Variabilité de Réponse au clopidogrel: Bases Biologiques, Mécanismes, Conséquences Cliniques et Alternatives Thérapeutiques.

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1 UNIVERSITE DE LA MEDITERRANEE FACULTE DE MEDECINE DE MARSEILLE Variabilité de Réponse au clopidogrel: Bases Biologiques, Mécanismes, Conséquences Cliniques et Alternatives Thérapeutiques. THESE D UNIVERSITE soutenue devant la Faculté de Médecine de Marseille Le 26 Novembre 2010 Par Thomas CUISSET Né le 30 septembre 1977 à Montreuil sur mer Membres du Jury : Monsieur le Professeur Jean Louis BONNET Madame le Professeur Marie Christine ALESSI Monsieur le Professeur Jean-Philippe COLLET Monsieur le Docteur Jean Sébastien HULOT Président Directeur Rapporteur Rapporteur - 1 -

2 Résumé : Les traitements antiplaquettaires représentent la pierre angulaire du traitement des patients admis pour syndrome coronaire aigu et/ou bénéficiant d une angioplastie coronaire. L association d une bithérapie antiplaquettaire par aspirine et clopidogrel représente aujourd hui le gold standard dans la prise en charge de ces patients. Malgré l efficacité de ces molécules, les récidives d événements ischémiques restent fréquentes, de l ordre de 10% dans l année suivant l épisode clinique, et le concept de mauvaise réponse biologique au clopidogrel a été proposé comme une des hypothèses à ces récidives. En effet, de nombreuses études biologiques ont fait état d une large variabilité interindividuelle de réponse biologique au clopidogrel, avec environ 20 à 30% des patients présentant un niveau d inhibition plaquettaire sous traitement insuffisant. Dans ces travaux, cette réponse biologique a été évaluée par différents tests plaquettaires, les plus utilisés étant les tests de laboratoires (test d agrégation et test VASP) et le test minute Verify Now. Les mécanismes expliquant cette variabilité de réponse restent imparfaitement connus, mais des facteurs ont pu être clairement identifiés : polymorphismes génétiques, interactions médicamenteuses et facteurs cliniques comme le poids ou le diabète. Plus récemment, cette entité biologique a pu être reliée au pronostic clinique de nos patients avec un pronostic ischémique péjoratif chez les patients identifiés biologiquement comme mauvais répondeurs, et à l inverse, un risque de complications hémorragiques accru chez les patients présentant la plus forte inhibition plaquettaire sous traitement. Devant ces constations, des solutions ont été proposées pour lutter contre cette mauvaise réponse comme une augmentation des doses de clopidogrel ou l utilisation d inhibiteurs de la glycoprotéine IIbIIIa. Ces stratégies ont apportés des résultats encourageants dans des études monocentriques, d assez faibles effectifs. Toutefois, l individualisation du traitement antiplaquettaire sur la base de ces tests n est pas d actualité, et devra attendre les résultats de larges essais multicentriques, actuellement en cours. Dans ce cadre, l arrivée de nouveaux inhibiteurs de la voie de l ADP, comme le prasugrel et le ticagrelor, pourront représenter des alternatives intéressantes chez ces patients à haut risque de récidive ischémique

3 Summary : Antiplatelet therapy is the cornerstone therapy for patients admitted for acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is now the gold standard therapy for these patients. In spite of this effective association, recurrent events still occur and low response to clopidogrel has been proposed as one of the responsible factors. Indeed, numerous biological studies have described a broad interindividual variability of platelet response to clopidogrel, assessed with various platelet function tests such as light transmittance aggregometry, VASP phosphorylation index and the bed-side Verify Now assay. Mechanisms underlying this variability of response remain unclear and probably multifactorial, but factors have been clearly identified: genetic polymorphisms, medications interactions and clinical factors (diabetes, weight ). More recently, the clinical impact of this biological entity has been described with worse clinical outcome in patients non responder to clopidogrel, presenting a higher rate of recurrent ischemic events, including stent thrombosis. Meanwhile, a higher rate of bleeding complications have been found in patients with the highest on-treatment platelet inhibition, suggesting a soft therapeutic window to avoid both types of recurrent events. Thus, several strategies have been proposed to overcome this poor response to the drug such as higher clopidogrel doses or additional GPIIbIIIa inhibitors in non responders. However, benefit of tailored therapy has been yet established in properly sized, prospective, randomized trial, which are currently ongoing. New comers in the class of P2Y12 inhibitors, prasugrel and ticagrelor, might represent a good alternative for these high-risk patients

4 Cette thèse est basée sur les articles suivants: ETUDE I: Frere C, Cuisset T, Morange PE, et al. Effect of cytochrome p450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2008;101(8): ETUDE II: Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA (Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel Association) prospective randomized study. J Am Coll Cardiol 2009;54: ETUDE III: Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. High post-treatment platelet reactivity identified low-responders to dual antiplatelet therapy at increased risk of recurrent cardiovascular events after stenting for acute coronary syndrome. J Thromb Haemost ;4(3): ETUDE IV: Cuisset T, Cayla G, Frere C, et al. Predictive value of post-treatment platelet reactivity for occurrence of post-discharge bleeding after non-st elevation acute coronary syndrome. Shifting from antiplatelet resistance to bleeding risk assessment? EuroIntervention. 2009;5(3): ETUDE V: Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Benefit of a 600-mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with non-st-segment elevation acute coronary syndrome undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol ;48(7): ETUDE VI: Cuisset T, Frere C, Quilici J, et al. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors improve outcome after coronary stenting in clopidogrel nonresponders: a prospective, randomized study. JACC Cardiovasc Interv. 2008;1(6):

5 Table des Matières Préface..p 7 Variabilité de Réponse au Clopidogrel..p 9 1) Importance des antiplaquettaires oraux dans la maladie coronaire...p9 a) Syndromes coronaires aigus (SCA)..p9 b) Stenting coronaire...p10 2) Variabilité de réponse au clopidogrel : bases biologiques p11 a) L arrivée d un concept : variabilité de réponse au clopidogrel..p11 b) Quel test utiliser pour évaluer la réponse au clopidogrel?...p12 3) Mécanismes expliquant la variabilité de réponse au clopidogrel?...p14 a) Facteurs génétiques : Polymorphismes des gènes du cytochrome P450...p14 b) Interactions médicamenteuses p15 c) Facteurs cliniques associés à une mauvaise réponse au clopidogrel..p17 4) Quelles sont les conséquences clinques de la variabilité de réponse au clopidogrel?p17 a) Impact clinique de la mauvaise réponse biologique au clopidogrel...p17 b) Relation entre hyper réponse et risque hémorragique p19 5) Quelles sont les solutions pour lutter contre cette variabilité de réponse?...p19 a) Fortes doses de clopidogrel.p19 b) Traitement individualisé...p20 c) Nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12.p21 Références..p

