de plaquettes peut être observée. Les plaquettes aident le sang à coaguler. Une diminution du taux de plaquettes peut augmenter le risque de saignements et d ecchymoses. 8

9 l étude avant toute transfusion. Aucun effet indésirable lié aux transfusions sanguines n a été observé chez des patients recevant du daratumumab. Risques des autres médicaments utilisés dans les études avec du daratumumab : Corticostéroïdes : La prise de corticoïdes peut entrainer : Augmentation de la pression artérielle, gonflement, maux de tète Plaies dans la bouche ou au niveau de l intestin, et risque élevé d infections Augmentation du taux de sucre dans le sang, faiblesse musculaire Augmentation du risque de saignements et d ecchymoses Prise de poids, augmentation de l appétit et nausées Changements d humeur, exubérance, ou troubles du sommeil Vous pouvez demander au médecin de l étude des informations complémentaires sur ces effets indésirables. Infection : Différents types d'infection ont été observés chez les patients recevant le daratumumab. La plupart d'entre elles sont des infections des voies respiratoires supérieures. La plupart des infections observées jusqu'à présent étaient légères ou modérées. Des infections graves telles que pneumonie et septicémie ont également été rapportées. L'infection par le virus du zona est rare. Votre médecin vous dira comment prévenir l'infection par le zona. Test indirect à l antiglobuline : Si vous avez besoin d une transfusion, des tests sont effectués sur votre sang pour s assurer que le sang du donneur est adéquat (compatible) pour une transfusion. Le traitement daratumumab affectera l un de ces tests appelé test indirect à l antiglobuline (TIA ou Test de Coombs indirect). Par conséquent, un TIA sera effectué avant que vous ne débutiez le traitement daratumumab et son résultat sera indiqué sur la carte de l étude que vous devez conserver sur vous. Avant une transfusion sanguine, vous devez présenter cette carte et indiquer aux professionnels de santé que vous recevez un traitement par le daratumumab et qu il interfère avec les tests sanguins précédant une transfusion. Vous devrez présenter cette carte pendant toute la période où vous recevez le daratumumab et pendant au moins 6 mois après votre dernière perfusion de daratumumab ou aussi longtemps que votre médecin le recommande. Quand le daratumumab est administré en même temps que d autres médicaments, des effets indésirables de ces traitements pourraient survenir plus souvent ou pourraient être plus sévères. Des effets non attendus pourraient également survenir. 9

10 Effets indésirables du traitement par glucocorticoïdes : Les glucocorticoïdes sont un groupe de médicaments (incluant dexaméthasone, prednisone, prednisolone, bétaméthasone et autres médicaments en fonction de leur disponibilité) pouvant entrainer les effets indésirables suivant : Tension artérielle élevée, gonflement, maux de tête Lésions dans la bouche ou dans les intestins entrainant un risque élevé d infections Augmentation du taux de sucre dans le sang, faiblesse musculaire Augmentation des saignements et des hématomes Prise de poids, augmentation de l appétit et nausées Changements d humeur, de moral, ou difficultés à dormir Troubles de la vue Troubles digestifs Acné Vertiges Il est possible que vous ayez d autres effets indésirables déjà observés chez des patients ayant été traités par glucocorticoïdes. Votre médecin vous donnera plus de détails concernant ces effets indésirables. Jusqu au 30 juin 2015, environ 1361 patients ont été inclus dans des études utilisant le daratumumab. 237 ont reçu le daratumumab seul et environ 638 ont reçu le daratumumab associé au lénalidomide, bortézomib ou pomalidomide, d autres traitements utilisés pour traiter le myélome multiple. Tous les effets indésirables possibles et risques liés au daratumumab ne sont pas connus. De nouveaux effets indésirables, inattendus peuvent se produire. Aucune étude de toxicité à long terme chez l animal n a été réalisée. Vous serez étroitement surveillé(e) et recevrez les soins appropriés en cas de survenue d effets indésirables. 10

