Christophe Tournigand Hôpital Saint Antoine, Paris GERCOR, UPMC

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1 Cancers colorectaux métastatiques Christophe Tournigand Hôpital Saint Antoine, Paris GERCOR, UPMC Allongement de la survie globale en 20 ans OS estimate * Months Kopetz, et al. JCO

2 Cancer colorectal métastatique PFS (months) FU bolus 5-FU continuous Avastin 5-FU + CPT11 5-FU + oxaliplatin Panitumumab Cetuximab 3 UFT/Xeloda Response (%) CRC chez sujet âgé : sous-traité! Côte d Or Department ( ) (1) : % of patients treated with chemotherapy > 75 years < 65 years - Stade II CCR - Stade III CCR 4,9 % 24,4 % 47,3 % 86,1 % - Metastatic disease (2) 8 % 44,1 % (1)Faivre-Finn C, Bouvier AM, Mitry E et al. Chemotherapy for colon cancer in a well-defined French population: is it under- or over-prescribed? Aliment Pharmacol Ther 2002;16(3):

3 Les outils Chimiothérapie Chirurgie des métastases Soins de support Les situations / Les objectifs Métastases opérables Longue rémission / guérison Métastases inopérables Longue survie sans progression Augmentation de la survie Maintien de la qualité de vie 3

4 LA CHIRURGIE 50 à 75 % des patients ayant un cancer colorectal avancé ont des métastases hépatiques (1) 15 à 25 % des patients ont des métastases hépatiques lors du diagnostic (1, 2) 20 à 35 % des patients ayant une maladie métastatique ont des lésions limitées au foie (3) 1 - N. Kemeny, F. Fata, J. Hepatobiliary Pancreas Surg., 1999; 6: JK. Seifert, J. R. Coll. Surg. Edinb., 1998; 43: MM. Borner, Ann. Oncol., 1999; 10, 6: CHIRURGIE DES METASTASES HEPATIQUES % des patients patients ayant un CCR avec métastases hépatiques 60 patients opérés 25% 60 patients non opérés ans Survie (mois) 4

5 Study design R a n d o m iz e FOLFOX4 6 cycles (3 months) Surgery Surgery FOLFOX4 6 cycles (3 months) N=364 patients EORTC Lancet 2008 PROGRESSION-FREE SURVIVAL IN ELIGIBLE PATIENTS 100 HR= 0.77; CI: , p= Periop CT +8.1% At 3 years Surgery only 36.2% 28.1% O N Number of patients at risk : (years) 5

6 Chimiothérapie ou soins palliatifs? - Il faut traiter tout patient capable de recevoir une chimiothérapie : MS 11 mois vs 5 mois (Scheithauer, 1993) - Il faut traiter d emblée et non pas attendre les symptômes : + 5 mois (NGTAG, 1992) CANCER COLORECTAL METASTATIQUE La chimiothérapie : est palliative prolonge la survie améliore la qualité de vie en première et en seconde ligne 6

7 Critères de décision Facteurs liés au patient Facteurs liés à la tumeur Balance bénéfice / risque Taux de réponse? Prolongement PFS? Prolongement SG? Profile toxicité Disponibilité des drogues, coûts remboursements Escalade Stratégies 5-FU 5-FU-oxaliplatine 5-FU - irinotecan Bithérapies d emblée 5-FU-oxaliplatine 5-FU - irinotecan 5-FU - irinotecan 5-FU-oxaliplatine 7

8 Molécules «classiques» 5-Fluorouracil : fluoropyrimidine Oxaliplatine : DACH-platine ADN ARN Irinotécan (CPT11) : inh. topoisomérase I La chimiothérapie 5-Fluorouracile Bolus (Mayo Clinic) Continu (24-48h) Dérivés oraux du 5-FU Capécitabine (Xeloda ) Irinotécan (Campto ) Oxaliplatine (Eloxatine ) 8

9 Les combinaisons Oxaliplatine Irinotécan Fluoropyrimidine XELOX Xeloda (capécitabine) XELIRI FOLFOX 5-FU FOLFIRI FOLFIRINOX LV5FU2 (1984) B 400 B FOLFUHD (1992) Simplifié (1996) 400 B

