La dernière décennie a été marquée par l identification

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1 Quand faut-il faire une enquête familiale en cas de trouble du rythme? What s the good indication for a familial screening in case of ventricular arrhythmia? V. Probst*, H. Le Marec* * Centre de référence pour la prise en charge des maladies rythmiques héréditaires, CHU de Nantes. La dernière décennie a été marquée par l identification de nombreux facteurs génétiques impliqués dans la survenue de troubles du rythme cardiaque et potentiellement de mort subite (1). L identification de ces facteurs génétiques a démontré qu un certain nombre des troubles du rythme cardiaque pouvaient être d origine héréditaire et familiale. Identifier l origine familiale d une pathologie a deux conséquences : l une, bénéfique, donne la possibilité de prévenir la survenue d accidents chez les membres de la famille à risque ; l autre est potentiellement délétère, étant donné l annonce, dans la famille, chez des sujets qui se portent parfaitement bien, d un risque de survenue de mort subite. La décision de faire une enquête familiale devra donc en permanence soupeser le risque de la pathologie dans la famille, et en particulier le risque de mort subite, tout en le comparant aux conséquences psychologiques de l annonce du risque familial. La situation est évidemment différente en fonction du type de pathologie concernée et du risque encouru. En général, moins la pathologie est grave, plus le consentement à l enquête familiale sera facile. Dans ce cas, le sentiment de culpabilité d avoir transmis la maladie à ses enfants sera plus faible mais, à l inverse, le bénéfice attendu dans la famille sera moins grand. Généralement, l enquête sera d autant mieux acceptée que l histoire familiale est lourde, avec un nombre important de morts subites. On est pourtant souvent surpris du nombre de morts subites qui peuvent survenir avant que l alerte ne soit donnée. Dans cet article, nous allons essayer de déterminer les pathologies rythmiques dans lesquelles une enquête familiale peut être proposée, et tenter de déterminer dans quels cas elle est le plus utile. Actuellement, les enquêtes familiales sont le plus souvent associées à une analyse moléculaire ; il semble utile, avant d aller plus loin, de rappeler les grandes lignes et les limites de ce processus. Place de l analyse génétique dans l enquête familiale Le cardiologue, confronté à une pathologie à risque et qui veut faire une enquête familiale, se heurte à une double difficulté. D une part, il doit prouver qu il a mis en place tout ce qui est nécessaire pour faire ce dépistage, d autre part, il a une interdiction formelle de contacter directement les membres de la famille. Le dépistage devra donc toujours débuter par une information du patient atteint vu en consultation (ce que l on appelle le propositus), qui devra ensuite informer les membres de sa famille de la nécessité du dépistage. Pour la plupart des maladies rythmiques héréditaires, un diagnostic moléculaire est proposé. Avant de faire ce type d analyse, quelques règles de base doivent être rappelées. Tout d abord, ces analyses moléculaires ne peuvent être réalisées que lorsque le patient a été clairement informé sur leur nature et leurs conséquences. Un consentement écrit signé par le prescripteur (généticien ou non) et par le patient devra obligatoirement être obtenu, auquel devront 16 La Lettre du Cardiologue n novembre 2009

2 Résumé Une mort subite inexpliquée survenue chez un sujet jeune doit conduire à la réalisation d une enquête familiale. Cette enquête devra rechercher la présence d un aspect de maladie rythmique héréditaire qui permettra de guider l analyse moléculaire puis de permettre la mise en place d une prévention chez les membres de la famille à risque de mort subite. Ce dépistage permet d identifier la cause de la mort subite dans la moitié des cas. Mots-clés Mort subite Génétique Fibrillation ventriculaire Généalogie être adjoints un courrier résumant l histoire clinique du patient ainsi que l électrocardiogramme (ECG) montrant la pathologie concernée. Ces deux derniers éléments permettent de confirmer le diagnostic clinique mais également d orienter le diagnostic moléculaire, en particulier pour le syndrome du QT long, car les analyses sont réalisées dans des centres de référence avec expertise rythmologique. Avant de proposer au patient des analyses moléculaires, il faut l informer de leurs limites. Tout d abord, ces analyses sont longues et il est rare de pouvoir donner un résultat avant 6 mois. Ensuite, leur taux de succès