11 Informez votre médecin si vous présentez l un des effets indésirables listés ci-dessous ou tout autre effet non listé. Vous serez informé(e) de tous les nouveaux évènements qui pourraient affecter votre décision de continuer dans cette étude. Effets indésirables possibles liés au daratumumab Un total de 156 patients a été traité avec du daratumumab seul à la dose de 16mg/kg. Les effets indésirables le plus souvent rapportés lorsque le daratumumab est donné seul à la dose de 16 mg/kg sont : fatigue (39%),nausée et faible taux de globules rouges (27% chacun), mal de dos (23%),, faible taux de globules blancs (22%), fièvre et toux (21% chacun), faible taux de plaquettes et infection du nez, des sinus et/ou de la gorge (20% chacun),. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 33% des patients. L infection pulmonaire est l effet indésirable sérieux le plus fréquemment rapporté (64%), suivi d une dégradation de l état de santé physique général, de la fièvre et d un taux élevé de calcium dans le sang (3% chacun). Réactions liées à la perfusion Le daratumumab est un anticorps fabriqué à partir d une protéine. Les traitements protéiques peuvent provoquer des réactions allergiques chez certaines personnes (par exemple fièvre ou frissons, mais il est parfois difficile de faire la différence avec les réactions liées à la perfusion). L anaphylaxie est la plus grave des réactions allergiques, elle peut se produire soudainement et provoque la plupart du temps un gonflement de la gorge, une éruption cutanée irritante et parfois une chute de la pression sanguine. Aucune anaphylaxie n a été observée jusqu à présent avec le Daratumumab. Votre médecin de l étude et son personnel médical seront prêts à traiter une telle réaction si elle se produisait. Dans le cas où elle se produirait, vous ne recevrez plus de perfusion de Daratumumab. Vous ne pourrez plus être traité(e) par la suite avec ce type de traitement. Dans l avenir, vous devrez informer tout autre 11

12 médecin que vous verrez que vous avez reçu du Daratumumab dans le cadre d une étude clinique et que vous avez fait une réaction allergique. Un effet indésirable du daratumumab peut se produire pendant la perfusion ou juste après le début de la perfusion (lorsque le traitement est donné dans la veine). Ceci est appelé réaction liée à la perfusion. Cela se produit généralement lors de la première perfusion et dans les premières heures suivant le début de la perfusion. Parmi les 156 patients ayant reçu du daratumumab seul à la dose de 16 mg/kg, environ la moitié (48%) ont présenté une réaction liée à la perfusion (RLP). 95% des patients ayant eu une RLP, l ont présenté durant la première perfusion ; 11% des patients ont présenté une réaction à plus d une administration de Daratumumab. La plupart de ces réactions étaient légères ou modérées, et ont entraîné un arrêt temporaire de la perfusion et la prise de médicaments pour traiter l effet indésirable. Dans le cas où vous présenteriez des vertiges, vous vous sentiriez étourdi, faible, nauséeux, ou si vous présentiez démangeaisons, fièvre, frissons, toux, sensation de gorge serrée, syndromes grippaux, écoulement nasal, éternuements, mal de gorge, difficulté respiratoire, nausée, vomissement ou douleur (thoracique, dorsale, abdominale, musculaire ou articulaire), veuillez en informer immédiatement votre médecin. 4 patients (3%) traités avec le Daratumumab seul à la dose de 16mg/kg ont présenté un rétrécissement des voies respiratoires rendant la respiration difficile, et ayant nécessité un traitement à l'hôpital. Un patient a présenté un gonflement du larynx (organe situé dans la gorge qui abrite les cordes vocales). Si vous avez actuellement des problèmes respiratoires ou des antécédents de problème respiratoire, ou si cela se produit pendant l'étude, vous devrez en informer votre médecin de l'étude immédiatement. Il pourra vous être demandé de consulter un médecin qui s'occupe de patients souffrant de maladies des voies 12

13 respiratoires, et des traitements supplémentaires pour les problèmes respiratoires pourront vous être donnés. Votre médecin vous expliquera comment prendre ces médicaments. Demandez une aide médicale d urgence si vous présentez l un des cas suivants : urticaire ; respiration sifflante ; difficulté respiratoire ; gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge ; ou douleur dans la poitrine. Le promoteur continuera de suivre les réactions liées à la perfusion et apportera des modifications aux perfusions si nécessaire. Dans cette étude, les méthodes suivantes seront mises en place afin de réduire les risques de réactions à la perfusion de daratumumab: Vous recevrez des médicaments, y compris des stéroïdes, du paracétamol et un antihistaminique, avant la perfusion La perfusion pourra être ralentie ou arrêtée si vous présentez une réaction Si vous êtes considéré(e) comme ayant un risque élevé, vous pourrez également recevoir des traitements, comprenant des stéroïdes inhalés, après la perfusion Après la perfusion, vous pourrez passer la nuit à l'hôpital afin que le personnel médical puisse surveiller votre état de santé. Effets sur les cellules sanguines Le daratumumab peut affecter différents types de cellules sanguines. Une diminution du taux des lymphocytes et des neutrophiles peut être observée. Les lymphocytes et les neutrophiles sont des types de globules blancs qui font partie du système immunitaire de l'organisme luttant contre les infections. Cela signifie que lorsque vous prenez le daratumumab, il peut y avoir un risque plus élevé de contracter une infection ou d'avoir une infection plus sévère. Si vous avez actuellement une infection ou avez des antécédents d'infections fréquentes, ou si vous vous sentez malade, vous devez en 13

