Maîtrise d Immunologie. Cytokines

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1 Maîtrise d Immunologie Cytokines Pr Pierre Miossec Unité d Immunologie Clinique Pavillon F Hôpital Edouard Herriot Lyon Cedex 03 miossec@univ-lyon1.fr

2 Cytokines: une famille très prolifique Molécules de communication entre cellules de différents systèmes Formes solubles et membranaires Interactions spécifiques avec des récepteurs membranaires et solubles Facteurs non-spécifiques Classification: Interleukines: 1 à 35 TNF/ lymphotoxines Interférons Facteurs de croissance hématopoïétiques Chémokines

3 Les interleukines IL-1, IL-8, IL-6, IL-23, IL-17: Inflammation, destruction de la matrice IL-4, IL-10, IL-13: Anti-inflammation, fibrose IL-4, IL-13: Allergie, production d IgE IL-5: Allergie, activation des éosinophiles IL-10: Production d IgG et d autoanticorps

4 Les facteurs de croissance TGFβ: Inflammation, fibrose FGF: Inflammation, fibrose G-CSF, GM-CSF: Chimiothérapies, greffes de cellules souches EPO: Anémie

5 Les membres de la famille du TNFα TNFα : Inflammation, destruction de la matrice TNFα, LTα, LTβ: Αpoptose, fonctionnement des organes lymphoïdes Ligand de Fas : Αpoptose, prolifération Ligand de RANK : Activation des ostéoclastes, dégradation osseuse Ligand du CD40 : Mémoire immunologique, production d IgG, IgA, IgE

6 IL4 / IL13 ALLERGÈNE CTLA-4 CD28 CD80 / CD86 Activation de la transcription du gène IgM c CELLULE T CD4 Récepteur T CMH Classe I I Ligand CD40 CD40 Activation de la commutation isotypique CELLULE B IgE CELLULE T CYTOKINES CELLULES STROMALES PLASMOCYTE

7 Interactions between RANK and RANKL IL-17 Osteoblasts IL-1 TNF-α IL-6 Monocytes T lymphocytes RANKL OPG RANKL RANK OPG RANK Osteoclasts IL-1 TNF-α IL-6

8 Les Interférons α, fibroblastes: anti-viral, hépatites virales β, leucocytes: anti-inflammatoire, sclérose en plaques γ, lymphocytes Th1, cellules NK: inflammation, immunité cellulaire

9 Les chémokines Nomenclature: positions des cystéines CC, CXC, CXXC MIP3α=CCL-20: migration des cellules dendritiques immatures MIP3β=CCL-19: migration des cellules dendritiques matures SDF-1=CXCL-12: Ligand du récepteur CXCR4, corécepteur de HIV sur les lymphocytes T MIP-1α=CCL-3: Ligand du récepteur CCR5, corécepteur de HIV sur les monocytes

10 Cytokines et récepteurs

11 Immunité innée et cytokines LPS TLR-4 NF-KB TNFα IL-1

12 Modulation of TNFα action LTα / TNFα anti-tnf antibody soluble R p55 Remicade Humira soluble R p75 R TNFα p75 R TNFα p55 Enbrel Target Biological effects

13 Modulation de l action de l IL-1 Type I IL-1R soluble Type I IL-1R IL-1 AcP Protéine Accessoire Type II IL-1R soluble Type II IL-1R soluble Type II IL-1R IL-1 IL-1RA Anakinra Kineret Activation gènique

14 Modulation de l action de l IL-6 au niveau de ses récepteurs A. Signalisation classique B. Hépatocytes Inhibition Elimination Trans-signalisation Synoviocytes Inhibition Elimination IL-6 sil-6r gp130 gp130 IL-6R Signalisation Adams 17 Signalisation Neutrophiles C mésenchymateuses

15 Cytokines et manifestations systémiques TNF + IL IL-17 CERVEAU FOIE IL-6 PGE chimiokines FIEVRE ASTHENIE SYNDROME INFLAMATOIRE VS, CRP MOELLE OSSEUSE HYPERLEUCOCYTOSE HYPERPLAQUETTOSE MUSCLES AMYOTROPHIE RAIDEUR

16 Cytokines et manifestations locales TNF + IL IL-17 VAISSEAUX IL-6 PGE2 chimiokines NEAOVASCULARISATION MOLECULES D'ADHESION MIGRATION SYNOVITE INTERACTIONS CELLULAIRES SYNOVIALE PROLIFERATION CELLULAIRE ENZYMES, CYTOKINES OS / CARTILAGE DEGRADATION DE LA MATRICE

17 Conséquences de la sécrétion de cytokines Situation normale, activation aigue transitoire : Réponse inflammatoire protectrice Lutte anti-infectieuse infectieuse Effet anti-inflammatoire inflammatoire des protéines de l inflammation Induction d inhibiteurs (IL-1RA, sr TNF, IL-1, IL-6)

18 Cinétique de la réaction inflammatoire normale + Réaction inflammatoire - Pro-inflammatoire Activateurs Anti-inflammatoire inflammatoire Inhibiteurs