6 Etude I p 38 Etude II..p 39 Etude III.p 40 Etude IV.p 41 Etude V...p 42 Etude VI...p 43 Conclusion et Perspectives p 44 Remerciements...p

7 Préface Cette thèse de Doctorat représente une étape importante dans mon investissement en recherche cardiovasculaire. J ai eu la chance d intégrer l unité INSERM U626 du Professeur Irène Juhan-Vague, puis du Professeur Marie-Christine Alessi, dès la préparation de ma thèse de Médecine et d y faire mes premiers pas en recherche clinique grâce à l aide et au soutien indéfectible au sein de cette unité du Professeur Pierre Morange, du Docteur Corinne Frere et de Noémie Saut. Cette collaboration fructueuse a également été rendue possible grâce à la confiance de mon chef de service de Cardiologie, le Professeur Jean-Louis Bonnet, qui a su me laisser la liberté d entreprendre, condition indispensable à la réussite de projets de recherche. Je n aurais sans doute jamais atteint cette étape de thèse d université sans le soutien, l appui et les conseils du Docteur Jacques Quilici, mon binôme et ami, qui a su m initier à la recherche scientifique et me soutenir dans nos projets communs depuis des années. Ma thèse d exercice se basait déjà en 2005 sur le concept de variabilité de réponse aux antiplaquettaires, avec une étude clinique prospective pilote reliant une réponse biologique insuffisante au clopidogrel à un pronostic clinique défavorable (ETUDE III). Nous avons voulu ensuite lors d un MASTER 2 de génomique, ainsi qu au cours de mes années de thèse d université, explorer les mécanismes physiopathologiques expliquant cette variabilité de réponse aux thiénopyridines. Nous avons mis en évidence l importance des facteurs génétiques pouvant moduler l intensité de la réponse au clopidogrel (ETUDE I). Ceci a fait l objet de mon mémoire de MASTER 2. Nous avons également souligné des interactions médicamenteuses pouvant significativement réduire l effet du clopidogrel (ETUDE II). Nous avons enfin observé que les conséquences cliniques de cette variabilité de réponse existaient également en terme de risque hémorragique avec un taux de complications supérieur chez les patients présentant un niveau d inhibition plaquettaire important sous traitement (ETUDE IV). Devant les implications cliniques de cette variabilité de réponse, le challenge a été d améliorer le traitement antiplaquettaire afin de corriger le pronostic défavorable de ces patients présentant une réponse biologique insuffisante au clopidogrel. Nous avons ainsi proposé deux approches dans des études cliniques, prospectives et randomisées : celle d augmenter la dose (ETUDE V) ou de renforcer le traitement par prescription d inhibiteurs des récepteurs GPIIbIIIa (ETUDE VI). Ce travail de thèse de sciences regroupe différentes approches cliniques, biologiques et génétiques au sein d un sujet de recherche que nous avons exploré depuis des années dans le cadre de protocoles de - 7 -

8 recherche cardiovasculaire, et qui demandera encore d autres travaux dans les années à venir. Cette thèse d Université ne représente donc pas un aboutissement mais bien une étape dans l activité de recherche cardiovasculaire de notre équipe. Cette activité de recherche s inscrit en complément essentiel de mes activités clinique et d enseignement afin de constituer le tryptique indispensable à l exercice de la cardiologie en milieu universitaire. En effet, l amélioration de nos connaissances et de la prise en charge thérapeutique de nos patients ne peut se faire qu à travers la conduite de travaux de recherche clinique. Je souhaite que l ensemble de nos travaux de recherche réalisés et à venir contribue à l amélioration de nos connaissances et de la prise en charge de nos patients, En vous souhaitant bonne lecture, Thomas - 8 -

9 Variabilité de réponse au clopidogrel: 1) Importance des antiplaquettaires oraux dans la maladie coronaire. a) Syndromes coronaires aigus (SCA) Historiquement, le premier antiagrégant plaquettaire ayant fait preuve de son efficacité dans le traitement des SCA est l aspirine (ou acide acétylsalicylique) à faible dose (75 à 160 mg). L aspirine inhibe la cyclo-oxygénase 1, bloquant et la formation de thromboxane A2 et l agrégation plaquettaire induite par cette voie d activation. Ceci a été observé dans plusieurs études regroupées au sein d une méta analyse (1) qui montre que l aspirine réduit de 50 % le risque de décès ou de survenue d infarctus par rapport au placebo chez les patients présentant un SCA sans sus décalage du segment ST (SCA non ST). Secondairement, les thiénopyridines sont venus compléter le traitement antiagrégant plaquettaire des SCA. Le clopidogrel exerce un effet antiagrégant par fixation et inhibition irréversible du récepteur plaquettaire à l adénosine diphosphate (ADP), P2Y12, prévenant ainsi l activation du complexe GPIIbIIIa médiée par la voie de l ADP, et sa fixation au fibrinogène (Figure 1). Il a, dans un premier temps, fait preuve de son efficacité dans la maladie vasculaire chronique dans l étude CAPRIE (2) en comparaison à l aspirine. En effet, dans cette étude randomisée réalisée en double aveugle chez des patients porteurs d une maladie athéroscléreuse symptomatique, le clopidogrel à 75 mg/j était comparé à l aspirine à 325 mg/j chez patients avec un suivi moyen de 1,9 an. Le clopidogrel a permis une réduction de 8,7% du risque relatif de survenue du critère de jugement principal qui était un critère combiné associant la survenue d accident vasculaire cérébral, d infarctus du myocarde et la mortalité cardiovasculaire, sans majoration du risque hémorragique. Le bénéfice du clopidogrel a ensuite été étudié chez des patients porteurs d un SCA non ST traités par aspirine dans l étude CURE (3) qui regroupait patients admis pour SCA non ST et comparait une dose de charge de 300mg de clopidogrel suivi de 75 mg/jour associé à l aspirine à l aspirine seul pendant un suivi moyen de 9 mois. Le traitement par aspirine et clopidogrel a permis une réduction de 20% du critère combiné : décès, infarctus ou Accident Vasculaire Cérébral (AVC) avec un recul moyen de 9 mois que le patient bénéficie ou non d un geste de revascularisation. La sous-étude PCI CURE (4), réalisée chez les patients de CURE ayant été revascularisés par angioplastie apportait des - 9 -