14 informer votre médecin de l'étude immédiatement. Les signes d'une infection comprennent maux de tête, fièvre, toux, congestion, oppression thoracique, gonflement des jambes ou des bras, ou essoufflement. Une diminution du taux de plaquettes peut être observée. Les plaquettes aident le sang à coaguler. Une diminution du taux de plaquettes peut augmenter le risque de saignements et d ecchymoses. A ce jour, aucun cas de saignement n a été observé chez les patients ayant reçu du daratumumab. Précautions (mesures de sécurité) : Test Indirect à l Antiglobuline Si vous avez besoin d une transfusion, des tests sont effectués sur votre sang pour s assurer que le sang du donneur est adéquat (compatible) pour une transfusion. Le traitement daratumumab affectera l un de ces tests appelé Test Indirect à l Antiglobuline (TIA ou Test de Coombs Indirect). Un TIA sera effectué avant que vous ne débutiez le traitement daratumumab et son résultat sera indiqué sur la Carte Patient de l étude que vous devez conserver sur vous. Avant une transfusion sanguine, vous devez présenter cette carte et indiquer aux professionnels de santé que vous recevez le daratumumab et qu il interfère avec les tests sanguins précédant une transfusion. Vous devrez présenter cette carte quand vous êtes sous traitement avec daratumumab et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de daratumumab ou aussi longtemps que votre médecin le recommande. Si vous avez débuté votre participation à cette étude avant que le test TIA ne soit requis, il se peut que ce test n ait pas été effectué. Même si vous n aviez pas effectué ce test, vous devez informer les professionnels de santé de l interférence du daratumumab et montrer votre carte de l étude avant toute transfusion. Aucun effet indésirable lié aux transfusions sanguines n a été observé chez des patients recevant du daratumumab. 14

15 Risques des autres médicaments utilisés dans les études avec du daratumumab : Corticostéroïdes : La prise de corticoïdes peut entrainer : Augmentation de la pression artérielle, gonflement, maux de tète Plaies dans la bouche ou au niveau de l intestin, et risque élevé d infections Augmentation du taux de sucre dans le sang, faiblesse musculaire Augmentation du risque de saignements et d ecchymoses Prise de poids, augmentation de l appétit et nausées Changements d humeur, exubérance, ou troubles du sommeil Vous pouvez demander au médecin de l étude des informations complémentaires sur ces effets indésirables. 15

16 Quelles sont les précautions à prendre concernant la contraception pendant l étude? Les effets du daratumumab sur la reproduction, l embryon, le fœtus et sur le nourrisson sont inconnus. Si vous êtes une femme, prendre part à cette étude pourrait porter préjudice à votre fœtus ou à votre nourrisson. Par conséquent vous devez accepter de ne pas concevoir d enfant pendant votre participation à cette étude. De plus, vous ne pourrez pas participer à cette étude si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes un homme, les effets du daratumumab sur le sperme sont inconnus. Si vous êtes une femme et que vous pouvez être enceinte, vous serez dans l obligation d effectuer un test de grossesse dans les 14 jours avant de recevoir le daratumumab. Que vous soyez un homme ou une femme vous devez utiliser une méthode de contraception efficace durant la durée de l étude et jusqu à 3 mois après la dernière administration du daratumumab. Le type de méthode de contraception que vous utilisez devra être discuté et approuvé par votre médecin de l étude, avant de commencer l étude. Si vous êtes une femme et que vous vous apercevez en cours d étude que vous êtes enceinte, vous devez informer immédiatement votre médecin de l étude. Vous devrez alors arrêter l étude et votre médecin de l étude vous conseillera sur ce que vous devrez faire. Il vous demandera l autorisation de collecter des informations sur le suivi de votre grossesse et sur l état de santé de votre bébé. Si vous êtes un homme et que votre partenaire se retrouvait enceinte pendant votre participation à l étude, vous devrez en informer immédiatement votre médecin de l étude. Le médecin vous conseillera sur ce que votre Quelles sont les précautions à prendre concernant la contraception pendant l étude? Les effets du daratumumab sur la reproduction, l embryon, le fœtus et sur le nourrisson sont inconnus. Si vous êtes une femme, prendre part à cette étude pourrait porter préjudice à votre fœtus ou à votre nourrisson. Par conséquent vous devez accepter de ne pas concevoir d enfant pendant votre participation à cette étude. De plus, vous ne pourrez pas participer à cette étude si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes un homme, les effets du daratumumab sur le sperme sont inconnus. Si vous êtes une femme et que vous pouvez être enceinte, vous serez dans l obligation d effectuer un test de grossesse dans les 14 jours avant de recevoir le daratumumab. Que vous soyez un homme ou une femme vous devez utiliser une méthode de contraception efficace durant la durée de l étude et jusqu à 3 mois après la dernière administration du daratumumab. Le type de méthode de contraception que vous utilisez devra être discuté et approuvé par votre médecin de l étude, avant de commencer l étude. Si vous êtes une femme et que vous vous apercevez en cours d étude que vous êtes enceinte, vous devez informer immédiatement votre médecin de l étude. Vous devrez alors arrêter l étude et votre médecin de l étude vous conseillera sur ce que vous devrez faire. Il vous demandera l autorisation de collecter des informations sur le suivi de votre grossesse et sur l état de santé de votre bébé. Si vous êtes un homme et que votre partenaire se retrouvait enceinte pendant votre participation à l étude, vous devrez en informer immédiatement votre médecin de l étude. Le médecin vous conseillera sur ce que votre partenaire devra faire. Le Promoteur, par le biais de votre médecin de l'étude, vous demandera alors votre autorisation, ainsi que celle de votre partenaire pour que soient collectées des informations sur le suivi de la grossesse et sur l état de santé du bébé auprès du médecin qui suivra la grossesse. Si vous êtes une femme : Vous ne pouvez pas faire don de vos ovules durant votre Modifications en accord avec la nouvelle version de la Brochure Investigateur Daratumumab V13 16

