PRISE EN CHARGE DE L'INFECTION PAR LE VHC: PLACE DES NOUVEAUX ANTIVIRAUX D'ACTION DIRECTE (AAD)

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1 PRISE EN CHARGE DE L'INFECTION PAR LE VHC: PLACE DES NOUVEAUX ANTIVIRAUX D'ACTION DIRECTE (AAD) UE pharmacie clinique spécialisée Jeudi 16 avril 2015 Reine KIMBIDIMA Manuela SANCHEZ Simon SCODALVOPE Internes en pharmacie hospitalière

2 GENERALITES

3 QUELQUES RAPPELS - VHC découvert en Virus à ARN - Transmission: sang contaminé, soit par contact direct, soit par un objet contaminé Usage de drogues par injection avec partage de matériel Avant 1992: transfusions de sang, culots globulaires, greffes de tissus, cellules, organes Avant 1997: transmission par des actes invasifs (endoscopie, dialyse) Transmission sexuelle extrêmement faible Transmission maternofeotale faible - 7 génotypes et plusieurs sous génotypes ( >80) - France: pays de faible endémie

4 EPIDEMIOLOGIE Institut National de Veille Sanitaire Enquête épidémiologique nationale en 2004: séropositifs au VHC (65%) personnes étaient atteintes d une infection chronique dont co-inféctées par le VIH - Seulement 60% des personnes diagnostiquées Génotype 1 majoritaire > 55% - 1b 30% - 1a 20% Génotype 3 > 2 > 4 > 5 > 6 Mode de contamination diffère selon les génotypes 1b, 2, 5 transfusion de produits sanguins 1a, 3, 4 usagers de drogue

5 UN TOUR DU MONDE

6 LA CLINIQUE 25% 50% PBH lésions d activité et fibrose F0 ou F1 20% en 20 ans 25% 2 ième cause de transplantation hépatique

7 LA CLINIQUE Manifestations extra-hépatiques: - Cryoglobulinémie - Glomérulonéphrite - Neuropathie - Lymphomes - Insulinorésistance et diabète

8 DIAGNOSTIC, SUIVI, PRONOSTIC, EFFICACITE TRAITEMENT Diagnostic : - Recherche d AC anti-vhc par des techniques immunoenzymatique - Recherche ARN viral par PCR

9 DIAGNOSTIC, SUIVI, PRONOSTIC, EFFICACITE TRAITEMENT Pas de relation charge virale / degré d activité ou de fibrose Le génotype n influence pas non plus la sévérité, ni l évolutivité de la maladie Evaluation de l activité et de la fibrose par outils d évaluation non invasive de la fibrose (Fibrotest, Fibroscan, FibroMètre, hépascore ) (ou par ponction biopsie hépatique - non recommandé) Le génotype et le degré de fibrose détermine la prise en charge Score METAVIR: ACTIVITÉ FIBROSE ABSENTE A0 F0 MINIME A1 F1 MODEREE A2 F2 SEVERE A3 F3 CIRRHOSE F4

10 DIAGNOSTIC, SUIVI, PRONOSTIC, EFFICACITE TRAITEMENT Suivi et efficacité du traitement : - Quantification de la charge virale par des mesures répétées de l ARN viral par PCR - But: obtenir une inhibition rapide et persistante de la réplication virale éradication virale La réponse virologique soutenue (VRS) ARN indétectable 12 semaines (VRS12) ou 24 semaines (VRS24) après l arrêt du traitement Facteurs prédictifs de bonne réponse aux traitements: 1) Charge virale faible (< à de copies/ml) 2) Fibrose peu sévère (F0-F1-F2)

11 TRAITEMENT AVANT ) INTERFÉRONS PÉGYLÉS ALPHA (PEG-IFN α): Cytokines antivirales (inhibent la réplication virale) 1/ semaine en SC (6 mois si génotype 2, 3 et 5) 12 mois si génotype 1, 4, 6 EI principaux: syndrome speudogrippal, asthénie, perte de poids, troubles psychiatriques (dépression, suicide, anxiété ), neutropénie, dysthyroidie, réaction cutanée au site d injection 2) RIBAVIRINE: Analogue nucléosidique de la guanosine (effets immunomodulateurs 2 fois /jours PO au moment des repas (6 mois si génotype 2, 3 et 5) 12 mois si génotype 1, 4, 6 EI principaux: Anémie, troubles cardiaques

