Tumeurs Endocrines. imagerie scintigraphique actualités et perspectives

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1 Tumeurs Endocrines imagerie scintigraphique actualités et perspectives Marie-Hélène Bouin-Pineau Service de Médecine nucléaire et Biophysique CHU Poitiers

2 Pourquoi une scintigraphie? Localiser la tumeur primitive Faire le bilan d extension : initial et évolutif Imagerie fonctionnelle : approche d une classification pronostique pour prévoir la réponse aux traitements (TED essentiellement, en dehors de la MIBG thérapie) Complémentarité avec l imagerie conventionnelle

3 Tumeurs endocrines (TE) 2 types de tumeurs : Dérivées de l endoderme l : tumeurs digestives (TE GEP) 1/4 système broncho-pulmonaire 2/3 tractus gastro-intestinal Caractéris risées par : - sécrétions hormonales spécifiques - existence de marqueurs générauxg (NSE, chromogranine A ) Dérivées du neuroectoderme : Cancer médullaire m de la thyroïde Paragangliomes : médullo-surrénaliens (phéochromocytomes) extra-surr surrénaliens Neuroblastomes

4 Tumeurs endocrines Mêmes caractéristiques cellulaires Transporteurs membranaires Actifs et granules sécrs crétoires capacité à capter et concentrer les précurseurs des amines de produire amines et peptides Surexpression de certains récepteurs membranaires aux hormones peptidiques (récepteurs à la somatostatine) Base de l imageriel scintigraphique,, dite fonctionnelle : traceurs SPECT traceurs TEP : mibg, Octréoscan : FDG, LDOPA Tumeurs bien différenciées à croissance lente et Tumeurs peu différenciées à haut potentiel de malignité : traceurs différents, impacts thérapeutiques différents...

5 Imagerie scintigraphique actuelle 3 traceurs :

6 Scintigraphie à la MIBG et Paragangliomes Traceur : MIBG o Analogue structural de la noradrénaline o Explore la fonction de recapture des catécholamines par les terminaisons du système sympathique (uptake-1) avec stockage dans des granules neurosécrétoires Marqueur : IODE o À visée diagnostique : iode 123 (γ 159 Kev, T : 13 heures) o A visée thérapeutique : iode 131 (γ 364 kev et β 600 kev, T : 8 J) Marqueur du système sympathique

7 Scintigraphie à la MIBG et Paragangliomes Métabolisme Précautions Imagerie Élimination urinaire Saturation du corps thyroïde Sevrage médicamenteux Incidence corps entier 50% en 24 h, 90% en 96 h Iodure ou Perchlorate de K Nombreuses interférences rences médicamenteuses 6 heures et 24 heures

8 123 Iode-MIBG - Foie, bases pulmonaires - Myocarde - Vessie, - Thyroïde - Glandes salivaires, - Rate (+) - Colon (20%) - Surrénales normales (80%) - Graisse brune (enfants) Face antérieure Face postérieure

9 Paragangliome surrénalien droit, unique Face antérieure Face postérieure

10 Paragangliome malin métastatique - foie - os Face antérieure Face postérieure

11 Paragangliome malin métastatique - poumons - foie - os

12 Résultats, scintigraphie à la MIBG Intérêt : - Diagnostic de localisation - Diagnostic d extension : + formes multiples + formes malignes : métastases à distance - Thérapie par 131 iode-mibg Spécificité : 99 % Sensibilité globale : 75 % - phéochromocytomes surrénaliens : 85 à 88 % - phéochromocytomes extra-surrénaliens : 58 % (contre 100 % TDM et IRM) (Bathia et al, 2008,76 patients, 93 lésions : 60/33)