10 Capecitabine Intestine Liver Capecitabine DPD Capecitabine CE 5'-DFCR CyD 5'-DFUR CyD Thymidine phosphorylase (TP) Tumor 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase Fluoropyrimidines Pilier du traitement du cancer colorectal Activité maintenue 1-3 ligne Perfusion continue meilleur ratio bénéfice/risque Importance de la dose Questions : Monothérapie en première ligne mais : Faible taux de réponse PFS courte 10

11 Trousse à outil fluoropyrimidines Surveiller la peau (syndrome mains pieds, crevasses) Eviter le soleil Traiter la diarrhée / prévenir deshydratation Prévenir/traiter mucite Explication / carnet patient pour le Xeloda Avant chaque injection/cycle oral NFS plaquettes Pas de bilan particulier en intercure Ce qui doit faire alerter La diarrhée La mucite sévère La fièvre Oxaliplatine Eloxatine Mode d'action liaison à la guanine de l'adn, ponts intra et interbrins Indications Associé au 5-FU = FOLFOX Associé au CPT11 = XELOX Associé au bevacizumab Effets secondaires Neuropathie LeucoN, thrombop Allergies Bilan pré-folfox ou XELOX NFS plaquettes, ROT/Diapason 11

12 C95 FOLFOX4 FOLFOX4 (1995) B B C patients FOLFOX4 LV5FU2 RR 50,7% PFS 35,6 weeks OS 16,2 months RR 22,3% PFS 26,1 weeks OS 14,7 months de Gramont et al. (2000) Oxaliplatine Activité maintenue 1ère 2ème ligne (RR, PFS, OS) Jamais en monothérapie (synergie avec 5-FU) Limites : neurotoxicité cumulative Neuroprotection Stop and Go Limiter à 6 cycles 12

13 Problèmes : Toxicité cumulative de l Oxaliplatine Durée de traitement vs allongement de la survie OPTIMOX1 studies 1 OPTIMOX-1 1 (n=620) FOLFOX4 until treatment failure FOLFOX7 FOLFOX7 slv5fu2 PFS 9 months 8.7 months PFS = progression-free survival 1. Tournigand, et al. JCO

14 OPTIMOX 1 Neurotoxicity FOLFOX4 vs FOLFOX4 FOLFOX7 14 % of patients cycles Oxaliplatine-free interval : 6 mois Survival probabilities Kaplan-Meier survival estimates >6mois Time in months Number at risk Oxaliplatin free interval < 6 months Oxaliplatin free interval < 6 months Oxaliplatin free interval < 6 months Oxaliplatin free interval > 6 months 14

15 FOLFOX4 in Elderly Patients with Colon Cancer : A Pooled Analysis Study Comparator regimen Setting N MOSAIC 1 5-FU/LV Adjuvant 2246 N IFL 1 st Line 546 de Gramont 3 5-FU/LV 1 st Line 420 Rothenberg 4 5-FU/LV 2 nd Line 530 Total André et al, NEJM 2004; 2 Goldberg et al, JCO 2004; 3 de Gramont et al, JCO 2000; 4 Rothenberg et al, JCO 2003 Oxaliplatin-based chemotherapy : DFS - PFS <70 years 70 years Goldberg, R. M. et al. J Clin Oncol; 24:

16 Adverse Events (Gr > 3) p = 0.04 Age < 70 Age > p = 0.37 p = 0.38 Age < 70 Age > 70 R a te, G ra d e p = 0.04 p = 0.08 R a t e, G r a d e p = 0.38 p = Neutropenia Thrombocytopenia Fatigue 0 Neurotoxicity Diarrhea Nausea/Vomiting 60 Day Mortailty Trousse à outil Oxaliplatine Surveiller la neuropathie Examen neurologique a chaque cycle : ROT / diapason / interrogatoire (boutons, papiers, stylo) Traiter les nausées (modérées) Avant chaque injection NFS plaquettes créatinine Pas de bilan particulier en intercure Ce qui doit faire alerter Spasme laryngé : pendant perf Saignement aigü : très rare 16