12 TRAITEMENT AVANT 2011 Inconvénients - Problème de tolérance/d observance Arrêt du traitement dans 10 à 30 % des cas dans les 6 premiers mois - Durée du traitement - Moindre efficacité : Réponse virologique soutenue (RVS) sous traitement faible, à peine 55% pour les bithérapies PEG-INF/RIBA pour le génotype 1

13 A PARTIR DE 2011: PREMIERS AAD - Apparition des antiprotéases de 1 ère génération: BOCEPREVIR/TELAPREVIR = inhibiteurs puissants de la sérine protéase NS3 4A du VHC génotype 1. - Supériorité des trithérapies TÉLAPRÉVIR et BOCÉPRÉVIR, avec un gain thérapeutique de 30% par rapport à la bithérapie en plus de la possibilité de diminuer la durée de traitement à 24 semaines chez près de la moitié des malades (Études de phase 3: SPRINT-2/ bocéprévir-peg-riba et étude ADVANCE/ téléprévir-peg-riba)

14 A PARTIR DE 2011: PREMIERS AAD Les pourcentages de RVS étaient significativement plus élevés dans les bras trithérapies que dans le bras bithérapie. Mauvaise tolérance: complications dermatologiques (TELAPREVIR) et de l anémie (TELAPREVIR ou BOCEPREVIR), amplifiée par l utilisation concomitante de la RIBAVIRINE. Nombreuses interactions médicamenteuses!!!!

15 EVOLUTION DES TRAITEMENTS VHC (LE GÉNOTYPE 1)

16 LA REVOLUTION

17 LES NOUVEAUX AAD 1) INHIBITEURS DE LA POLYMERASE NS5B : - Sofosbuvir (SOVALDI ) NUC, AMM en 01/ prix fixé le 20/11/14 - Dasabuvir (EXVIERA ) Non NUC AMM le 15/01/2015 2) INHIBITEURS DE LA PROTEINE NS5A : - Daclatasvir (DAKLINZA ) AMM 22/08/ Ledipasvir - Ombitasvir - Asunaprevir 3) INHIBITEURS DE PROTÉASE NS3/A4 - Simeprevir (OLYSIO ) AMM le 14/05/ Paritaprevir/r 4) COMBINAISONS - Sofosbuvir + Ledipasvir (HARVONI ) AMM le 17/11/ Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX ) AMM le 15/01/2015

18 AAD DE DEUXIEME GÉNÉRATION Meilleure efficacité, VRS >85% + meilleur profil de tolérance Pan génotypique (Sofosbuvir, daclatasvir) Modalité d administration (voie, prise) +++ Traitement de durée plus courte (3/6 mois) Toujours en association (bithérapie, trithérapie, quadrithérapie) Possibilité de traiter sans utilisation de Ribavirine et/ou PEG-INF Efficacité plus faible : génotype 3, cirrhotiques, réponse nulle à un traitement antérieur

19 QUI TRAITER? HAS: - Les cirrhotiques, F3, F4 (2004: sur infectés: 49% stade F2 à F4 et 8% au stade de complications (cirrhose décompensée ou carcinome hépatocellulaire). - Si co-infectés VIH/VHC + si cryoglobulinémie et si lymphomes B associé - F2 sévère (F2F3)

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21 COMMENT TRAITER? Avis d experts (Septembre 2014) disponibles sur le site de l AFEF

22 Avis d experts n 5 (janvier 2015) disponibles sur le site de l AFEF

23 LA DISPENSATION - Rétrocession (coût) - ATU puis AMM pour tous - Fixation du prix seulement pour le SOVALDI conditionne le rembousement par la sécurité sociale - 100% : dispensés d avance de frais par le patient - Remboursement conditionné par un RCP ( validé par un centre d experts)

24 LE COUT Exviera Viekirax Olysio Daklinza Sovaldi Harvoni Ribavirine 200mg: 1 Pegasys 90 µg: Télaprevir: 50 euros

25 AAD ET COMISSION DE LA TRANSPARENCE

26 SOFOSBUVIR L efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans cinq études cliniques de phase III, chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 :

27 SOFOSBUVIR 2 études réalisées dans des populations particulières (co-infection VHC/VIH et patients en attente d une transplantation hépatique) : PHOTON 1 (GS-US ) : efficacité de 12 ou 24 semaines sofosbuvir + RBV, génotype 1 (naïfs), 2 ou 3 (naïfs ou prétraités) TRANSPLANT 2 (P ) Dans les 5 études évaluant l efficacité : Maladie hépatique compensée (cirrhose compensée) Sofosbuvir administré à la dose de 400 mg une fois par jour. Dose de RBV calculée en fonction du poids : mg/jour en deux doses Dose de pegifn alfa 2a : 180 μg par semaine.