13 Résultats, facteurs limitants o Taille Bhatia et al, 2008 o o Fixation de la MIBG par surrénales normales (50 %, 4 FN < 2,5 cm) Composition des tumeurs : nécrose ou hémorragie (4 FN > 5 cm) o Localisation : Paragangliomes de la tête et du cou : OC > MIBG 27 patients (93 %) versus 13 patients (44 %) sur 29 patients o Formes familiales : Se : 50 à 60 % o Phéochromocytome malin : OC en seconde intention si MIBG négatif patients, (86 % versus 57 %) 6 MIBG négatifs dont 3 OC positif, et plus de sites OC+ Van der Harst et al, 2001

14 La scintigraphie aux analogues de la somatostatine (SMS) Examen de 1ère ligne des Tumeurs Endocrines Digestives

15 Scintigraphie aux analogues de la somatostatine par 111 indium-dtpa octréotide ou OCTREOSCAN o Traceur : DTPA-octréotide ou Pentétréotide : - Fixation tumorale liée à la présence de récepteurs SST2 - Intensité de fixation liée à la densité de récepteurs SST2 o Marqueur : 111 indium - 2 γ (172 et 245 kev) Imagerie - Électrons (auger et conversion interne) Thérapie - T = 2,7 J o Métabolisme : - Elimination essentiellement urinaire (90 % en 24h) - Excrétion hépato-biliaire faible (2 %)

16 Protocole Scintigraphie à l OCTREOCAN (SRS) o Protocole : o Régime sans résidu et préparation digestive o Traitement par octréotide : arrêt controversé o Pas d interférence médicamenteuse o Imagerie à 4 h et 24 heures o Caméra hybride, SPECT-CT (TEMP-TDM): o Planaire à 4 h et tomoscintigraphique avec couplage TDM à 24 h o Fixation physiologique : Tissus ayant des récepteurs r SST2 Tissus riches en lymphocytes Organes d éd élimination : voies urinaires et voies biliaires

17 Fixation physiologique de 111 In-DTPA-octréotide De façon constante : - foie, - reins, - rate - vessie Inconstamment : - thyroïde, - hypophyse, - seins - à 24 heures : vésicule biliaire et tube digestif

18 Faux-positif : la vésicule biliaire Face antérieure Face postérieure

19 Apport de l imagerie l hybride TEMP-TDM TDM o o o Association imagerie fonctionnelle et imagerie morphologique Pas de différence significative de sensibilité Différence significative de spécificit cificité +++ o Modification de l interprl interprétation tation des lésions l TEMP : 41 % des cas (FP digestifs ou inflammatoires) o Localisation anatomique : 31 % o Reclassement de lésions l : 13 % SRS : utlisée en routine pour les TED : - recherche de localisation primitive - bilan d extensiond - suivi des TED avec une sensibilité globale de 75 à 90 % selon le type tumoral et un impact sur la stratégie thérapeutique dans 40 % des cas

20 FAUX-POSITIF : la vésicule

21 Face antérieure Tumeur carcinoïde avec métastases hépatiques Face antérieure Face postérieure

22 Tumeur endocrine de la queue du pancréas avec métastases hépatiques

23

24 Hyperfixation osseuse iliaque gauche

25 Hyperfixations pelviennes correspondant à des nodules de carcinose péritonéale

26 Apport de l imagerie l hybride TEMP-TDM TDM o o o Association imagerie fonctionnelle et imagerie morphologique Pas de différence significative de sensibilité Différence significative de spécificit cificité +++ o Modification de l interprl interprétation tation des lésions l TEMP : 41 % des cas (FP digestifs ou inflammatoires) o Localisation anatomique : 31 % o Reclassement de lésions l : 13 % SRS : utlisée en routine pour les TED : - recherche de localisation primitive - bilan d extensiond - suivi des TED avec une sensibilité globale de 75 à 90 % selon le type tumoral et un impact sur la stratégie thérapeutique dans 40 % des cas

27 Facteurs influençant la sensibilité de SMS Type Tumoral Localisation tumorale : - discordance de fixation entre : + le foyer primitif + les localisations secondaires - selon le type de localisation secondaire, ganglionnaire, osseuse, hépatique, péritonéale... Le degré de différenciation tumorale : - l existence d une fixation de la SRS est un facteur pronostique et prédictif de réponse au traitement par analogues de la somatostatine radiomarquée - à l inverse, TEP-FDG est l imagerie de référence des carcinomes endocrines peu différenciés et un élément prédictif de de réponse aux chimiothérapies