est très variable en fonction de la pathologie : environ 70 % pour le syndrome du QT long mais seulement 20 % pour le syndrome de Brugada. Une analyse négative ne remet donc pas en cause le diagnostic clinique. Enfin et surtout, l identification d un variant génétique ne signifie pas forcément qu il est responsable de la pathologie. Des variants sans conséquence pathologique sont fréquemment identifiés (polymorphisme génétique). Certains variants peuvent être facilement considérés sans conséquence, ou au contraire très probablement responsables de la pathologie, mais pour beaucoup d autres, appelés variants de signification inconnue, l analyse moléculaire seule ne permet pas de conclure. Dans ces cas, seule l analyse de la ségrégation familiale permettra de conclure. Si le variant est retrouvé chez d autres membres de la famille porteurs de l anomalie clinique, alors il peut être considéré comme responsable de la maladie et utilisé ensuite pour le dépistage familial. À l inverse, si des membres de la famille sont porteurs du variant sans être atteints cliniquement ou, surtout, si des membres de la famille sont atteints cliniquement sans être porteurs du variant, alors le variant n est manifestement pas responsable du syndrome familial. Enfin, même lorsqu un variant pathologique est clairement identifié, il faut se souvenir que la pénétrance de la maladie est variable. Cela signifie que, avec la même mutation, certains membres de la famille vont développer une forme grave de la maladie, alors que d autres, bien que porteurs du gène morbide, ne seront pas ou peu atteints. Ces exemples montrent bien que l analyse moléculaire ne se substitue pas, bien au contraire, à l enquête familiale, et que le clinicien doit rester au centre de la démarche diagnostique. La labellisation récente de centres de référence et de centres de compétence devrait faciliter la mise en place de ces dépistages familiaux, dont voici les principales indications. Mort subite inexpliquée chez un sujet jeune Quel cardiologue n a pas été un jour confronté à un patient venant consulter car un membre proche et jeune de sa famille venait de faire une mort subite. Le plus souvent, dans ce cas, on se contente de poser quelques questions de routine, de faire un ECG, peutêtre une échographie et finalement de rassurer le patient en lui disant que l on n a rien retrouvé chez lui. Pourtant il s agit là d une situation dans laquelle une enquête familiale large et bien conduite peut permettre, dans plus de la moitié des cas, d identifier la cause de la mort subite (essentiellement des syndromes du QT long et des syndromes de Brugada en l absence d anomalie morphologique) [2]. L identification de la pathologie familiale a deux conséquences majeures. En premier lieu, elle conduit à une meilleure acceptation du décès grâce à l identification de la pathologie responsable. Cette mort cesse d être un événement incompréhensible chez quelqu un qui se portait bien pour devenir la conséquence d une pathologie. Ensuite, bien entendu, l identification de la pathologie est bénéfique en ce qu elle rend possible la mise en place d une prévention chez les membres de la famille porteurs de la maladie, que cette prévention soit médicamenteuse ou qu elle fasse appel au défibrillateur. Il est raisonnable de proposer un dépistage familial chez tous les apparentés du premier degré (père, mère, frères, sœurs et enfants) de sujets décédés brutalement, a priori d un trouble du rythme cardiaque avant 35 ans en l absence de cardiopathie connue. En l absence d anomalies morphologiques cardiaques retrouvées à l autopsie ou si l autopsie n a pas été réalisée, le dépistage devra comporter un ECG, une épreuve d effort, une échographie cardiaque et un test à l ajmaline. Dans les familles où plusieurs morts subites sont survenues et où le risque qu il s agisse d une maladie génétique est Highlights A sudden unexplained death occurred in a young person should lead to a family screening. This screening will investigate the presence of an ECG pattern of a hereditary arrhythmic disease that will guide the molecular analysis and enable the implementation of prevention in family members at risk for sudden death. Familial and molecular screening can identify the cause of sudden death in 50% of cases. Keywords Sudden death Genetic Ventricular fibrillation Genealogy La Lettre du Cardiologue n novembre