28 SOFOSBUVIR Résultats : Patients avec un VHC de génotype 1, 4, 5 et 6 : Neutrino : réponse virologique (RVS12) avec la trithérapie sofosbuvir + peginterféron alfa 2a + ribavirine pendant 12 semaines (durée recommandée par l AMM) 90,5% dans la population globale (tous génotypes confondus) Environ 80% chez les patients cirrhotiques bithérapie sofosbuvir + RBV 24 semaines (durée recommandée par l AMM pour les patients inéligibles ou intolérants au pegifn alfa) efficace RVS12 allant de 50 à 76% selon les études.

29 SOFOSBUVIR sofosbuvir non étudié chez patients avec infection à VHC de génotype 1, 4, 5, 6 et préalablement traités. Patients de génotype 2 : traitement de 12 semaines par sofosbuvir + RBV Efficace : RVS12 de 97% chez les patients naïfs (versus 78% avec un traitement de 24 semaines par la bithérapie pegifnalfa 2a + RBV) RVS12 : 93% chez les sujets inéligibles, intolérants ou refusant l interféron. Chez les patients ayant déjà reçu un traitement à base d IFN RVS12 : 82% avec un traitement de 12 semaines et 89% avec un traitement de 16 semaines.

30 SOFOSBUVIR Pour les patients de génotype 3 : Traitement de 24 semaines par sofosbuvir + RBV Efficace : RVS12 de 93% chez les patients naïfs et 77% chez les patients prétraités. L efficacité du sofosbuvir a également été montrée chez les patients co-infectés VIH/VHC et chez les patients en attente de transplantation hépatique. Aucun cas de résistance au traitement n a été observé chez les patients traités par sofosbuvir dans les études de phase III.

31 SOFOSBUVIR Le profil de tolérance du sofosbuvir : «Aucun effet indésirable spécifique au sofosbuvir n a été détecté. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les sujets sous sofosbuvir et ribavirine ou sofosbuvir, ribavirine et peginterféron alfa ont été la fatigue, les maux de tête, les nausées et l insomnie» Peu d interactions médicamenteuses Aucune avec les traitements contre le VIH Aucune avec les traitements immunosuppresseurs (patients transplantés+++). Pas d interaction avec la méthadone (toxicomanes++)

32 SOFOSBUVIR Intérêt du sofosbuvir : SMR important/ ASMR importante (ASMR II) dans la prise en charge de l ensemble des patients adultes infectés par le VHC (sauf génotype 3 naïfs de traitement antiviral). modérée (ASMR III) dans la prise en charge des patients adultes infectés par un VHC de génotype 3 naïfs de traitement antiviral. Efficacité virologique quel que soit le génotype du VHC ou la sévérité de l atteinte hépatique et profil de tolérance satisfaisant Nouveau traitement de référence des patients atteints d hépatite C chronique

33 DACLATASVIR Daclatasvir en association au sofosbuvir L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans une étude randomisée ouverte (AI444040) de phase II, chez 211 adultes sans cirrhose. génotype 1, 2, ou 3 Daklinza 60mg une fois par jour en association au sofosbuvir 400 mg une fois par jour ± RBV 167 patients infectés par un VHC de génotype 1 : 126 naïfs de tout traitement et 41 en échec de traitement antérieur par inhibiteur de protéase (bocéprévir ou télaprévir). 44 patients infectés par un VHC de génotype 2 (n=26) ou 3 (n=18) : naïfs de tout traitement.

34 DACLATASVIR La durée du traitement : 12 semaines: 82 patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de tout traitement 24 semaines pour tous les autres patients dans l étude. RVS12 atteinte chez 99 % des patients VHC génotype 1 96 % des patients VHC génotype 2 89% des patients avec un génotype 3 Patients naïfs de tout traitement, VHC de génotype 1 : réponse observée pour groupe avec 12 semaines de traitement = groupe avec 24 semaines de traitement

35 DACLATASVIR Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine : Etudes AI et AI = randomisées, en double aveugle, phase III Evaluer l efficacité et la tolérance de daclatasvir +pegifn alfa + RBV Patients adultes, naïfs de traitement et avec une maladie hépatique compensée (incluant la cirrhose). Etude AI : patients génotype 4 Etude AI : patients avec un génotype 1 ou 4.