19 Conséquences de la sécrétion de cytokines Situation normale, activation aigue transitoire : Réponse inflammatoire protectrice Lutte anti-infectieuse infectieuse Effet anti-inflammatoire inflammatoire des protéines de l inflammation Induction d inhibiteurs (sr( TNF, IL-1, IL-6) Situation anormale, chronique, prolongée : Conséquences de l inflammation chronique Catabolisme osseux avec défaut de réparation Risque infectieux accru Anémie inflammatoire Lien entre mortalité cardio-vasculaire, CRP, IL-6

20 Cinétique de la réaction inflammatoire chronique + Pro-inflammatoire majoritaire Réaction inflammatoire - Anti-inflammatoire inflammatoireinsuffisante

21 Equilibre des cytokines et immunité TH 1 TH 2 IL 2 IFN γ IL 4 IL 13 IL 5 IL 10 INHIBITION Immunité cellulaire Activation de cytotoxicité Activation des monocytes Induction des cytokines proinflammatoires Immunité humorale (IgE, IgG) Activation des éosinophiles Déactivation des monocytes Induction des cytokines anti-inflammatoires

22 Th17 a new Th subset IL-12 IL-18 IFN-γ T-bet IL-12 IL-18 IL-12R IFN-γ NK cells, macrophages Th1 RORgammat IL-17A, IL-17F Naive CD4+ T cells TGF-β + IL-6 + IL-1 IL-4 IL-4 GATA-3 IL-23 IL-23R IL-4 Neutrophils Th17 IL-4 Eosinophils, basophils Th2 IL-4R

23 IL-23 and IL-12 as family members

24 Interactions cellulaires et maladies inflammatoires avec destruction Cellules pathogènes IL-23 IL-18 IL-12 IFN-γ Monocytes IL-1 T cells TNF-α IL-17 IL-15 Cellules mésenchymateuses Destruction Cytokines IL-6 Enzymes

25 Interactions cellulaires et maladies inflammatoires Cellules pathogènes IL-18 IL-12 Monocytes Lymphocytes B Cellules dendritiques Lymphocytes T IL-1 TNF-α IL-17 IFN-γ Cellules mésenchymateuses TGFβ IL-6 IL-23 Destruction Cytokines IL-6 Enzymes

26 Interactions cellulaires et régulation IL-23 IL-18 IL-12 IFN-γ Monocytes IL-10 IL-4 Lymphocytes Th1 pathogènes IL-1 IL-1-Ra TNF-α Récepteurs solubles IL-17 Lymphocytes Th2 protecteurs Destruction C mésenchymateuses TGF-β Réparation

27 Effects of IL-17 on joint targets memory T cell IL-17 fibroblast macrophage IL-6, IL-8, LIF, MIP3α, GRO, GM-CSF IL-1, TNF, IL-6 MMP s Inflammation Cartilage damage NO chondrocyte osteoblast RANKL osteoclastogenesis Bone erosion

28 Cytokines T et maladies TH 1/17 TH 2 IL 2 IFN γ IL 17 IL 4 IL 13 IL 5 IL 10 INHIBITION Arthrite de Lyme Tuberculose Lèpre Polyarthrite rhumatoïde Sclérose en plaques Crohn Psoriasis Endocrinopathies auto-immunes Maladies allergiques Asthme Sclérodermie Lupus Infection VIH Grossesse

29 Effets d interactions entre cytokines 0 Cytokine 1 Cytokine 2 Cytokine 1 + cytokine 2 Cytokine 1 + cytokine 2 Cytokine 3 Cytokine 2 + cytokine 3 Effet inhibiteur Effet additif Effet synergique Effet biologique

30 T cell contribution to immune response Pathogen DC IL-12 IL-18 Cell-mediated immunity DTH Th1 T-bet RA Multiple sclerosis IFNγ Mast cell NKT cell γδ T cell Naive T cell IL-4 Parasite Th2 GATA-3 Humoral immunity allergic reactions IL-4 IL-5 IL-13

31 IL-18 signaling and its regulation IL-1 IL-1R IL-18R IL-18 IL-18BP IL-1R AcP IL-18Rα (IL-1Rrp) IL-18Rβ (AcPL) cell membrane IkB IRAK MyD88 TRAF6 NF-κB JNK nuclear membrane

32 Up-regulation of IL-18 receptor α and β chain expression by IL-12 β-actin IL-18Rα IL-18Rβ IFNγ IL-17 Healthy PBMC Cont. IL-12 IL-18 IL-12 +IL-18 RA synovium Cont. IL-12 IL-18 IL-12 +IL-18

33 Synergistic effect of IL-1, TNF and IL-17 on MIP3-alpha/CCL20 production by RA synoviocytes medium IL-1 TNF-α * * CCL-20 attracts immature DC and Th17 cells Top gene induced by Il-17 in synoviocytes IL-17 IL-1 + IL-17 IL-1 + TNF-α # IL-17 + TNF-α # IL-1 + IL-17 + TNF-α # MIP-3α (ng/ml)

34 Effects of pro-inflammatory cytokines on c-fos mrna transcription in osteoblast-like cells IL-1 TNF IL pg/ml 50 pg/ml 10 pg/ml 100 pg/ml 50 ng/ml 100 ng/ml IL-1 10 pg/ml TNF 10 pg/ml IL ng/ml TNF 10 pg/ml IL-1 10 pg/ml IL-17 (50 ng/ml IL-1 10 pg/ml + TNF 10 pg/ml + IL ng/ml

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36 Interactions between pro- and anti-inflammatory cytokines