LES ASPERGILLOSES. Tout est sur diapo (sur l'ent) mais on a quand même un ronéo :p! Seront notées en italique, les remarques faites à l oral.

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1 Module 7 Mr Juste rédactrices en chef : Cam & Lo Lundi 30 janvier h/16h LES ASPERGILLOSES Tout est sur diapo (sur l'ent) mais on a quand même un ronéo :p! Seront notées en italique, les remarques faites à l oral. I. Généralités: Les sémiologies et les pathologies sont différentes selon les types d aspergilloses. C est un problème de santé publique (comme quasiment tout -_- ) - l'aspergillose est un ensemble nosologique très large et de pronostic variable. - Moisissures opportunistes environnementales avec un tropisme particulier pour le plastique et le métal. - Responsables d atteintes chroniques et immuno-allergiques: pneumonie. L atteinte la plus récente est l infection fongique invasive: - préoccupation majeure dans les services: les patients immunodéprimés - la prise en charge et la prévention doivent être adaptées - très mauvais pronostic origine nosocomiale II. Aspergillus : - champignon type moisissure : il existe 200 espèces différentes du genre aspergillus mais seulement une trentaine d espèce impliquées en pathologie humaine : A.fumigatus, A.flavus, A.niger, A.terreus, A.nidulans. - Cosmopolites et omniprésents dans l environnement, dans le sol, l air et l eau : La concentration de champignon dans l air est de 10 à 20 spores/m3 Végétaux en décomposition, terre grains ++++ Habitat humain, poussière (notamment dans les travaux de démolition) + + Plantes en pot Poivre et épices Tabac, marijuana A. Aspergillus fumigatus C est un des 3 principaux agents responsables de mycoses profondes. Les 2 autres sont Candida albicans et Cryptococcus neoformans. Historiquement, 90 % des aspergilloses étaient dues à A. fumigatus. Actuellement d autres espèces sont en cause : A. fumigatus (56%), A. flavus (18%), A.terreus (16%), A. niger (8%). Pier Antonio Micheli est le premier à représenter et distinguer la forme générale de ces champignons. Il note que la formation de colonnes de spores prend naissance d une structure centrale rappelant «l aspergilium» utilisé dans le culte catholique. 1

2 B. Milieux de culture - Milieu de Czapek Dox ( 3%saccharose, 3% NaOH, K2PO4, KCl ) : milieu phare de la culture pour aspergillus. Seul milieu sur lequel on observe la couleur d un aspergillus. - Milieu de Czapek Dox + extrait de levure - Milieu de Czapek Dox + saccharose - Milieu à l extrait de malt (MEA) Détermine une vitesse de croissance, ce qui oriente le diagnostic vers une espèce donnée. - MEA modifiés ( 1% peptones, 2-20% galactose, 20-60% saccharose) On appauvrit le milieux avec des extraits de foin afin que l'aspergillose fasse la forme fructification C. Morphologie macroscopique C est un champignon qui se cultive très bien voire trop bien et il peut être responsable de contamination secondaire de culture à l hôpital. - Inoculation : 3 points (on fait 3 dépôts sur la boite de pétri) - Température optimale : C - Humidité 80% - Lumière : 12/24 ou obscurité totale Observations : - couleur de la partie aérienne - pigmentation de la base du mycélium - vitesse de croissance - texture de la surface de croissance - production de zones D. Aspect microscopique Conidiophore : 2

3 III. Physiopathologie A. Pouvoir pathogène : - tailles des spores : 2-3 μm de diamètre, atteint donc les alvéoles pulmonaires - thermotolérance (thermophile): pousse jusqu'à 40 C - tropisme vasculaire - sécrétion de toxines (rôle nécrosant, adhérence/ulcération membrane basale) et de mycotoxines (sensibilisantes, Réaction allergique) organisme peu virulent, mais très opportuniste pathogène accidentel B. Facteurs favorisants : Locaux : Intégrité des épithéliums cutanés /muqueux, cavités préformés. Généraux : Agranulocytose, neutropénie, et/ou diminution de la phagocytose des macrophages alvéolaires et des polynucléaires neutrophiles. Ces facteurs sont primitifs ou résultant d immunosuppression iatrogène ( greffes, immunosuppresseurs, corticoïdes ) ou viroinduite. La clinique est en fonction de la réponse immunitaire de l hôte : 3