36 DACLATASVIR Etude AI : Daclatasvir à la dose de 60 mg une fois par jour (n = 158) ou placebo (n = 78) + pegifn/rbv jusqu'à la semaine 12. Patients du groupe daclatasvir avec un taux d ARN du VHC <LIQ à la semaine 4 et indétectable à la semaine semaines daclatasvir 60 mg + pegifn/rbv ou placebo + pegifn/rbv pour une durée totale de 24 semaines. Ceux qui n avaient pas un taux d ARN du VHC < LIQ à la semaine 4 et indétectable à la semaine 10 (groupe daclatasvir et placebo) Poursuite pegifn/rbv jusqu à 48 semaines de traitement.

37 DACLATASVIR Résultats : Génotype 1 : RVS24 60 % pour les patients traités avec daclatasvir + pegifn/rbv 38 % pour les patients traités avec placebo + pegifn/rbv Gain absolu 30%

38 DACLATASVIR Génotype 4 : RVS24 = 100 % daclatasvir + pegifn/rbv RVS24 = 50 % avec placebo + pegifn/rbv Profils de tolérance : Daklinza + sofosbuvir : EI les plus fréquents: fatigue, céphalées et nausées. Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Daklinza + IFN + RBV : Les EI les plus fréquents: fatigue, céphalée, prurit, insomnie, syndrome pseudo-grippal, sécheresse cutanée, nausées, appétit diminué, alopécie, rash, anémie. Au moins de grade 3 : neutropénie, anémie, lymphopénie (>1%)

39 daclatasvir SMR important / ASMR mineure (ASMR IV) dans la prise en charge Place dans la stratégie thérapeutique : En association au pegifn alfa + RBV alternative thérapeutique dans la prise en charge des patients ayant une hépatite chronique C de génotype 4. En association au sofosbuvir intérêt pour éviter l administration d interféron voire de ribavirine. «Cependant, sa place dans la stratégie thérapeutique est actuellement difficile à préciser du fait de données cliniques limitées et de la rapide évolution des stratégies de traitement du VHC.» «Le daclatasvir en association au sofosbuvir ne doit donc être utilisé que chez les patients intolérants ou inéligibles à un traitement par interféron, et devant être traités de façon urgente»

40 ARYTHMIES SOUS SOFOSBUVIR ET DACLATASVIR Des cas graves bradycardies sinusales ou de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire ont été rapportés chez des patients traités par sofosbuvir/ daclatasvir et par sofosbuvir/ autres médicaments antiviraux, (facteurs favorisants++, médicaments bradycardisants en particulier l amiodarone). A titre de précaution l ANSM recommande aux prescripteurs: Vigilance lors de toute initiation de sofosbuvir et/ou de daclatasvir chez les patients ayant des troubles du rythme cardiaque. Alerter ces patients sur la nécessité de consulter immédiatement en cas de survenue de symptômes pouvant faire évoquer un trouble du rythme (malaise, essoufflement, étourdissement...) A ce jour, les liens entre les arythmies et les antiviraux (pris isolément ou en association), les facteurs favorisants possibles ou une interaction médicamenteuse potentielle, ne sont pas formellement établis

41 SIMEPREVIR classe : 3 ème génération des inhibiteurs de la sérine protéase NS3/4A du VHC (extension aux génotypes 2, 4, 5 et 6/ Boce/Tela) Efficacité évaluée pour génotypes 1 et 4 PO, 1 gélule à 150 mg/jour, pendant 12 semaines, en association (TT ou BT)

42 SIMEPREVIR 6 études de phase III évaluant la trithérapie : Génotype 1 naïfs ou ayant rechuté de la BT (QUEST-1, QUEST-2, PROMISE), non répondeurs ou répondeurs partiels à la BT (ATTAIN), Co-inf VIH (C212), génotype 4 naïfs (RESTORE) 1 étude phase IIa évaluant l association sofosbuvir ± riba chez HCV + génotype 1 (cosmos) Critère principal : réponse virologique soutenue (RVS) ; ARN < 25 UI/mL (LIQ) 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).