3 Quand faut-il faire une enquête familiale en cas de trouble du rythme? élevé, il faudra savoir étendre l analyse familiale, car il a été montré que les chances d identifier la maladie familiale augmentent en même temps que le nombre de sujets évalués. Après la survenue d une mort subite non expliquée chez un sujet jeune (moins de 35 ans), une analyse moléculaire pourra être discutée chez celui-ci, à condition que l on dispose de son ADN, ce qui est rarement le cas, sauf si des prélèvements toxicologiques ont été réalisés par la justice (il est généralement possible de récupérer ces prélèvements pour en extraire l ADN). Une bonne connaissance des antécédents du patient (notion de syncope en particulier) et des circonstances du décès (repos, sommeil, effort, etc.) sera utile pour orienter le diagnostic moléculaire. Même si l on dispose de ces éléments, il faudra tout de même faire une enquête familiale, car l analyse moléculaire à l aveugle (sans connaître la pathologie familiale) ne pourra être envisagée que si l enquête familiale n a pas permis de dépister d anomalie ou si elle n a pas pu être réalisée. Pathologies rythmiques héréditaires à risque de mort subite Sous ce terme de pathologies rythmiques héréditaires à risque de mort subite, nous regrouperons des pathologies telles que le syndrome du QT long, le syndrome du QT court, le syndrome de Brugada, les tachycardies ventriculaires catécholergiques, le syndrome de repolarisation précoce et même la dysplasie arythmogène du ventricule droit (figure, p. 20). Le type de traitement, la prévention qui sera à mettre en place et les examens pour établir le diagnostic seront bien entendu très différents en fonction de la pathologie considérée, mais la réflexion sur le dépistage familial sera identique. En revanche, nous verrons que le dépistage génétique a des chances de succès très variables en fonction de la pathologie concernée. Pour l ensemble de ces pathologies, il faudra au minimum faire un ECG de repos chez tous les apparentés du premier degré. La décision de pousser plus loin les investigations (test à l ajmaline à la recherche d un syndrome de Brugada, épreuve d effort et Holter ECG pour le syndrome du QT long ou les tachycardies ventriculaires catécholergiques) dépendra de la réponse à deux questions : la première concerne le risque de mort subite du patient à qui l on propose le dépistage, la deuxième porte sur la possibilité d identifier d autres membres de la famille potentiellement atteints de la maladie si le sujet dépisté se révèle être porteur de l anomalie. À titre d exemple, il n est probablement pas très logique de proposer la réalisation d un test ajmaline chez une patiente de 70 ans qui a un ECG normal et qui n a pas d enfant. En effet, dans ce cas, même si on révèle un syndrome de Brugada chez cette patiente lors du test ajmaline, cela n aura pas grande conséquence. À l inverse, si cette même patiente a de nombreux enfants, il devient tout à fait logique de proposer le test, car si celui-ci se révèle positif, cela permettra d envisager un dépistage chez les descendants de la patiente et, potentiellement, d éviter des morts subites. Syndromes du QT long Les syndromes du QT long sont un groupe hétérogène de syndromes (maintenant au nombre de 10) qui ont en commun un allongement de la durée de l intervalle QT (au-delà de 440 ms pour le QTc chez les garçons et 460 ms chez les filles) associé à des anomalies morphologiques de l onde T. Les trois premières formes décrites de ce syndrome représentent la grande majorité des formes retrouvées. Le syndrome LQT1 (environ 40 % des syndromes du QT long) est caractérisé par une onde T large avec une pente ascendante lente et surtout par la survenue fréquente de syncopes à l effort et tout particulièrement lors d un effort de natation. Toute syncope en piscine doit évoquer un syndrome LQT1. L anomalie électrocardiographique met en évidence une perte de fonction du canal potassique lent IKs liée à des mutations dans les gènes KCNQ1 et KCNE1. Le syndrome LQT1 répond particulièrement bien au traitement bêtabloquant, qui permet de faire disparaître la quasi-totalité de risque de mort subite, et il est rare de devoir recourir à l implantation d un défibrillateur. Le dépistage familial dans cette forme est facilité par la réalisation d une épreuve d effort, car une des caractéristiques essentielles de cette forme est l absence de raccourcissement du QT à l effort. Le syndrome LQT2 (environ 30 % des syndromes du QT long) est caractérisé par une onde T en double bosse (souvent bien visible en V2). Les syncopes surviennent plus fréquemment lors des stress émotionnels mais parfois également à l exercice. Ce syndrome provient d une perte de fonction du canal potassique rapide IKr liée à la présence de mutations dans les gènes KCNH2 et KCNE2. La réponse au traitement bêtabloquant n est que partielle, et il est parfois nécessaire de recourir 18 La Lettre du Cardiologue n novembre 2009