10 résultats similaires avec une réduction à un an de 30% du risque relatif de survenue du critère combiné associant mort d origine cardiovasculaire et infarctus du myocarde, sans majoration du risque d hémorragie grave, y compris chez les patients recevant des inhibiteurs des glycoprotéines IIbIIIa (anti GPIIbIIIA) en association au clopidogrel. Enfin l étude CREDO (5) a montré, chez 2116 patients, l intérêt d une dose de charge de clopidogrel de 300 mg au moins six heures avant le geste de revascularisation (réduction de 39% du critère combiné : revascularisation, décès ou infarctus) et la supériorité du traitement prolongé de un an par rapport au traitement durant 28 jours avec réduction de 27% des accidents ischémiques. Plus récemment, le clopidogrel a également été évalué dans les SCA avec sus décalage du segment ST (SCA ST+) dans les études COMMIT, CLARITY TIMI 28 et la sous étude PCI- CLARITY (6-8). Ces études ont démontré le bénéfice de l association du clopidogrel en association à l aspirine chez les patients admis pour SCA ST+ et bénéficiant d une thrombolyse et/ou d une angioplastie. b) Stenting coronaire. Le concept de mise en place d un «stent» ou endoprothèse a été émis pour la première fois par Charles Dotter en 1969 (9), toutefois il aura fallu attendre près de 20 ans pour qu en 1986 soit implanté le premier stent coronarien. L apparition des endoprothèses a considérablement amélioré les résultats des gestes de revascularisation en diminuant le risque de complications immédiates, et le taux de resténose qui était de 30 à 50% après angioplastie au ballon simple pour atteindre de 20 à 30% après stent nu, et actuellement de 5 à 7% avec les stents actifs. Toutefois l accent a été mis dès leur première utilisation sur le taux très élevé d accidents thrombotiques avec le risque de thrombose aigue (<24h) et subaiguë (<1 mois) de stent, la traduction clinique de celles-ci étant souvent dramatique avec environ 25% de mortalité et 75% d infarctus sévère. Dans un premier temps, L association après stenting de l aspirine à une anticoagulation efficace par héparine puis AVK a réduit ces complications thrombotiques au prix d une augmentation des durées d hospitalisations et des complications hémorragiques. Dans un second temps, l arrivée des thiénopyridines a modifié l approche pharmacologique de prévention de ces thromboses aiguës et subaiguës de stent. L étude STARS (10) publiée par Leon et al. en 1999 a comparé dans le mois suivant l implantation d un stent trois groupes : un recevant de l aspirine seul, un recevant de l aspirine associée à un antivitamine K et le troisième recevant de l aspirine associé à la ticlopidine sous forme d une

11 dose de charge de 500 mg suivie de 250 mg deux fois par jour. Le critère de jugement principal était un critère combiné associant infarctus, revascularisation, thrombose de stent et mortalité d origine cardiovasculaire. Le groupe traité par le double traitement antiplaquettaire (aspirine + ticlopidine) avait présenté de façon significative moins d évènements ischémiques à un mois (p=0.001). Ces résultats étaient ensuite confirmés par les études ISAR (11) et FANTASTIC (12) qui avaient montré également la supériorité de l association aspirineticlopidine sur l association aspirine-anticoagulation. Cette supériorité aspirine-ticlopidine versus aspirine-avk a été également retrouvée dans un sous-groupe de patients à haut risque de complications thrombotiques dans l étude MATTIS (13) qui associait les occlusions post angioplasties, les résultats post angioplasties imparfaits, les lésions de plus de 45 mm, les vaisseaux de moins de 2,5 mm et l implantation de plus de deux stents. Il était alors acquis que le traitement de référence après implantation d un stent coronarien associerait aspirine et ticlopidine pendant 28 jours. Toutefois, compte tenu des effets indésirables, essentiellement hématologiques de la ticlopidine, les études suivantes ont validé le clopidogrel en substitution de celle-ci. Dans l étude CLASSICS (14), Bertrand et al. ont comparé le clopidogrel à la ticlopidine en association à l aspirine dans les 28 jours suivant le stenting coronarien chez 1020 patients. Le clopidogrel s est révélé aussi efficace que la ticlopidine en terme de réduction d événements thrombotiques avec significativement moins d effets indésirables. L association aspirine-clopidogrel pendant 28 jours après Intervention Coronaire Percutanée (ICP) avec mise en place de stent est depuis ce jour le traitement de référence. Toutefois, malgré l efficacité démontrée du clopidogrel en association à l aspirine dans le cadre des syndromes coronaires aigus et/ou du stenting coronaire, nous déplorons toujours des récidives d événements ischémiques. L hypothèse d une variabilité de réponse au clopidogrel a alors été proposée comme un des facteurs possiblement impliqués dans ces récidives. 2) Variabilité de réponse au clopidogrel : bases biologiques. a) L arrivée d un concept : variabilité de réponse au clopidogrel. Le clopidogrel est un inhibiteur irréversible de l un des récepteurs plaquettaires à l ADP, le P2Y12. Le clopidogrel administré par voie orale est une prodrogue qui nécessite une métabolisation hépatique par le cytochrome P450 pour se transformer en son métabolite

12 actif et acquérir ses propriétés antiplaquettaires. Depuis le début des années 2000, de nombreuses études biologiques ont fait état d une grande variabilité interindividuelle de réponse biologique au clopidogrel (15-19) avec une répartition de type Gaussienne (Figure 2). L hypothèse que certains patients, identifiés comme mauvais répondeurs biologiques étaient à haut risque de récidives, est alors apparue. Le taux de patients mauvais répondeurs varie largement en fonction du test plaquettaire utilisé, du seuil choisi et de la dose de clopidogrel. b) Quel test utiliser pour évaluer la réponse au clopidogrel? Cette variabilité de niveau d inhibition plaquettaire sous clopidogrel a été observée avec différents tests plaquettaires. La question a alors été rapidement de savoir quel était le test le plus adapté à l évaluation de cette réponse au clopidogrel, et celle-ci reste d ailleurs débattue à ce jour. Test d agrégation plaquettaire Les tests d agrégation plaquettaire avec mesure de la transmission lumineuse à travers un plasma riche en plaquettes restent considérés comme la méthode de référence pour l évaluation de la fonction plaquettaire. Dans ce test, l agrégation plaquettaire est mesurée après addition d un agoniste (l ADP le plus souvent pour la réponse aux thiénopyridines). Plusieurs doses d ADP ont été utilisées dans ces différentes études. L agrégation plaquettaire maximale exprimée en pourcentage (APM) correspond à l intensité maximale d agrégation obtenue après ajout de l agoniste et l agrégation plaquettaire résiduelle (APR) au niveau d agrégation mesurée 6 minutes après induction par l agoniste. Toutefois, bien que considérés par certains comme la technique de référence, les tests d agrégation ont plusieurs inconvénients : - ils nécessitent la préparation d un plasma riche en plaquettes et d un plasma dépourvu de plaquettes ainsi qu une centrifugation de l échantillon, ce qui demande du temps et un environnement spécialisé, - ils doivent être réalisés rapidement après le prélèvement sanguin, obligeant alors à une disponibilité du plateau technique. Pour ces raisons, des tests plus simples et faciles d accès ont alors été développés afin de permettre l évaluation de la réponse au clopidogrel en pratique clinique