4 patient avec une immunité normale : aspergillome pulmonaire patient avec une hyperactivité immunitaire : aspergillose immuno-allergique patient avec un déficit immunitaire peu prononcé : aspergillose chronique nécrosante = aspergillose semi invasive patient avec un déficit immunitaire sévère: aspergillose invasive pulmonaire. NB : Autres manifestations extra pulmonaires : Atteinte superficielle : - Otomycose : atteinte de l oreille faisant suite à l utilisation prolongée de corticoïdes. - Oculaire : kératite, korionrétinite suite à une blessure au niveau de l œil par un matériel souillé - Cutanée : concernent les brûlés. - Onyxis : cf parsito 1 er semestre Atteinte profonde, ou localisée ou disséminée ayant une origine exogène ( post chirurgical) ou endogène suite à une aspergillose pulmonaire. Il y a dissémination hépatique, cérébrale, cardiaque, osseuse. IV. Clinique A. Aspergillose immuno-allergique : 1. ABPA = aspergillose bronchique pulmonaire allergique (ou maladie Hinson-Pepys) - Facteurs favorisants : asthme ( 2% des asthmatiques feront une ABPA), mucoviscidose ( 6-25% des personnes atteintes de mucoviscidose feront une ABPA) - L ABPA est une maladie inflammatoire due à une réponse immunitaire trop forte vis-à-vis d aspergillus localisé sur l arbre bronchique. Cela aboutit à une destruction de la paroi bronchique. - Symptômes : toux, expectoration purulente, dyspnée sifflante fébrile et douleurs thoraciques. - Diagnostic : tomodensitométrie : on recherche une opacité fugace et des bronchectasies ( =augmentation permanente et irréversible du calibre des bronches ce qui peut avoir pour conséquences une hémoptysie et une augmentation de la sensibilité de l individu à toutes les infections pulmonaires). Il y a une perte d élasticité. - Traitement : corticothérapie, antifongique per os (Voriconazole, Itraconazole) - Diagnostic : Mise en évidence du champignon via la mycologie, histologie, bio mol, dans le lavage bronchoalvéolaire LBA, les expectorations, et le sang. Puis dosage des anticorps circulants ou marqueurs non spécifiques (IgE totale, éosinophiles) Diagnostic difficile car repose sur l association de plusieurs critères. 4

5 Critères de diagnostic : Majeurs: 1/ terrain : asthme 2/ infiltrat pulmonaire récidivant 3/ test cutané positif 4/ IgE total > 1000 ng/ml 5/ Ac précipitants contre Aspergillus fumigatus 6/ Hyperéosinophilie sanguine 7/ Augmentation des IgE spécifiques 8/ Bronchectasie Mineures: 1/ Aspergillus dans les sécrétions bronchiques 2/ positivité retardée des tests cutanés 3/ expectoration de bouchon muqueux Le diagnostic repose uniquement sur ces critères: diagnostic certain: 8 critères majeurs diagnostic hautement probable: 6 majeurs ou 5 majeurs + 2 mineurs 2. Les autres - Asthme aspergillaire : Asthme (sans infection fongique pulmonaire) si forte exposition aux spores. - Alvéolite allergique extrinsèque : Inhalation massive et répétée de spores : alvéolite lymphocytaire («poumon du Fermier») Insuffisance respiratoire chronique par fibrose interstitielle ou bronchite chronique. - Sinusite fongique allergique : Chez les sujets jeunes, sinusites persistantes, obstruction nasale et hyperéosinophilie sanguine. B. Aspergillose de l appareil respiratoire: 1. Aspergillome Apparaît chez les patients immunocompétents mais ayant une cavité préformée (secondaire à une tuberculose, une infection pyogène, une mucoviscidose...). Une masse mycélienne colonise la cavité pré-formée et forme une «truffe aspergillaire» = «boule fongique» Symptômes: toux, expectorations, fièvre, asthénie, amaigrissement, hémoptysies récidivantes (dans 60% des cas). Diagnostic: mise en évidence du champignon, anticorps circulants, tomodensitométrie (signe spécifique du grelot) Traitement: chirurgical. Si la chirurgie n est pas possible, on isole la cavité. 30% des patients ayant subi la chirurgie, ont eu des complications. 5% des patients ayant subi la chirurgie, ont eu des récidives. 5