4 à l implantation d un défibrillateur automatique implantable (DAI). La durée du QT est souvent variable au cours du temps, le recours au Holter ECG avec analyse de la durée du QT peut être utile dans les formes limites du syndrome LQT2 et lors du dépistage familial. Le syndrome du QT3 ne représente qu environ 10 % des syndromes du QT, mais il faudra rechercher attentivement cette forme, car c est celle dont le diagnostic électrocardiographique pose le plus de difficultés et, surtout, c est dans cette forme que le risque rythmique est le plus élevé, la mort subite étant fréquemment le mode d entrée dans la maladie. Ce syndrome résulte d un gain de fonction du canal sodique lié à des mutations dans le gène SCN5A. Dans ces formes, l enquête familiale devra être particulièrement attentive pour bien rechercher tous les apparentés susceptibles d être atteints. Le traitement bêtabloquant est inefficace, et il est fréquent de devoir recourir à l implantation d un défibrillateur lorsque le risque rythmique est jugé élevé (3). Globalement, l analyse moléculaire permet d identifier une mutation dans environ 70 % des syndromes du QT long congénitaux. La rentabilité est beaucoup plus faible dans les syndromes du QT long acquis (en particulier après une prise de médicaments allongeant le QT) ; de même, la réalisation d un dépistage familial dans ces formes est beaucoup moins rentable. Syndrome de Brugada Le syndrome de Brugada est caractérisé par un sus-décalage du segment ST dans les dérivations précordiales droites, qui est maintenant bien connu de tous les cardiologues. Le risque rythmique de cette pathologie apparaît finalement assez faible chez les sujets asymptomatiques, et la fréquence des formes cachées de la maladie rend la réalisation du dépistage complexe. Une première approche pourrait se contenter de faire un ECG de base (sans test à l ajmaline) aux apparentés du premier degré. Cette approche a l avantage d être simple à mettre en place mais restera nécessairement incomplète. En effet, l enquête familiale sera stoppée en cas d ECG négatif, alors que les descendants de la personne testée peuvent être porteurs de l anomalie familiale. L alternative peut consister en la réalisation systématique d un test à l ajmaline chez les membres de la famille potentiellement atteints. Cette approche est plus systématique mais nécessite une brève hospitalisation (en hospitalisation de jour et pour quelques heures dans notre expérience). Enfin, une troisième possibilité consiste à réaliser un test uniquement en cas d ECG douteux. Il n est pas possible d établir des recommandations claires à ce sujet, les attitudes dépendant des possibilités locales et des choix des patients. L analyse moléculaire ne permet pas actuellement d aider au dépistage, car des mutations dans le gène SCN5A (le gène principal de ce syndrome) ne sont retrouvées que dans environ 20 % des cas, et les relations entre la présence de ces mutations et la maladie sont complexes, ce qui complique le conseil génétique (4). Tachycardies ventriculaires catécholergiques Les tachycardies ventriculaires catécholergiques (CPVT) sont caractérisées par un risque élevé de mort subite chez les sujets jeunes (5). Il s agit d une forme rare de maladie rythmique héréditaire, mais dont les conséquences sont fréquemment dévastatrices dans les familles. La grande caractéristique de cette pathologie est la survenue à l effort de troubles du rythme ventriculaires polymorphes et bidirectionnels. La plupart des formes sont liées à la présence de mutations dans le gène RYR2, et le diagnostic génétique a une bonne rentabilité dans cette pathologie. Le point essentiel du dépistage familial est le recours absolument nécessaire à la réalisation d épreuves d effort et d un Holter ECG, car l ECG de base des patients est normale. Lors du dépistage familial, il faudra savoir se méfier, en particulier chez les sujets un peu âgés (plus de 40 ans), d une extrasystolie d allure assez banale, car l aspect bidirectionnel classique n est pas toujours retrouvé à cet âge. Syndrome de repolarisation précoce Le syndrome de repolarisation précoce est une entité récemment décrite, caractérisée par un crochetage de la fin du QRS associé à un sus-décalage du segment ST visible dans les dérivations latérales et inférieures (6). Cet aspect ECG a été retrouvé chez 30 % des patients ayant présenté une fibrillation ventriculaire idiopathique, mais également chez 4 % de la population générale. Des formes familiales existent et les premières anomalies génétiques ont été identifiées. Il est La Lettre du Cardiologue n novembre