13 L Index de Réactivité Plaquettaire VASP (Vasodilator-stimulated phosphoprotein) (IRP VASP) (PLT VASP/P2Y12, Biocytex, Marseille, France) Dans les plaquettes, la mesure du degré de phosphorylation de la protéine VASP est un bon reflet du degré d inhibition du récepteur P2Y12 par le clopidogrel (20). Ce test est sensible et spécifique de l effet du clopidogrel, et bien corrélé aux tests d agrégation (21). Les avantages de cette technique sont sa relative simplicité et la rapidité de réalisation, pouvant être réalisée sur 30 µl de sang total avec des résultats disponibles en 30 minutes. Toutefois, ce test reste un test de laboratoire réservé à des centres spécialisés et est relativement couteux. Ce test est plus spécifique de l effet du clopidogrel sur la voie de l ADP que les tests d agrégation. L IRP VASP est calculé par la mesure du degré de phosphorylation du VASP après stimulation par la PGE1 et après PGE1 + ADP selon la formule: IRP VASP = [(MFI(PGE1) MFI(PGE1+ADP))/MFI(PGE1)]*100. En pratique, la PGE1 augmente le degré de phosphorylation du VASP (forme inactive) par stimulation de l adenylate cyclase. L addition d ADP stimule la plaquette et réduit la phosphorylation du VASP. Un ratio de 100% indique l absence complète d effet du clopidogrel; un ratio plus bas indiquant un degré d inhibition satisfaisant du récepteur P2Y12 par le clopidogrel. Le test Verifynow P2Y12 :VerifyNow System (Accumetrics Inc, San Diego, California). Le système VerifyNow est un test semi-automatisé, fonctionnant avec des cartouches spécifiques et réalisé sur sang total. Il s agit d un test bedside basé sur le principe de la détection par turbidimétrie optique et mesurant l agrégation plaquettaire dans un système contenant des billes recouvertes de fibrinogène permettant l agrégation plaquettaire. Cette technique estime indirectement le degré d agrégation plaquettaire après stimulation par des agonistes. Les cartouches VerifyNow P2Y12, évaluant la réponse au clopidogrel, contiennent 20 µm d ADP et 22 nm de prostaglandine E1 (PGE1). Les résultats sont exprimés en P2Y12 Reaction Units (PRU). Un PRU élevé est le reflet d une forte réactivité plaquettaire par la voie de l ADP et donc d une faible réponse au clopidogrel. Un second activateur, l iso-trap (Thrombin Receptor Activating Peptide) est utilisé en parallèle pour induire une agrégation plaquettaire indépendante du degré d inhibition du P2Y12. Le système délivre alors un degré d inhibition du P2Y12 (% P2Y12) par le ratio entre la réactivité après ADP/PGE1 et après TRAP. Cette technique a également été bien corrélée aux tests d agrégation (22)

14 Multiple electrode platelet aggregometry (MEA) Multiplate analyzer (Dynabyte, Munich, Germany) Ce test, développé plus récemment, est basé sur le principe d un test d agrégation par impédancemétrie sans nécessité de centrifugation. Les résultats sont exprimés en Unités Arbitraires (UA) et également bien corrélés aux méthodes de référence (23). 3) Mécanismes expliquant la variabilité de réponse au clopidogrel? Le métabolisme du clopidogrel permet de comprendre en partie cette variabilité de réponse (Figure 3). Le clopidogrel est une prodrogue qui après absorption intestinale doit être transformée au niveau hépatique par 2 étapes d oxydation par les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) et particulièrement l isoforme CYP2C19. Cette transformation va aboutir à la formation du métabolite actif porteur des propriétés antiplaquettaires par inhibition du récepteur à l ADP, le P2Y12. Les facteurs modulant cette transformation hépatique vont donc modifier la production de métabolite actif et donc le niveau de réponse au clopidogrel. Les mécanismes expliquant la variabilité sont encore imparfaitement connus, et sont multiples et souvent multifactoriels (24) (Figure 4). a) Facteurs génétiques : Polymorphismes des gènes du CYP450. Des variations génétiques portant sur le cytochrome P450 et ses isoformes ont été identifiées comme responsables d une modulation de la réponse au clopidogrel. La principale isoforme impliquée dans la transformation du clopidogrel en métabolite actif est l isoforme CYP2C19. L allèle CYP2C19*2 est responsable d une perte de fonction enzymatique et donc d un métabolisme altéré de nombreuses drogues (25). Dans un premier travail, Hulot et al. ont montré l effet de cette mutation sur la réponse au clopidogrel évaluée chez des volontaires sains (26). Dans ce travail, les auteurs ont observé que les patients porteurs de la mutation CYP2C19*2 présentaient un degré d inhibition plaquettaire sous clopidogrel significativement plus faible. Nous avons ensuite étudié l impact de cette mutation sur la réponse au clopidogrel de 603 patients admis pour SCA non ST (27) (Etude I). L effet de cette mutation était évaluée sur le niveau de réponse au clopidogrel en aigu après dose de charge de 600 mg. L allèle CYP2C19*2 était retrouvé chez 3.8 % des patients à l état homozygote et 23.8 % des patients à l état hétérozygote. Le niveau de réponse au clopidogrel

15 était évalué par l intensité maximale d agrégation après stimulation par l ADP à la dose de 10 µm et l IRP VASP. Dans cette population, les patients porteurs de la mutation CYP2C19*2 présentaient une réactivité plaquettaire sous traitement significativement plus élevée que les non porteurs (p=0.03), confirmant ainsi l effet de cette mutation sur le niveau de réponse des patients au clopidogrel. Plusieurs travaux ont ensuite montré l impact clinique de cette mutation chez des patients traités par clopidogrel (28-32). Collet et al ont démontré chez 259 patients âgés de moins de 45 ans et ayant présenté un infarctus l impact pronostic de cette mutation (28). En effet, le devenir des patients porteurs de la mutation CYP2C19*2 comparé à celui des non porteurs était significativement moins bon. Des travaux récents ont montré que cette réponse insuffisante chez les patients porteurs de l allèle mutée CYP2C19*2 pouvait en partie être résolue en augmentant les doses de clopidogrel (33). A l inverse, une autre allèle, l allèle CYP2C19*17 est associée à une hyperfonction du cytochrome et donc une meilleure réponse au clopidogrel chez des patients dits hyper métaboliseurs. Dans notre population de patients admis pour SCA non ST, les patients porteurs de cet allèle avaient un niveau de réponse supérieur au clopidogrel pouvant alors exposer ces patients à un risque de complications hémorragiques accrus (34). En effet, récemment, une étude allemande a confirmé l impact clinique de ce variant CYP2C19*17 sur la réponse au clopidogrel mais a également montré que ces patients par le biais d une hyper réponse étaient exposés à un risque de complication hémorragique accru (35). b) Interactions médicamenteuses. De nombreux médicaments sont transformés au niveau hépatique par le CYP450 comme le clopidogrel. La coadministration de ces médicaments va donc entraîner une compétition au niveau des sites enzymatiques, et une réduction de l effet du clopidogrel. D autre part, certains médicaments sont des inhibiteurs du CYP450 et pourront donc réduire l efficacité du clopidogrel. La première interaction médicamenteuse décrite a été entre le clopidogrel et l atorvastatine. En effet, dans un travail de Lau et al, les auteurs ont montré que la co-administration d atorvastatine réduisait l efficacité biologique du clopidogrel (36). La question a alors été de savoir quelle était l impact clinique de cette observation biologique chez les patients coronariens bénéficiant souvent de cette co-prescription, notamment après SCA. La significativité clinique de cette interaction a été et reste largement débattue, des