17 CPT11 - irinotecan - Campto Mode d'action inhibition de la topoisomérase I Indications Associé au 5-FU = FOLFIRI Associé au CPT11 = CAPIRI Associé au cetuximab Effets secondaires Alopécie Leuconeutropénie Diarrhées Bilan pré-folfiri NFS, Plaquettes, BILIRUBINE, (attention OIA) CPT-11 IN FIRST LINE R A N D O M I S A T I O N 683 patients MAYO CPT-11 5FULV+CPT-11 RR 21% PFS 4,3 m SG 12,6 m RR 18% PFS 4,2 m SG 12,0 m RR 39% PFS 7,0 m SG 14,8 m 17

18 CPT-11 IN FIRST LINE R A N D O M I S A T I O N LV5FU2 RR 21% LV5FU2 AIO PFS 4,4 m AIO OS 14,1 m 385 patients LV5FU2+CP RR 35% LV5FU2+CPT11 AIO+CPT-11 PFS 6,7 m AIO+CPT11 OS 17,4 m Metastatic colorectal cancer Irinotecan Median survival rates reported among elderly patients with colorectal cancer treated with irinotecanbased regimens Kohne, C.-H. et al. Oncologist 2008;13:

19 . <70 ans >70 ans 5-FU CPT11 5-FU Folprecht G et al. JCO 2008;26: Folprecht G et al. JCO 2008;26:

20 Trousse à outil irinotécan Surveiller/traiter la diarrhée Avant chaque injection NFS plaquettes + bilirubine Pas de bilan particulier en intercure Ce qui doit faire alerter Fièvre Diarrhée C97-3 R A N D O M I S A T I O N FOLFOX cycles FOLFIRI 1562 cycles RR 54% PFS 8,0 m OS 20,6 m RR 56% PFS 8,5 m OS 21,5 m FOLFIRI 511 cycles FOLFOX6 603 cycles 226 patients 20

21 C97 Overall survival FOLFIRI/FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI Median 21,5 months 20,6 months p = 0.99 Folfiri/Folfox Folfox/Folfiri months 2 cibles : Environnement tumoral Cellules tumorales VEGF Angiogenèse Anti-VEGF : Bevacizumab EGFR (EGFR1) Facteur de croissance Anti-EGFR : Cetuximab Panitumumab 21

22 Bevacizumab Activité en première ligne FOLFOX / FOLFIRI Indépendamment statut K-ras Activité en deuxième ligne FOLFOX Pas d activité en monothérapie initiale Pas de toxicité cumulative Rôle en entretien? Pas d efficacité en adjuvant Avastin (Bevacizumab) : Anticorps recombinant humanisé anti VEGF 93% humain, 7% murin Demi-vie jours IgG-1 Humaine Historique: 1971: Folkman publie l hypothèse angiogénique 1989: Ferrara (Genentech) purifie et clone le VEGF 1997: Premières études cliniques sur le traitement antiangiogenèse 2003: Résultats de la phase III 2004: enregistrement du Bevacizumab aux USA R 5-FU CPT11 - Avastin 17 June 2003 Peer Review 44 5-FU-CPT11 22

23 XELOX/FOLFOX +/- Bevacizumab: PFS (NO16966) HR = 0.83 [97.5% CI ] (ITT) p = PFS estimate FOLFOX+placebo/XELOX+placebo Months N=701; 547 events FOLFOX+bevacizumab/XELOX+bevacizumab N=699; 513 events Saltz et al., JCO 2008 Tolerance of Avastin in patient age groups 1 All (n=1,953) % <65 years (n=1,057) % years (n=533) % 75 years 80 years* (n=363) % (n=161) % GI perforation Postoperative bleeding or WHCs Grade 3/4 bleeding ATEs New/worsening HTN day mortality rate Multivariate analysis identified risk factors for ATEs, which included ECOG PS and prior history of ATEs 2 * 75 and 80 years overlap; therefore, the total number for all subgroups does not add up to 1,953 The denominators (i.e. number of patients undergoing surgery at post-baseline only) are 622, 399, 156, 67 and 26, respectively 1. Kozloff, et al. ASCO 2008; 2. Sugrue, et al. JCO