43 SIMEPREVIR gain de RSV12 de 30% chez naïfs (vs. PR, QUEST1 et 2) et 44% chez patients ayant rechuté après BT (vs. Tela/PR, étude promise) efficacité de la TT chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 semble comparable à celui décrit chez les patients de génotype 1 (étude restore) co-infectés par le VHC et le VIH-1 (naïfs ou rechuteurs), doivent être traités de la même façon que les patients infectés uniquement par le VHC (étude C212) Association sofosbuvir ± Riba : statut par rapport aux traitements antérieurs et l utilisation de la ribavirine n impactent pas l efficacité du traitement (étude Cosmos)

44 SIMEPREVIR Résistance : le même que celui des 1 er IP (polymorphisme Q80K du génotype1a à rechercher avant le début du traitement) Tolérance : pas de dégradation de tolérance au passage BT TT Principaux EI de la TT : éruptions cutanées, prurit, réactions de photosensibilité et augmentations de la bilirubine

45 SIMEPREVIR

46 SIMEPREVIR Place dans la stratégie thérapeutique Difficile à situer (peu de données) En avril 2014, son ATU a été modifiée et étendue au traitement de l'hépatite C chronique (HCC) due au virus de génotype 1 ou 4, en association avec d autres médicaments, chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extrahépatiques du VHC) et pour lesquels il n existe pas d alternatives thérapeutiques appropriées. Alternative thérapeutique dans la prise en charge des patients HCV + génotype 1 ou 4 : Association Peg-INF/riba chez HCV + génotype 1 ou 4. Patient inéligibles à l INF (EI +++) et SSI : association simeprevir/sofosbuvir ± Riba Non indiqué chez : muté Q80K génotype 1a

47 SIMEPREVIR SMR important : liste agrée à l usage des collectivités (remb 65%) : visée curative, rapport efficacité/ei important amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge de l hépatite C chronique de génotypes 1 et 4 (risque de R, IM +++, EI équivalents à ceux de boce/tela).

48 AAD ET INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Sofosbuvir substrat de la PgP/protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein) Daclatasvir : substrat du Cyp3A4 et de la P-gp (inhibiteur de la P-gp, des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1, des transporteurs de cations organiques (OCT)1 et de la BCRP) Simeprevir : substrat CYP3A, inhibiteur du CYP1A2 et du CYP3A4 intestinal (n'affecte pas l'activité du CYP3A4 hépatique!), Inhibe les transporteurs OATP1B1 et P-gp

49 EFFETS DES MOLÉCULES CO-ADMINISTRÉES SUR LES IP : mécanisme molécules Effets sur [ ] d IP et CAT inducteurs de la PgP (AE (phénytoine, carbamazepine, phénobarbital), rifampicine, millepertuis) sofosbuvir Inducteur du CYP3A4 EFZ (etra/nevi, cobicistat, macrolides), AE, rifampycine, DXM, millepertuis daclatasvir, simeprevir (sauf millepertuis) Inhibiteur du CYP3A4 Boce/tela daclatasvir, Ritonavir/ataza, AF azolés, (inhib calciques) daclatasvir, simeprevir

50 EFFETS DES IP SUR LES MOLÉCULES CO-ADMINISTRÉES : mécanisme IP Effets sur [ ] des molécules co-administrées Sutrats P-gp daclatasvir Propable : dabigatran Daclatasvir/simeprevir digoxine (drug monitoring) Inhib calcique (dihydropyr,) Inhibition du CYP3A4 int simeprevir antihist (Astémizole Terfénadine), inhibiteurs de la PDE-5 (Sildénafil Tadalafil), triazolam Inhibition du transporteur OATP1B1 simeprevir statine (rosuva, prava, atorva, lova, simva +++) = diminution de dose et surveillance de la tolérance ++++

51 pas d IM avec la méthadone et la buprénorphine (important chez les patients toxicomanes prenant ces médicaments)

52 VERS UNE ERADICATION? Efficacité VRS proche de 100% Eradication? -Modélisation de WEDMEYER (publication 2014 dans le journal of Viral hepatitis) Réduction de 90% du nombre total d infections d ici 2030 Limites: -Dépistage TROD (personnel qualifié soignant et non soignant) -Accès aux soins de tous les patients infectés - Réinfections -Circulation des personnes infectés -VRS 100% dans la vraie vie - Prix

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54 Molécules anti-vhc (DAA) en développement en 2013 (Marc Bourlière, avril

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56 BIBLIOGRAPHIE - Rapport Dhumeaux - Avis experts AFEF Mars 2014-septembre2014-janvier Recommandations HAS -Prise en charge de l hépatite C par les médicaments anti-viraux à action directe - Dhumeaux- Prise en charge des personnes infectées par les virus de l hépatite B ou de l hépatite C -Rapport de recommandations John w. Ward-Hepatitis C Virus: The 25-Year Journey From Discovery to Cure -hepatololy-novembre 2014

57 MERCI POUR VOTRE ATTENTION