28 Résultats de la SRS et type tumoral Sensibilité Nbre patients Carcinoïdes 89 % 254 Gastrinomes 77 % 79 Insulinomes 53 % 47 Tumeurs pancréatiques atiques non sécrs crétantes 83 % 78 Glucagonomes 100 % 8 Vipomes 88 % 8 83 % (81 % versus 89 %) 474 Etude Européenne (346 patients) et Etude de Rotterdam (128 patients)

29 Scintigraphie au 18 F-FDG (TEP) Traceur : FDG analogue du glucose se concentrant dans les cellules hypermétaboliques avec augmentation de la consommation tissulaire de glucose Sa captation en compétition avec le glucose : + nécessité d être à jeun + limite de l imagerie chez les diabétiques mal équilibrés Métabolisme : + Fixation physiologique : cerveau et coeur + Elimination rénale Marqueur : Fluor 18 T : 110 mn Émetteur ß+, et donc de 2 γ à 511 kev, émis simultanément et à 180, détectés par coïncidence par une caméra TEP-TDM Marqueur d activité proliférative et donc d agressivité des TED, facteur de mauvais pronostic, mais non spécifique

30 Scintigraphie au 18 F-FDG

31 Classification histo-pronostique des TED Tumeurs malignes mais stables «bénignes» Tumeurs malignes progressant secondairement Tumeurs malignes d emblée Evaluation pronostique : profil évolutif

32 Sensibilité FDG et TED bien différenciées Référence Tumeur Effectif Comparateur TEP FDG Comparateur SRS Pasquali CE bien différenciés 15 patients FDG- (6/7) SRS+ (7/7) Adams CE bien différenciés 7 patients FDG- (5/5) SRS+ (5/5) Hoegerle 2001 Bien différenciée 17 patients 92 lésions Se = 29% Sp > 90% Se =57% Sp > 90%

33 Sensibilité FDG et TED peu différenciées Référence Tumeur Effectif Comparateur TEP FDG Comparateur SRS Pasquali CE peu différenciés 15 patients FDG+ (8/8) SRS- (2/15) Adams CE peu différenciés 7 patients FDG+ (2/2) SRS- (2/7)

34 Sensibilité FDG et TED bien différenciées mais agressives Référence Critère CE bien différencié non agressif CE bien différencié agressif n Se SRS Se FDG n Se SRS Se FDG Adams 1998 ki % 0% 6 100% 100% Pasquali 1998 Pente clinique 6 67% 13% 6 100% 100% Belhocine 2002 Ki % 33% 5 80% 60%

35 MIBG-I123 OCTREOSCAN 18F-FDG Taux de fixation scintigraphique Degré d agressivité Degré de différenciation Tumorale

36 Scintigraphie au 18 FDG et TED SOR Standards Options Recommandations Standards : o N est pas indiquée en 1ère intention dans le diagnostic et le bilan d extension des Tumeurs Endocrines Digestives o Ne doit être envisagée que si la scintigraphie aux analogues de la somatostatine en 1ère intention standard est normale Recommandations : o Assocation TEP-FDG et SRS pourrait servir de base à une classification histologique des tumeurs endocrines dans le cadre d études prospectives

37 Nouveaux traceurs et perspectives o Traceurs TEP ciblant la biosynthèse et la recapture des catécholamines : o L-dihydroxyphénylalanine : 18 F-FDOPA o Fluorodopamine : 18 F-FDA o Hydroxyéphédrine : 11 C-HED o 5 Hydroxy-L-tryptophane : 11 C-5-HTP o Peptides analogues de la Somatostatine ( 111 Indium ou TEP) : o DOTA-TOC 68 Ga ou 111 Indium o DOTA-NOC 68 Ga ou 111 Indium 18 F : 110 mn 11 C : 20 mn 68 Ga : 67,8 mn Cyclotron/TEP 68 Ge/ 68 Ga 270,8 jours