24 Bevacizumab et cancer colorectal métastatique Première ligne : 5-FU-CPT11-bevacizumab > 5-FU-CPT11 Survie globale 20.3 vs 15.6 mois Survie sans progression 10.6 vs 6.2 mois Réponses 41% vs 32.6% FOLFOX/XELOX-bevacizumab > FOLFOX/XELOX Survie sans progression 9.4 vs 8 mois Deuxième ligne FOLFOX-bevacizumab > FOLFOX Survie globale 12.9 vs 10.4 mois Survie sans progression 7.3 vs 4.7 mois AMM : Cancers colorectaux métastatiques avec une chimiothérapie comportant une fluoropyrimidine Trousse à outil bevacizumab Avant chaque injection NFS plaquettes (+ bilirubine si irinotecan associé) Prise de TA Bandelette urinaire (+protéinurie des 24h si >=2+) (+bilan lié à la chimiothérapie associée) Pas de bilan particulier en intercure Ce qui doit faire alerter HTA, douleur abdominale sévère, saignement 24

25 Précautions d emploi de l Avastin début de traitement au moins 28 j après chirurgie et après cicatrisation complète de la plaie chirurgicale arrêt du traitement au moins 4 à 5 semaines avant une intervention chirurgicale, une extraction dentaire ou une polypectomie endoscopique planifiée risque accru de perforation gastro-intestinale si diverticulite, ulcère gastrointestinal, tumeur en place, carcinose péritonéale ou antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne risque accru d ischémie colique si antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne risque accru de d accident thrombo-embolique artériel si âgé de plus de 65 ans et/ou antécédent d accident thrombo-embolique artériel. Thrombose veineuse et Avastin Si traitement à dose préventive = association possible à l Avastin aspirine < 325mg/j si AVK ou HBPM = prudence avec surveillance par bilan de coagulation avant chaque cure Si accident thrombo-embolique artériel = arrêt définitif de l Avastin Si accident thrombo-embolique veineux = suspension 2 semaines puis reprise si coag. Stable surveillance coag / 2j première semaine, puis 2 fois/ sem, puis si stable au moins avant chaque cure 25

26 Toxicité rénale et Avastin : Anti-angiogéniques : les questions pratiques Pourquoi pas d effet en adjuvant? Bénéfice chez certains patients seulement? Synergie/antagonismes avec chimiothérapie? Quels mécanismes d échappement? Effet rebond? 26

27 Anti-EGFR CETUXIMAB =Erbitux PANITUMUMAB =Vectibix EGFR1 27

28 Deuxième troisième ligne Cetuximab : BOND Trial EGFR+ tumors refractory to 5 -FU/CPT -11 R A N D O M I S A T I O N CPT-11+Cetux CPT-11+C-225 Cetux C-225 CPT11 329/577 screened patients RR 22.9% PFS 126 d OS 8.6 months RR 10.8% PFS 45 d OS 6.9 months Cunningham, NEJM

29 Panitumumab Tumors refractory to 5- FU/ CPT11/oxaliplatin R A N D O M I S A T I O N N=463 BSC Panitumumab RR 0% PFS 6 weeks OS ~5 months RR 8%* PFS 8 weeks* OS 5 months Cross-over 174 Van Cutsem E, JCO 2007 Carcinogenèse colique 32-57% K-Ras mut 29

30 Cetuximab vs placebo K-ras muté K-ras non muté Cetuximab Soins Support Cetuximab Soins Support Taux de réponse 1,20% 0 12,80% 0 Survie sans progression 1,8 mois 1,8 mois 3,7 mois 1,9 mois <0,001 Survie globale 4,5 mois 4,6 mois 9,5 mois 4,8 mois <0,001 Panitumumab vs placebo K-ras muté K-ras non muté Panitumumab Soins Support Panitumumab Soins Support Taux de réponse 0,00% 0 0,00% 0 Survie sans progression 7,4 semaines 7,3 semaines 12,3 semaines 7,3 semaines Survie globale 4,9 mois 4,4 mois 8,1 mois 7,6 mois Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. N Engl J Med 2008; : Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. J Clin Oncol 2008;26 26: Première ligne 30