16 travaux basés sur des analyses post-hoc de grands essais randomisés comme CREDO ou CHARISMA suggérant l absence de conséquences cliniques significatives de cette association médicamenteuse (37, 38). Toutefois, d autres statines plus récentes comme la rosuvastatine, métabolisées différemment, ont été développées et pourront alors être proposées et privilégiées en association au clopidogrel (39). L autre interaction, largement étudiée, est celle entre les Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP) et le clopidogrel. En effet, l étude OCLA de Gilard et al a montré une réduction de l effet du clopidogrel évalué par le test VASP après ajout d oméprazole (40). Cela a été confirmé par plusieurs études biologiques, avec toutefois une interaction biologique variable entre les différents IPP, celle-ci étant importante avec l oméprazole mais moindre avec d autres IPP comme le pantoprazole qui seront donc à privilégier entre cas de co-prescription (41-43) (Etude II). En effet, au sein de la famille des IPP, si tous sont métabolisés au niveau du CYP450, leur effet inhibiteur sur le CYP2C19 est variable, prédominant pour les IPP comme l oméprazole et moindre pour les IPP comme le pantoprazole. La question de la pertinence clinique de l interaction clopidogrel-ipp s est alors posée, essentiellement pour l oméprazole. Les premières données issues d analyses rétrospectives de registres ont rapporté un effet significatif avec un pronostic défavorable chez les patients traités par clopidogrel et IPP par rapport aux patients traités par clopidogrel seul (44, 45). Des données contradictoires ont ensuite été rapportées. Les premières sont issues de l analyse rétrospectives de l étude TRITON, dans laquelle, aucune différence de pronostic n a été observée dans le groupe clopidogrel selon la prise ou non d IPP, dans une population à risque plus faible que celles des registres (46). Plus récemment, les résultats de l étude COGENT, première étude prospective et randomisée, omeprazole vs placebo, ont été publiés (47). Dans cette étude, il n a pas été mis en évidence d effet délétère de l association IPP-clopidogrel sur les événements cardiovasculaires, avec toutefois un niveau de risque assez faible de cette population. De plus, la prescription d IPP permettait de réduire de façon significative les événements hémorragiques gastro-intestinaux, nous rappelant qu au delà de l interaction potentielle, les IPP restent un traitement efficace pour réduire les complications hémorragiques des patients sous antiplaquettaires. Au total, la question de la pertinence clinique de cette interaction biologique n est pas tranchée, et même si une méta analyse récente suggère un impact significatif (48), il conviendra de rappeler le rôle protecteur des IPP et de privilégier ceux avec lesquels l interaction avec le clopidogrel semble moins marquée, comme le pantoprazole

17 D autres médicaments ont été également rapportés comme réduisant l effet du clopidogrel lors d une co-prescrition, c est le cas des inhibiteurs calciques (49) ou des antivitamine K (50). Toutefois, les éventuelles conséquences cliniques de ces interactions restent inconnues. c) Facteurs cliniques associés à une mauvaise réponse au clopidogrel. Le diabète a été clairement identifié comme un facteur de mauvaise réponse au clopidogrel (51). Les mécanismes pouvant expliquer cette interaction Diabète-Mauvaise réponse au clopidogrel sont multiples: insulinorésistance, hyperréactivité plaquettaire de base, hausse du turn-over plaquettaire Le niveau d équilibre du diabète ne semble pas relié au niveau de réponse au clopidogrel (52). A l inverse, certains facteurs comme l inflammation, avec le niveau de fibrinogène semble un bon prédicteur de la réponse biologique au clopidogrel chez les patients diabétiques (52, 53). D autres facteurs cliniques ont également été identifiés comme majorant le risque de réponse biologique insuffisante au clopidogrel comme la présentation clinique instable du coronarien (54), l indice de masse corporelle (55) ainsi que l insuffisance rénale (56, 57). 4) Quelles sont les conséquences cliniques de la variabilité de réponse au clopidogrel? a) Impact clinique de la mauvaise réponse biologique au clopidogrel De nombreuses études utilisant différents tests, différentes définitions de non réponse et divers contextes cliniques ont démontré un lien entre une mauvaise réponse biologique au clopidogrel et un risque accru d événements ischémiques après SCA et/ou ICP. Les premières données sont issues d études cas-témoins rétrospectives ayant comparé le niveau de réponse entre des patients ayant souffert d un événement thrombotique et celui de patients témoins (58). Dans le travail de Barragan et al, utilisant le VASP comme test biologique, les patients ayant souffert d une thrombose de stent avaient un niveau de réponse significativement moins bon aux thiénopyiridines (le clopidogrel et la ticlopidine dans cette étude) (58). La première étude prospective ayant relié le niveau de réponse au clopidogrel et la survenue d événements cliniques est celle de Matetzky (59). Dans cette étude, 60 patients admis pour infarctus aigu

18 étaient répartis en quartiles en fonction de leur réponse au clopidogrel. Le quartile des non répondeurs présentait significativement plus de récidives ischémiques durant le suivi de 6 mois que les autres patients (59). Dans cette étude, le niveau de réponse au clopidogrel était défini par la différence d intensité d agrégation plaquettaire après stimulation à l ADP entre un prélèvement avant traitement et un après, ce qui semble la méthode la plus appropriée pour évaluer stricto sensu la réponse au médicament. Toutefois, cette approche est difficile à appliquer en pratique clinique en dehors de protocoles de recherche clinique car certains patients admis pour SCA sont traités de façon chronique ou urgente par antiplaquettaires rendant le prélèvement de base impossible. De plus, des travaux ont démontré la corrélation entre la réactivité plaquettaire évaluée par un prélèvement réalisé après traitement et la différence de réponse entre avant et après traitement (60). Dès lors, la notion d Hyperactivité Plaquettaire en post traitement (HRP) est devenue le standard pour l évaluation de la réponse biologique au clopidogrel et pour l évaluation du risque clinique. Avec cette approche, nous avons étudié sur une population de 106 patients admis pour SCA non ST et bénéficiant d une ICP la relation entre la réponse au clopidogrel et le pronostic à un mois (61) (Etude III). Dans notre étude, le niveau de réponse au clopidogrel était évalué, après une dose de charge de 300 mg comme recommandé à cette époque, par un prélèvement en post traitement évaluant l intensité maximale d agrégation plaquettaire après stimulation par l ADP 10 µm (ADP-Ag). Les patients étaient répartis en quartile selon leur niveau de réponse au clopidogrel. Durant le mois de suivi, les patients composant le dernier quartile (ADP- Ag>70%) présentaient significativement plus d événements cardiovasculaires que les autres (61). Depuis lors, de nombreuses études clinico-biologiques ont relié le niveau de réponse au clopidogrel ou le niveau de réactivité plaquettaire au pronostic clinique des patients (62-72). Ainsi des études ont relié les événements cardiovasculaires après angioplastie aux paramètres plaquettaires (62-69), quand d autres se sont focalisées sur le lien entre la thrombose de stent et le niveau de réponse au clopidogrel (70-72). Ces résultats cliniques suggèrent donc un lien inverse entre le niveau d inhibition plaquettaire et le risque ischémique de nos patients coronariens