6 2. Autres formes localisées Le pronostic vital est favorable. Le développement fongique peut se faire à d autres niveaux. Parfois, il y a surinfection broncho-pulmonaire entrainant une nécrose locale du parenchyme et aboutissant à une aspergillose chronique nécrosante Sinusien: - origine : dentaire (pâte, extraction dentaire) - évolution : aspergillome sinusien - symptômes: sinusite chronique. Bronchique: - qui : chez les enfants atteints de mucoviscidose - évolution: troubles ventilatoires. Pleural: - origine: drainage, acte chirurgical - évolution: pleurésie purulente 3. Aspergillose chronique nécrosante ou «semi invasive» Conditions : Patient ayant une pathologie respiratoire chronique altérant le pouvoir d'épuration bronchique. Immunodépression partielle mais chronique: - maladie (éthylisme, diabète, maladies de système) - traitement immunosuppresseur au long cours Diagnostic: Signes cliniques: - locaux (toux, dyspnée, douleurs thoraciques, hémoptysies) - généraux (fièvre, altération de l'état général) Signes radiologiques et biologiques Evolution: Chronique et lente, sans invasion vasculaire ni dissémination à distance. Le pronostic est favorable sauf si le terrain est trop défavorable. 4. Aspergilloses chroniques Entre colonisation (état saprophyte) et infection invasive. Il y a une masse mycélienne («fungus ball») + fibrose progressive et invasion fongique locale. Pas d invasion vasculaire ni dissémination à distance (sinon API). - Aspergillose pulmonaire cavitaire chronique (CCPA) =>Formation et extension de nombreuses cavités, certaines avec aspergillomes - Aspergillose pulmonaire chronique fibrosante (CFPA) =>Progression + extensive avec parfois atteinte pleurale 6

7 - Aspergillose pulmonaire chronique nécrosante (CNPA) =>Invasion loco-régionale Aspergilloses pulmonaire invasive (API) a. définition L API est une invasion aspergillaire bronchique plus ou moins distale, avec envahissement du parenchyme pulmonaire et/ou vasculaire occasionnant un risque de dissémination viscérale puis cérébrale et la mort. Pneumopathie aspergillaire ; patients immunodéprimés C est une maladie mondiale nosocomiale, en constante augmentation car le nombre de patients à risque augmente, appelée «maladie des riche» due au transplantation et chimiothérapie (Europe, Amérique du nord). C est extrêmement grave: mortalité globale sans traitement: 70 à 90% Si l infection est localisée aux poumons (dans les 10 jours post-infection), la mortalité est de 40% mais quand l'aspergillose est disséminée et que le SNC est atteint, la mortalité est de 90 à 100%. C est le 2 ème pahtogène fongique, représente 30 à 50 % des mycoses invasives b.diagnostic Importance du diagnostic précoce de l API : - mortelle quelque soit la pathologie sous jacente - diagnostic tardif et difficile : 30% des patients décèdent avant le diagnostic - mécanismes physiopathologiques mal connus Traitement débuté <10 jours > 10 jours Mortalité 40% 90% Diagnostic clinique : peu spécifique - Fièvre - Toux, hémoptysie, douleurs thoraciques - Céphalées (++ atteinte sinus) - Troubles neurologiques (++ atteinte SNC) => insuffisant Diagnostic API : Patient immunodéprimé devant fièvre supposée infectieuse résistant depuis plus de 2jours à ATB à large spectre. Le diagnostic se fait en 3 étapes: 1. bilan mycologique: On réalise un prélèvement: expectorations, lavage bronco-alvéolaire, LCR ou une biopsie pulmonaire. On fait un examen direct (avec/sans agent éclaircissant) et culture (milieux spécifique), un examen anatomopathologique et une hémoculture. 7