5 Quand faut-il faire une enquête familiale en cas de trouble du rythme? A B C D Situations particulières où un dépistage familial peut être proposé Figure. Représentation des principaux aspects électrocardiographiques rencontrés chez les patients atteints de maladies rythmiques héréditaires. A. Aspect typique de syndrome de Brugada de type I permettant de porter le diagnostic. Notez le sus-décalage de plus de 2 mm et convexe vers le haut. B. Aspect typique de repolarisation précoce visible sur les dérivations latérales. Notez la grande variabilité battement à battement du sus-décalage. C. Aspect typique de tachycardies ventriculaires catécholergiques. Notez le tracé normal sans allongement du QT sur le premier battement puis la tachycardie ventriculaire avec un changement d axe de battement à battement sur les 2 battements suivants. D. Aspect de syndrome de QT long de type I. Notez l allongement du QT avec l aspect caractéristique de l onde T. À côté des pathologies précédemment citées, responsables de mort subite, et pour lesquelles le dépistage familial doit être systématique, d autres pathologies peuvent justifier un dépistage dans des cas particuliers. Des formes familiales et génétiques ont été retrouvées dans la fibrillation auriculaire ou les troubles de la conduction dégénératifs, pour évoquer les pathologies les plus fréquentes. La fréquence de ces formes familiales reste limitée, mais, si l on en croit l adage on ne trouve que ce que l on cherche, elle est probablement sous-estimée. Pensez donc à demander à vos patients s il y a dans leur famille un ou plusieurs autres cas de ces pathologies, et vous serez certainement surpris du nombre de réponses positives (7). Dans ces formes potentiellement familiales, un dépistage clinique simple par la réalisation d un ECG peut être proposé chez les apparentés en âge de développer la maladie. Conclusion actuellement très difficile de conseiller le dépistage familial dans cette pathologie. Le risque chez des apparentés asymptomatiques n est pas connu, et le retentissement psychologique de la survenue d une mort subite chez un apparenté proche peut conduire à proposer l implantation d un DAI chez des sujets asymptomatiques qui n en tireront aucun bénéfice. Le dépistage familial dans cette pathologie doit donc impérativement être réalisé après que chaque membre de la famille aura été clairement informé, par des équipes à même de gérer tous les aspects de cette information. De même, les données concernant ces patients et les résultats du dépistage familial doivent être centralisés dans des fichiers afin de pouvoir déterminer le risque réel de cette nouvelle pathologie. La liste des pathologies devant amener à la réalisation d une enquête familiale que l on a proposée dans cet article n a pas vocation à être exhaustive, et des pathologies telles que la dysplasie arythmogène du ventricule droit ou le syndrome de Wolff-Parkinson- White n ont pas été citées. Le message principal est que, dans les pathologies à risque de mort subite, il faut être le plus exhaustif possible. Le cardiologue doit au minimum proposer le dépistage aux apparentés du premier degré, qui sont ensuite libres de l accepter ou de le refuser. Dans les pathologies non à risque de mort subite ou à risque faible, un dépistage peut être proposé lorsque l interrogatoire retrouve la notion d une forme potentiellement familiale ou d une forme inhabituelle de la maladie, en particulier lorsque celle-ci survient anormalement tôt. Références bibliographiques 1. Boussy T, Paparella G, de Asmundis C et al. Genetic basis of ventricular arrhythmias. Cardiol Clin 2008;26:335-53,v. 2. Meregalli PG, Tan HL, Probst V et al. Type of SCN5A mutation determines clinical severity and degree of conduction slowing in loss-of-function sodium channelopathies. Heart Rhythm 2009;6: Webster G, Berul CI. Congenital long-qt syndromes: a clinical and genetic update from infancy through adulthood. Trends Cardiovasc Med 2008;18: Eckardt L, Probst V, Smits JP et al. Long-term prognosis of individuals with right precordial ST-segment-elevation Brugada syndrome. Circulation 2005;111: Hayashi M, Denjoy I, Extramiana F et al. Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2009; 119: Haissaguerre M, Derval N, Sacher F et al. Sudden cardiac arrest associated with early repolarization. N Engl J Med 2008;358: Schott JJ, Alshinawi C, Kyndt F et al. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A. Nat Genet 1999;23: La Lettre du Cardiologue n novembre 2009