19 b) Relation entre hyper réponse et risque hémorragique. Dans le cadre de la variabilité de réponse au clopidogrel, l attention s est portée naturellement vers les patients mauvais répondeurs. Comme nous l avons vu, ce lien entre une mauvaise réponse et un risque accru d événements ischémiques a été rapidement étudié puis démontré (58-72). Nous avons ensuite émis l hypothèse qu à l autre extrémité du spectre de réponse biologique au clopidogrel, les patients identifiés comme hyper répondeurs pourraient être à haut risque de complications hémorragiques. Récemment, deux larges études cliniques ont relié le niveau de réponse au clopidogrel et le risque hémorragique de ces patients sous traitement (73, 74) (Etude IV). Dans notre travail, 597 patients admis pour SCA non ST bénéficiaient de l évaluation de la réponse au clopidogrel après dose de charge de 600 mg à l aide des tests d agrégation à l ADP et du test VASP (73). Nous avons étudié la relation entre les hémorragies survenant entre la sortie et le suivi clinique à un mois. Nous avions décidé de ne pas inclure les hémorragies intra hospitalières largement influencées également par la procédure (voie d abord, taille du désilet ) ou encore les anticoagulants. A un mois, les patients présentant une complication hémorragique avaient un niveau de réponse au clopidogrel significativement supérieur quel que soit le test utilisé. Une répartition en quartile des patients permettait d isoler le quartile des hyper répondeurs avec une ADP-Ag<40%, à risque accru de complications hémorragiques. Ces constatations, confirmées par les données de l équipe de Sibbing (74), suggère l existence d une fenêtre thérapeutique optimale sous antiplaquettaires afin de lutter contre les événements ischémiques et hémorragiques (Figure 5). Toutefois, ce lien entre complications hémorragiques et le niveau de réponse au clopidogrel reste débattu et des données contradictoires ont été publiées. En effet, dans la large étude hollandaise POPULAR, testant le lien entre le pronostic des patients et différents tests plaquettaires, aucun n était relié aux complications hémorragiques (75). 5) Quelles sont les solutions pour lutter contre cette variabilité de réponse? a) Fortes doses de clopidogrel La principale cause de la mauvaise réponse biologique au clopidogrel est la production de son métabolite actif en quantité insuffisante. La première alternative pour lutter contre la mauvaise réponse a alors été l utilisation de doses de clopidogrel supérieures au 300 mg de

20 dose de charge et 75 mg d entretien traditionnellement recommandées. Plusieurs études biologiques ont montré que l utilisation de fortes doses de charge (76-79) (Etude V) ou d entretien (80) permettait de lutter contre une mauvaise réponse biologique. Nous avons ensuite disposé d études cliniques monocentriques ayant suggéré un bénéfice à l augmentation des posologies de clopidogrel (79, 81). Dans notre travail (79) (Etude V), 292 patients bénéficiant d une ICP pour SCA non ST ont été randomisés pour recevoir la dose standard de 300 mg ou une forte dose de 600 mg de clopidogrel. Les critères de jugement étaient le niveau de réponse biologique au clopidogrel dont le pourcentage de patients avec HPR (ADP-Ag>70%) et les événements cardiovasculaires à un mois. Dans le groupe de patients recevant la forte dose, le niveau de réponse au clopidogrel était significativement meilleur et le pourcentage de patient avec HPR inférieur, 15% contre 25% avec la dose standard (p=0.03). Sur le plan clinique, les patients recevant 600 mg présentaient moins d événements cardiovasculaires lors du suivi à un mois que le groupe standard, 12% vs. 5%, (p=0.02). Ces données devaient toutefois être confirmées dans des essais de grande ampleur. L étude CURRENT OASIS 7 (Clopidogrel Optimal Dose to Reduce Recurrent Events Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes 7) a comparé une forte dose de clopidogrel (600 mg en bolus suivi de 150 mg pendant une semaine) et une dose standard (300 mg en bolus suivi de 75 mg) chez des patients admis pour SCA (82). Dans la population totale, le critère primaire de jugement n était pas différent entre les deux régimes de clopidogrel, mais dans un sous-groupe pré spécifié, celui des patients bénéficiant d une ICP, le critère primaire de jugement (mortalité cardiovasculaire, infarctus et AVC à 30 jours) était significativement plus bas dans le groupe recevant des fortes doses sans différence notable en terme de complications hémorragiques (82). b) Traitement individualisé La relation entre les résultats des tests plaquettaires et les événements ischémiques a fait naître le concept d un traitement individualisé à adapter sur la base de tests fonctionnels plaquettaires. Différentes stratégies d adaptation thérapeutique ont été proposées. Bonello et al ont testé le bénéfice de dose de charge répétées de 600 mg en fonction du test VASP (83) avec le seuil de 50% pour identifier les patients résistants. Les patients «résistants» avec un VASP>50% étaient alors randomisés entre une stratégie conventionnelle avec angioplastie

21 immédiate ou une stratégie de doses répétées, guidées par le VASP jusqu à obtention d un VASP<50% ou d une dose totale de 2400 mg. La stratégie ajustée sur le VASP permettait de diminuer le nombre de patients résistants avant l angioplastie, et d obtenir un meilleur pronostic que le groupe conventionnel. Toutefois, cette stratégie prolongeait la durée d hospitalisation, et 10% des patients demeuraient résistants malgré 2400 mg de clopidogrel. Une autre approche était d intensifier le traitement antiplaquettaire chez les patients identifiés comme résistants avant l angioplastie par l ajout d un autre antiplaquettaire plus puissant, un anti GPIIbIIIa (84, 85) (Etude VI). Dans notre étude (84), 149 patients devant bénéficier d une angioplastie programmée et identifié comme porteurs d une HPR (ADP-Ag>70%) étaient randomisés soit à une prise en charge conventionnelle, soit à l ajout systématique d abciximab. Les patients bénéficiant d un traitement optimisé après mise en évidence de l HPR ont présenté un taux d événements cardiovasculaires significativement plus faible que le groupe de patients traités de façon conventionnelle avec un taux d événements à un mois de 19% versus 40% (84). Ces résultats ont été confirmés plus récemment par le travail de l équipe de Valgimigli qui, en utilisant un autre test plaquettaire, le Verify Now, et un autre anti GPIIbIIIa, le tirofiban, retrouve des résultats similaires (85). Toutefois, ces stratégies de traitement individualisé sur la base de test plaquettaire, ne peuvent être recommandées en pratique clinique car issues d études cliniques monocentriques de faibles effectifs (83-85). En effet, le bénéfice clinique de l adaptation thérapeutique en fonction des tests plaquettaires n a pas été démontré dans des essais de large ampleur ; c est l objectif des essais en cours que sont les études ARCTIC ou GRAVITAS réalisées chez des patients bénéficiant de l implantation d un stent actif. c) Nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 Prasugrel Le prasugrel est une thiénopyridine de troisième génération responsable d un degré d inhibition plaquettaire supérieure au clopidogrel et plus homogène (86). En effet, le prasugrel ne subit pas une dégradation par les estérases et ne nécessite qu une étape d oxydation par le groupe enzymatique du cytochrome P450, lorsque le clopidogrel en nécessite deux. Cette différence explique d ailleurs l absence d effet des variations génétiques du CYP2C19 sur la réponse biologique au prasugrel et le pronostic clinique des patients, contrairement au clopidogrel (87). Le bénéfice clinique de ce produit a été testé dans l essai