38 11 C-5-HTP Précurseur de la sérotonines rotonine : marqueur des TED 5-HTP SRS CT Sensibilté Globale Sensibilité Lésion primitive 95 % 84 % 79 % 84 % 58 % 79 % SRS / CT > 5-HTP : 3 cas 5-HTP > SRS / CT : 58 % 5-HTP = SRS / CT : 34 % Örlefors et al (JCEM 2005; 90: ) : 38 patients dont 19 avec lésion primitive, 51 lésions 5-HTP (+) : histologie +, FP = 0 16/17 patients opérés : 5-HTP(+)

39 DOTA TOC marqué au Gallium 68 GALLIUM 68 : émetteur à positons o Supériorité technique par rapport à l OC : Résolution spatiale de la TEP Temps d attente et durée d examen courts o Avantage de production : Générateur 68 Ge/ 68 Ga (période : 270 jours ) o Dosimétrie favorable (T : 67,8 mn) DOTATOC : Peptide analogue de la somatostatine ayant une forte affinité pour les récepteurs SSR2 (> celle de l octréoscan) 68 Ga-DOTATOC : traceur prometteur pour les TED, à la fois spécifique et sensible (TENON, PHRC) TEP OC TDM Sensibilté 97 % 52 % 61 % Spécificité 92 % 92 % 71 % Gabriel et al, JNM 2007:48: :84 patients

40 18 F-FDOPA Précurseur de la dopamine Peptide précurseur de la dopamine (dihydroxyphénylalanine) : captation par le tissu chromaffine puis décarboxylation en amines biogènes, puis stockage : traceur à fonction spécifique (contrairement au 18 FDG) AMM européenne mais lieu de production : Autriche Difficultés logistiques d approvisionnement (période du 18 F : 110 mn) Coût : avantages de l imagerie L-DOPA / imagerie SPECT : o Clichés dans l heure suivant l injection o Pas d interférence médicamenteuse o Pas de fixation sur surrénales normales Résultats très prometteurs : o Paragangliomes surrénaliens et extra-surrénaliens, neuroblastomes o Tumeurs Endocrines Digestives

41 18 F-DOPA et 18 F- DA versus 123 I-mIBG et paragangliomes Sensibilité globale de 18 F-DOPA et 18 F-DA excellente, supérieure à celle de la mibg (1) : 90,2 % versus :» 76 % pour la 123 -I-mIBG» 22 % pour SRS 18 F-DA 123 I-MIBG 111 In-SRS PHÉO non-métastatiques 87,5 % 87,5 % 28,5 % PHÉO métastatiques 91,4 % 70,6 % 88,9 % Sensibilité par patient (1) Ilias et al, JNM 2008; 49: : 18 F-DA 53 Phéochromocytomes, 17 non métastatiques et 36 métastatiques, (2) M ackenzie et al, Eur J Nucl Med 2007; 157: : 18 F-DOPA

42 18 F-L-DOPA (TEP) versus 111 Indium (SRS) et TED Os Médiastin Poumon Foie Pancréas Ganglions SRS TEP SRS TEP SRS TEP SRS TEP SRS TEP SRS TEP Sensibilté (%) , ,3 66, ,8 90,9 Spécificité (%) , ,4 94, , Spécificité des 2 examens excellente Sensibilité L- DOPA > SRS, organe Sensibilté : - excellente pour os, médiastin, pancréas et ganglions - mais insuffisante pour poumons Becherer et al, JNM 2004; 45: patients dont 17 carcinoïdes, avec métastases

43 18 F-FDOPA (TEP) versus 111 Indium (SRS) et TED UNE caractérisation histologique précise = UN traceur Nouvelle classification WHO (World Health Organization) - Tumeurs bénignes bien différenciées - Carcinomes bien différenciés : + Tumeurs carcinoïdes + Tumeurs non carcinoïdes - Carcinomes peu différenciés n Se FDOPA Se SRS p Carcinoïdes % 81 % NS Non Carcinoïdes % 75 % P < 0,007 Montravers et al, JNM 2006; 47: TED bien différenciées,