8 2. bilan radiologique: tomodensitométrie signe du Halo : image précoce, fugace (apparaît au 5 ème jour) signe du croissant gazeux (apparaît à partir du 5 ème jour) il faut les 2 signes pour faire le diagnostic et donc attendre obligatoirement 10 jours (pour que les 2 signes soient apparus) ce qui est tardif. 3. bilan sérologique: recherche d'anticorps (peut-être faussée car chez les immunodéprimés il peut y avoir une neutropénie ou des anticorps persistants anciens) recherche d'antigènes: galactomannane. Positive avant les signes radiologiques ou la culture. Prélèvement : sérum, LBA, LCR, liquide pleural Sang : cinétique, on réalise 2 sérologies par semaine (ELISA) PCR quantitative Pb de faux positive : sensibilité variable : 60 à 100% Recherche d'anticorps : problème chez les immunodéprimés électrosynérèse, immunoelectrophorèse, ELISA, IFI Définitions consensuelles pour les infections fongiques invasives : 3 niveaux de probabilité : prouvé, probable, possible. Historiquement : Patients d onco-hématologie certaine : Histo/cytopathologie montrant des hyphes à partir d une ponction ou d une biopsie d'une lésion et culture positive ou culture positive à partir d un site stérile probable : A 1 «facteur d hôte» B 1 «facteur microbiologique» C 1 «facteur clinique» majeur ou 2 mineurs majeur : halo, croissant gazeux, sinusite/destruction osseuse, lésion cérébrale mineur : signes cliniques possible : A + [B ou C] C. Facteurs de risques liés à l homme Patient à haut risque : greffe de MO ou cellules souches allogéniques, neutropénie, hémopathie. (ce sont les plus importants à retenir) D. Facteurs de risques liés à l environnement L'air: 10 à 20 spores/m³ Limiter l'émission des spores : éviter d'offrir des fleurs ou des plantes aux immunodéprimés. 8

9 Prévention de l'exposition aspergillaire: traitement de l'air, chambre à flux, nettoyage «nuage aspergillaire» travaux eau sources alimentaires? surfaces, matériaux... (et autres) L 'API, origine d'une dissémination... atteinte cérébrale, cardiaque et cutanée. IV. Traitement A. Aspergilloses invasives en 1ère intention: - Voriconazole (Vfend ) IV 1er jour: 6 mg/kg IV toutes les 12h (la dose de charge est fongicide) 2e jour: 4 mg/kg toutes les 12h Relais per os 200mg toutes les 12h si > 40kg 100mg <40kg en 2e intention: - Amphotéricine B liposomale(0,7 à 1 mg/kg/j IV) en formulation lipidique: Ambisome (3 mg/kg/j en IV) ou Abelcet (5 m/kg/j en IV) B. Aspergillomes chirurgie si contre-indication ou en complément de la chirurgie: amphotéricine B (Fungizone ) en intracavitaire ou Itraconazole (Sporanox ) PO 400 à 600mg/j C- Aspergilloses immuno-allergiques traitement anti-inflammatoire, soins locaux (bronchodilatateur et mucolytique) et éviction à l'allergène pour l'aspergillose broncho-pulmonaire allergique: corticothérapie associée à un anti-fongique oral (Itraconazole ou Voriconazole) diapo passée très vite : Aspergillose réfractaire = persistance après 7j de monothérapie (ATF adapté) ou à la présence d une intolérance Changement de molécule ou instauration d une association Reco : AmB (lipidiques), posaconazole, itraconazole, caspofungine ou micafungine TTT empirique et préémptif de l aspergillose invasive Empirique : neutropénique fébrile à haut risque sous antibactérien AmB lipo (3mg/kg/j) ; caspofungine (70mg (J1) puis 50 ou 70mg/j (fonction poids) ; Voriconazole (6mg/kg/12h puis 3mg/kg/12h puis relais per os 200mg/12h) Non reco si neutropénie < 10 j, sauf si autres signes révèlent une AI. Documenter au plus vite!! 9

10 «Cellule aspergillose» Mise en place dans chaque établissement où le risque existe Elle se confond parfois avec le CLIN (coordination de lutte contre les infections nosocomiales) Membres comprenant tous les acteurs concernés active en cas de travaux : identifier les risques, élaborer des mesures préventives, surveillance régulière de la contamination environnementale, surveillance épidémiologique. Surveillance Aspergilloses Invasives (SAIF) partenariat CNRMA et InVS 4 régions : Ouest (dont Tours), Lyon, Grenoble, région parisienne déclaration : serveur RESOMYC AI prouvée et AI probables selon les critères EORTC Principales indications des tests diagnostics : Pour les cas cliniques il est bon de retenir : Penser Aspergillose ou autres champignons filamenteux opportunistes lorsque : fièvre aigüe chez patients immunodéprimés infections broncho-pulmonaires infections nosocomiales pneumopathie interstitielle diffuse opacité et masse intra-thoracique les prochaines lunettes de Mr. Juste? 10