22 de phase 3, randomisé en double aveugle, TRITON TIMI 38 (88). Dans cette étude, patients bénéficiant d une angioplastie pour SCA étaient randomisés soit pour le clopidogrel (300 mg puis 75 mg/j), soit pour le prasugrel (60 mg puis 10 mg/j). Les résultats à 15 mois ont démontré une réduction significative du critère primaire de jugement associant mortalité cardiovasculaire, infarctus et AVC de 12,1% à 9,9% sous prasugrel, p=0.03 (88). Toutefois, l inhibition plaquettaire plus puissante sous prasugrel avec le bénéfice sur les récidives ischémiques avait un prix à payer en terme de complications hémorragiques avec un risque hémorragique accru chez les patients recevant du prasugrel. Des analyses réalisées en posthoc ont permis d identifier trois sous-groupes de patients chez qui le profil risque/bénéfice était plutôt défavorable : les patients de plus de 75 ans, de moins de 60 kg et ceux aux antécédents d accident vasculaire cérébral (88). En revanche, le prasugrel était particulièrement intéressant chez deux sous groupes pré-spécifiés qu étaient les patients admis pour SCA ST + (89) et les patients diabétiques (90). En effet, dans ces deux populations, le bénéfice ischémique était au moins aussi marqué que dans la population globale, sans le sur risque hémorragique lié au prasugrel (89, 90). Cette nouvelle thiénopyridine pourrait donc être une alternative au clopidogrel pour lutter contre les méfaits de la non réponse, la question étant de savoir si nous devrons réserver ces traitements aux patients identifiés comme résistant biologiquement au clopidogrel, ou chez tous les patients à haut risque. Avec ce type de molécule, le monitoring par les tests plaquettaires pourraient être utilisés dans l évaluation du risque hémorragique en dépistant les hyper répondeurs, mais ces hypothèses doivent être confirmés dans de larges essais cliniques. Ticagrelor Le ticagrelor, appartient à une nouvelle classe thérapeutique et est un inhibiteur oral, direct et réversible du récepteur P2Y12 responsable d une inhibition plaquettaire plus rapide, intense et homogène que le clopidogrel (91). Le bénéfice clinique de cette nouvelle molécule a été testé dans l étude PLATO, étude randomisée, multicentrique en double aveugle (92). Cette étude a inclus patients admis pour SCA et traités soit médicalement, soit par angioplastie, soit par chirurgie coronaire. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit le traitement de référence par clopidogrel (300 à 600 mg en bolus puis 75 mg/j), soit le ticagrelor (180 mg en bolus puis 90 mg deux fois par jour). A 12 mois de suivi, la survenue du critère primaire de jugement (mortalité cardiovasculaire, infarctus et AVC) était significativement plus faible dans le groupe de patients traités par ticagrelor, 9,8% versus 11,7%, p< Dans cette

23 étude, une réduction significative de la mortalité totale sous ticagrelor a également été observée, 4,5% versus 5,9%, p< Comme dans l essai TRITON, la plus forte inhibition plaquettaire liée au ticagrelor était responsable d une hausse des hémorragies majeures non liées à une chirurgie coronaire (92). Nous disposons donc de nouveaux inhibiteurs du récepteur du P2Y12 pouvant remplacer le clopidogrel par leur profil d efficacité. Toutefois, ces drogues plus puissantes, validées par de larges études randomisées, sont également responsables d une majoration du risque hémorragique, le challenge sera probablement de savoir utiliser de façon synergique les paramètres cliniques et les tests biologiques pour évaluer au mieux la balance risque/bénéfice et choisir le traitement le plus approprié pour chaque patient

24 Figure 1: Mode d action des thiénopyridines

25 Figure 2: Variabilité de réponse biologique au clopidogrel. D après Serebruany (18)

26 Figure 3 : Métabolisme du clopidogrel

27 Figure 4: Mécanismes expliquant la variabilité de réponse au clopidogrel. D après Angiolillo (4)

28 Figure 5: Concept de fenêtre thérapeutique optimale sous antiplaquettaires. Risque Hémorragique Risque Ischémique Fenêtre thérapeutique Hyper réponse Non Réponse

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38 ETUDE I Am J Cardiol 2008;101: La variabilité de réponse au clopidogrel ayant été largement documentée et ses conséquences cliniques également, il fallait comprendre les mécanismes pouvant induire une réponse insuffisante au clopidogrel et ainsi un pronostic défavorable. Des variations génétiques d enzymes du cytochrome P450, impliquées dans le métabolisme du clopidogrel, avaient été décrites comme modulant la réponse au clopidogrel chez les volontaires sains. Dans ce travail, incluant de façon prospective des patients consécutifs admis pour syndrome coronaire aigu, nous avions évalué l impact de ces variants génétiques sur la réponse à 600 mg de clopidogrel évaluée par le test d agrégation et le test VASP. Une mutation a été particulièrement étudiée, la mutation CYP2C19*2 conduisant à une perte de fonction et ainsi une moindre production de métabolite actif du clopidogrel. Dans notre population, cette mutation a été retrouvée à l état hétérozygote chez 23.8% des patients et à l état homozygote chez 3.8% des patients. Les patients porteurs de la mutation CYP2C19*2 présentaient une réactivité plaquettaire sous traitement significativement plus élevée que les non porteurs (p=0.03), confirmant ainsi chez des patients l effet de cette mutation sur le niveau de réponse des patients au clopidogrel