44 FDOPA - AMM Localisation : o o o Insulinome de l enfant et du nouveau-né (hyperinsulinisme diffus ou focal) Paragangliome cervical avec mutation SDHD Paragangliomes et phéochromocytomes (mibg- 123 Iode) négatifs Stadification : o Paragangliomes et phéochromocytomes Récidive ou maladie résiduelle ; o o o o o Tumeurs cérébrales primitives Paragangliomes et phéochromocytomes (mibg- 123 Iode) négatifs CMT à calcitonine élevée Tumeurs carcinoïdes digestives bien différenciées Autres TED si SRS négative

45 Caractéristiques physiques des radioisotopes utilisés en thérapie Radionucléïdes Emission Demi-vie Energie Max (kev) Parcours maximum Iode 131 ß et γ 8 j 606 2,4 mm γ (173 et 247 kev) Indium 111 Electrons CI 2,8 j µm Électrons Auger 25 Yttrium 90 ß 2,7 j mm Lutétium 177 ß et γ 6,7 j mm

46 Profil d affinité (IC50) des nouveaux analogues de la somatostatine selon les sous-types de récepteurs humains à la somatostatine Peptides SST1 SST2 SST3 SST4 SST5 Somatostatine 5,2 2,7 7,7 5, In-DTPA-octréotide OCTREOSCAN > > Y-DOTA-Tyr 3 -octréotide 90 Y-DOTA-TOC OCTREOTHER > > Lu-DOTA-Tyr 3 -octréotate 177 Lu-DOTA-TATE > ,6 > OCTREOTATE 90 Y-DOTA-lanréotide LANREOTIDE > >

47 Radiothérapie Interne vectorisée par peptides radio-marqués OCTREOSCAN THERAPEUTIQUE : Haute activité cumulée (500 fois la dose traceuse) Bonne tolérance (toxicité hématologique) Résultats décevants : Réponse symptomatique ou hormonale dans 60-80% Réponse tumorale objective rare (5 à 8 %) et éphémère Traitement palliatif et couteux (hospitalisatien en secteur protégé- OCTREOTHER : Affinité 2 fois supérieure à celle de l octréotide ( 90 Y-DOTA-TOC) Réponse tumorale partielle ou objective dans % et stabilisation dans 60 % Toxicité rénale (néphrite radique) et hématologique Élimination urinaire

48 Radiothérapie Interne vectorisée par peptides radio-marqués OCTREOTATE : Affinité 10 fois supérieure à celle de l octréotide ( 177 Lu-DOTA-TATE) Scintigraphie possible (bilan lésionnel) Irradiation plus ciblée au tissu tumoral Réponse tumorale partielle ou objective dans % et stabilisation dans 35 à 41% Toxicité rénale et hématologique mais meilleure tolérance Elimination urinaire, hospitalisation en secteur protégé

49 Imagerie des TED, en conclusion... Panel de traceurs : analogues des catécholamines, du glucose, précurseurs dopaminergiques, analogues des récepteurs à la somatostatine... Imagerie de FONCTION et non d organe : o Imagerie fonctionnelle complémentaire de l imagerie conventionnelle (anatomique) à laquelle elle ne pourra jamais se substituer notamment dans le cadre de l échoendoscopie mais avec toutefois un plus désormais par rapport à l antériorité c est l imagerie hybride, SPECT-TDM ou TEP-TDM o Approche fonctionnelle fondamentale : o Pour la stadification de ces tumeurs et leur classification pronostique o Pour aider à définir une prise en charge thérapeutique plus adaptée CHIMIE de ces NOUVEAUX PEPTIDES : approche métabolique ++++ nouvelles radiothérapies internes ciblées dans les 10 ans à venir