17 partenaire devra faire. Le Promoteur, par le biais de votre médecin de l'étude, vous demandera alors votre autorisation, ainsi que celle de votre partenaire pour que soient collectées des informations sur le suivi de la grossesse et sur l état de santé du bébé auprès du médecin qui suivra la grossesse. Si vous êtes une femme : Vous ne pouvez pas faire don de vos ovules durant votre participation à l étude et jusqu à 3 mois après la dernière dose du traitement de l étude. Si vous êtes un homme : Les effets du traitement à l étude sur votre sperme ne sont pas connus. Vous ne devez pas faire de don de sperme durant l étude et jusqu à 3 mois après la dernière dose du traitement de l étude participation à l étude et jusqu à 3 mois après la dernière dose du traitement de l étude. Si vous êtes un homme : Les effets du traitement à l étude sur votre sperme ne sont pas connus. Vous ne devez pas faire de don de sperme durant l étude et jusqu à 3 mois après la dernière dose du traitement de l étude Les effets du daratumumab sur la reproduction, l embryon, le fœtus et sur le nourrisson sont inconnus. Si vous êtes une femme, prendre part à cette étude pourrait porter préjudice à votre fœtus ou à votre nourrisson. Par conséquent vous devez accepter de ne pas concevoir d enfant pendant votre participation à cette étude. De plus, vous ne pourrez pas participer à cette étude si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes un homme, les effets du daratumumab sur le sperme sont inconnus. Si vous êtes une femme en âge d avoir des enfants, vous devez obligatoirement réaliser un test de grossesse avant de prendre le daratumumab. Les femmes ainsi que les hommes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l étude et jusqu à 3 mois après avoir arrêté le daratumumab. Le type de méthode de contraception que vous utilisez devra être discuté et approuvé par votre médecin de l étude, avant de commencer l étude. Si vous vous apercevez en cours d étude que vous êtes enceinte, vous devez informer immédiatement votre médecin de l étude. Vous devrez alors arrêter l étude et votre médecin de l étude vous conseillera sur ce que vous devrez faire. Il vous demandera l autorisation de collecter des informations sur le suivi de votre grossesse et sur l état de santé de votre bébé. Si vous êtes un homme et que votre partenaire se retrouvait enceinte pendant votre participation à l étude, vous devrez en informer immédiatement votre médecin de l étude. Le médecin de l étude vous conseillera sur la surveillance médicale nécessaire de votre partenaire. Le Promoteur, par le biais de votre médecin de l'étude, vous demandera alors votre autorisation, ainsi que celle de votre partenaire pour que soient collectées des informations sur le suivi de la grossesse et sur l état de santé du bébé. Si vous êtes une femme : 17

18 Vous ne pouvez pas faire don de vos ovules durant votre participation à l étude et jusqu à 3 mois après votre dernière dose du traitement de l étude. Si vous êtes un homme : Vous ne devez pas faire de don de votre sperme durant l étude et jusqu à 3 mois après votre dernière dose du traitement de l étude. 18