39 ETUDE II J Am Coll Cardiol 2009;54: La variabilité de réponse biologique au clopidogrel, ainsi que ses conséquences cliniques ont fait l objet de nombreux travaux. Le clopidogrel est une prodrogue qui doit être transformée en son métabolite actif par le groupe enzymatique du cytochrome P450, et notamment l isoforme CYP2C19. L hypothèse d interaction médicamenteuse avec d autres drogues métabolisées à ce niveau a alors émergé et a été décrite dans un premier temps pour les statines. Des travaux biologiques ont fait état d une interaction significative entre l oméprazole et le clopidogrel, avec un degré d inhibition plaquettaire diminué chez les patients recevant de l oméprazole, substrat et inhibiteur du CYP2C19. De plus, des données cliniques issues de registres ont suggéré un impact clinique de cette interaction biologique. Au sein des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), si tous sont métabolisés à ce niveau, ils exercent un effet inhibiteur variable sur le CYP2C19, important pour l oméprazole, moindre pour le pantoprazole notamment. La question a alors été de savoir si l interaction était un effet classe ou variait selon l IPP choisi. Dans cette étude, les patients recevant 150 mg de clopidogrel après angioplastie étaient randomisés soit à l oméprazole 20 mg, soit au pantoprazole 20 mg. Les patients recevant le pantoprazole présentaient une réponse au clopidogrel étudiée par le test VASP significativement meilleure que les patients sous oméprazole. Ces résultats suggèrent que l interaction IPP-clopidogrel n est pas identique pour tous les médicaments de la classe et nous conduira donc à privilégier ceux avec le moins d effet inhibiteur du CYP2C19 chez les patients traités par clopidogrel

40 ETUDE III J Thromb Haemost Mar;4(3): La variabilité de réponse biologique au clopidogrel avait été démontrée dans de nombreux travaux. Dans cette étude clinique préliminaire, nous avons évalué l impact clinique du niveau de réactivité plaquettaire après traitement par clopidogrel chez des patients bénéficiant d une angioplastie coronaire pour SCA non ST. 106 patients consécutifs ont été inclus et la réponse au clopidogrel évaluée par le test d agrégation à l ADP 10 µmol/l après une dose de charge de 300 mg. Une répartition en quartiles des patients a été effectuée en fonction de l intensité maximale d agrégation après stimulation par l ADP (ADP-Ag). Le critère clinique de jugement à un mois était un critère combiné regroupant la mortalité cardiovasculaire, la thrombose de stent, l AVC et la récidive de SCA. Les patients du dernier quartile (ADP- Ag>70%) présentaient significativement plus de récidives ischémiques à un mois que les patients répondeurs. Ce travail était à l époque le premier travail prospectif reliant le pronostic des patients présentant un SCA non ST et la réponse biologique au clopidogrel. De plus, ce travail validait le concept d évaluer la réponse au produit par un seul prélèvement réalisé après traitement plutôt que par une variation entre prélèvement avant et après traitement, difficile à mettre en place en pratique clinique

41 ETUDE IV EuroIntervention Aug;5(3): L impact d une mauvaise réponse biologique au clopidogrel sur les événements ischémiques et notamment la thrombose de stent a été largement démontré dans différents contextes cliniques. A l autre extrémité du spectre de réponse au clopidogrel, notre hypothèse a été que les «hyper répondeurs», pouvaient être exposés à un risque accru de complications hémorragiques. Dans notre travail, 597 patients admis pour SCA non ST bénéficiaient de l évaluation de la réponse au clopidogrel après dose de charge de 600 mg à l aide des tests d agrégation à l ADP et du test VASP. Nous avons étudié la relation entre les hémorragies survenant durant le premier mois après la sortie de l hôpital et la niveau de réponse au clopidogrel. Nous avions décidé de ne pas inclure les hémorragies intra hospitalières largement influencées par la procédure (voie d abord, taille du désilet ) ou encore les anticoagulants. A un mois, les patients présentant une complication hémorragique avaient un niveau de réponse au clopidogrel significativement supérieur quel que soit le test utilisé. Une répartition en quartiles des patients a permis d isoler le quartile des hyper répondeurs avec une ADP-Ag<40%, à risque accru de complications hémorragiques. Ces constatations, confirmées par d autres données plus récentes, suggère donc bien l existence d une fenêtre thérapeutique optimale sous antiplaquettaires afin de lutter contre les événements ischémiques et hémorragiques. De plus, ce monitoring du risque hémorragique devient sans doute encore plus pertinent avec les nouveaux antiplaquettaires plus puissants, majorant de fait le risque hémorragique

42 ETUDE V J Am Coll Cardiol 2006;48: Au moment de débuter ce travail, les conséquences cliniques d une réponse insuffisante au clopidogrel commencent a être bien établies. Le challenge était alors de trouver des solutions pour améliorer la réponse biologique des patients et leur pronostic. La première approche a été d augmenter les doses de clopidogrel afin d améliorer la quantité de métabolite actif produit et donc le niveau d inhibition plaquettaire. Dans cette optique, notre travail a inclus 292 patients consécutifs admis pour SCA non ST et bénéficiant d une angioplastie. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit la dose standard de 300 mg, soit une forte dose de 600 mg et suivis pendant un mois. Les critères de jugement étaient d une part biologique avec l évaluation du niveau de réponse par le test d agrégation à l ADP et clinique avec le critère combiné regroupant la mortalité cardiovasculaire, la thrombose de stent, l AVC et la récidive de SCA. Les patients bénéficiant de la forte dose de clopidogrel ont présenté significativement une meilleure réponse biologique au clopidogrel, avec un pourcentage de patients «non répondeurs» passant de 25% à 15% selon la dose reçue. Le pronostic clinique à un mois des patients recevant une forte dose était significativement amélioré. Depuis ces données confirmées par d autres études biologiques et cliniques, ces fortes doses sont devenues les doses utilisées en routine dans notre institution, comme dans beaucoup d autres centres

43 ETUDE VI J Am Coll Cardiol Intv 2008;1: L augmentation des doses de clopidogrel pour lutter contre la résistance semblait une piste intéressante. Toutefois, elle présente deux limites essentielles : malgré l augmentation de posologie, certains patients restent authentiquement «non répondeurs» et augmenter les doses chez tous les patients exposent les normo-répondeurs à un risque hémorragique accru. Le concept d individualiser le traitement sur les résultats des tests plaquettaires est alors arrivé, avec plusieurs approches possibles. Dans ce travail, nous avons inclus des patients «non répondeurs» bénéficiant d une angioplastie coronaire programmée et les avons randomisé entre une prise en charge standard ou un traitement intensifié avec administration systématique d abciximab pendant la procédure. Les non répondeurs étaient définis comme les patients présentant une agrégation à l ADP > 70% après 600 mg de clopidogrel, en se basant sur nos études cliniques préliminaires. Le critère de jugement était un critère combiné regroupant la mortalité, les infarctus périprocéduraux, la thrombose de stent et les récidives de SCA. Les patients bénéficiant d un traitement individualisé plus agressif ont présenté significativement moins d événements ischémiques que les «non répondeurs» traités de façon standard. Ces résultats ont donc suggéré qu une catégorie de patients mauvais répondeurs pourraient bénéficier d un traitement plus agressif ou de nouvelles molécules pour améliorer leur pronostic