31 CRYSTAL N=350 FOLFIRI PFS 8.4 mois OS 20 mois RR 39.7% R PFS 9.9 mois N=316 FOLFIRI +Cetuximab OS 23.5 mois RR 57.3% 1 Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360: ; 2 Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281) COIN study PFS 8.6 mois N=815 FOLFOX Or XELOX OS 17.9 mois RR 57% R 729 K-ras wt PFS 8.6 mois N=815 FOLFOX Or XELOX +Cetuximab OS 17 mois RR 64%* Maughan, ASCO

32 OPUS study N=73 FOLFOX PFS 7.2 mois OS 18.5 mois RR 34% R N=61 FOLFOX +Cetuximab PFS 8.3 mois* OS 22.8 mois RR 57%* Bokemeyer, JCO 2009 PRIME study N=331 FOLFOX PFS 8 mois OS 18.8 mois RR 48% R N=325 FOLFOX +Panitumumab PFS 9.6 mois* OS NR RR 55%* Douillard, JCO

33 Thérapies ciblées et cancer colorectal métastatique en première ligne: PFS 14 12,5 PFS (months) ,8 5,6 10,6 6,2 10,4 10,4 9,4 9,7 7,9 8,0 8,1 9,9 8,4 8,6 8,6 7,7 7,2 9, FU/LV IFL XELOX/ FOLFOX XELOX Capox FOLFIRI FOLFOX FOLFOX XELOX FOLFOX PFS = progression-free survival Thérapies ciblées et cancer colorectal métastatique en première ligne: OS OS (months) ,9 14,6 21,3 20,3 19,9 15,6 23,4 21,7 24,9 17,2 23, , ,8 18,5 23,9 19, FU/LV IFL XELOX/ FOLFOX XELOX Capox FOLFIRI FOLFOX FOLFOX XELOX FOLFOX PFS = progression-free survival 33

34 Anti EGFR vs soins support : efficacité chez les patients K-ras wt OS, months HR p value Cetuximab CO.17 1 (N=225) 9.5 vs <0.001 Panitumumab CONSORT 2 (N=243) 8.1 vs 7.6* 0.99 n.s. PFS, months HR p value 3.7 vs < vs < ORR (%) p value 13 vs 0 < vs 0 < *Patients on BSC could cross over to panitumumab + BSC upon PD n.s. = not significant 1. Karapetis, et al. NEJM Amado, et al. JCO 2008 Inhibiteurs EGFR Activité en première ligne FOLFIRI > FOLFOX Restreint au K-ras wt Activité en deuxième et troisième ligne Activité en monothérapie Toxicité cutanée Rôle en entretien? Pas d efficacité en adjuvant 34

35 Trousse à outil inhibiteurs EGFR Surveiller la peau Appliquer les mesures de protection (cf cours dermato) Avant chaque injection NFS plaquettes (+ bilirubine si irinotecan associé) Magnésémie Pas de bilan particulier en intercure Ce qui doit faire alerter La toxicité cutanée Stratégie Toujours penser à la chirurgie Les médicaments les plus actifs au début Traitements séquentiels > concomitants Allongement de la survie globale Eviter les toxicités cumulatives Réintroduction d oxaliplatine 35

36 NCCN guidelines 2010 FOLFOX ± bevacizumab CAPOX ± bevacizumab FOLFOX ± cetuximab* or panitumumab* Patients appropriate for intensive therapy FOLFIRI + bevacizumab FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* Previously untreated mcrc 5-FU/LV + bevacizumab FOLFOXIRI Capecitabine ± bevacizumab Patients not appropriate for intensive therapy Infusional 5-FU/LV ± bevacizumab Cetuximab* Panitumumab* *KRAS WT only Category 2B recommendation National Comprehensive Cancer Network NCCN clinical practice guidelines in oncology: colon cancer. V En pratique Ox-Bev Xeloda-bev >6 months Ox-Bev Xeloda-bev FOLFIRI3 EGFR_inh Ox-Bev Xeloda-bev <6 m FOLFIRI-Bev EGFR_inh 36

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