ESSAI DE PHASE II HORTOCI: EVALUATION DU TOCILIZUMAB EN ADD-ON THÉRAPIE AUX CORTICOÏDES AU COURS DE LA MALADIE DE HORTON : ÉTUDE DE PREUVE DE CONCEPT

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1 ESSAI DE PHASE II HORTOCI: EVALUATION DU TOCILIZUMAB EN ADD-ON THÉRAPIE AUX CORTICOÏDES AU COURS DE LA MALADIE DE HORTON : ÉTUDE DE PREUVE DE CONCEPT Promoteur : CHU de Dijon Investigateur principal : Pr Bernard BONNOTTE

2 HYPOTHÈSE 40 à 50 % des patients Horton avec CS < 0,1 mg/kg/j après 6 mois (Proven et al, 2003) Confirmation par HECTHOR (ACR 2011) Hypothèse : + 4 perfusions mensuelles de Tocilizumab (8 mg/kg) 70 % des MH avec CS < 0,1 mg/kg/jr avec tolérance acceptable (% d infections, effets secondaires)

3 RATIONNEL DC dans Adventice au stade immature

4 RATIONNEL Activation des DC Recrutement activation des LT

5 RATIONNEL Polarisation des LT

6 RATIONNEL Recrutement/activation des MP Remodelage vasculaire

7 IL-6 ET MALADIE DE HORTON Elévation de la concentration sérique corrélée à l activité de la maladie 1 IL-6 contrôle la balance Th17/Treg 2 qui est impliquée dans la MH 3-5 Th0 Th0 IL-6 IL-6 Treg Th17 Treg Th17 Non Traité Traité 1-Roche NE et al. Arthritis Rheum 1993;36: Bettelli E et al. Nature 2006;441: Deng J et al. Circulation;121: Terrier B et al. Arthritis Rheum 2012; in press 5-Samson M et al. Arthritis Rheum 2012: in revision

8 IL-6 ET MALADIE DE HORTON Tocilizumab 1 Diminution de la réponse Th17 Augmentation de la réponse Treg A l inverse des corticoïdes 2 Th17 Treg Efficacité du tocilizumab dans le traitement de la MH dans plusieurs séries Samson M et al. Arthritis Rheum 2012, in press 2-Samson M et al Arthritis Rheum 2012, in revision 3-Catanoso MG et al. Arthritis Rheum 2011;63: S588 4-Salvarini C et al. Rheumatology (Oxford);51: Seitz M et al. Swiss Med Wkly 2011;141:w Unizoni S et al. Arthritis Rheum 2011;63:S589 7-Vinit J et al. Joint Bone Spine 2012, in press

9 DESIGN DE L ÉTUDE Etude ouverte, prospective et multicentrique Durée : Inclusions sur 18 mois Suivi = 12 mois Un total de 20 patients atteints de maladie de Horton à BAT positive 4 perfusions mensuelles de tocilizumab (8mg/Kg) Schéma imposé de décroissance de CS avec pour objectif la dose de 0,1 mg/kg/jr à 6 mois Visites : Inclusion + perf n 1 de tocilizumab Visites 2, 3 et 4 (S4, S8, S12) en hospitalisation de jour Visites 5, 6 et 7 (S16, S20, S26 et S52) en consultation Evaluation du critère de jugement principal 6 mois (S26) après l inclusion : % de patients ayant atteint la dose de 0,1 mg/kg/jr de prednisone

10 CENTRES INVESTIGATEURS CHU Dijon : - Médecine Interne et Immunologie Clinique (Pr BONNOTTE) - Médecine Interne et Maladies Systémiques (Pr BESANCENOT) - Rhumatologie (Pr MAILLEFERT) CHU Limoges : - Médecine Interne (Pr VIDAL/Dr LY) CHU Caen : - Médecine Interne (Pr BIENVENU) CHU Lyon : - Médecine Interne (Pr NINET/Dr HOT) CH Metz : - Médecine Interne (Dr MAURIER)

11 DESIGN DE L ÉTUDE CRITÈRE PRINCIPAL D ÉVALUATION Atteinte ou non d une dose inférieure ou égale à 0,1 mg/kg d équivalent prednisone à la visite de S26, alors que le patient est en rémission clinicobiologique. CRITÈRES SECONDAIRES D ÉVALUATION Analyse par CMF des % de Th1, Th2, Th17, Treg et de Tc1, Tc2 et Tc17 Taux plasmatiques de IL-6, IL-1β et TNF-α Etude fonctionnelle des Treg % de patients ayant présenté au moins une rechute à 6 mois et 1 an Recueil prospectif des données de tolérance concernant le tocilizumab Etude pharmacocinétique : IL-6, IL-6Rs et tocilizumab (CHU Tours)

12 CRITÈRES D INCLUSION Age > 50 ans Personne ayant donné son consentement écrit Personne affiliée à un régime de sécurité sociale Diagnostic de maladie de Horton définie selon les critères de l ACR avec critère obligatoire = BAT positive Corticothérapie débutée depuis moins de 14 jours

13 CRITÈRES D EXCLUSION personne non affiliée à un régime de sécurité sociale grossesse Syndrome démentiel Patient non observant BAT négative patient ayant déjà débuté, pour sa MH ou autre un traitement par anti TNF-α, méthotrexate, ciclosporine, cyclophosphamide, dapsone ou bolus de corticoïdes. patient suivi et/ou traité pour une autre maladie auto-immune ou inflammatoire connue patient sous corticoïdes au long cours pour une autre affection début du traitement de la maladie de Horton par une dose > 1 mg/kg quelle que soit la durée sérologies positives pour l hépatite C ou B ainsi que le HIV infection persistante ou infection sévère ayant nécessité une hospitalisation ou un traitement IV par antibiotiques durant les 30 jours avant l inclusion infection ayant nécessité un traitement par antibiotiques oraux dans les 14 jours précédents l inclusion antécédents d intoxication éthylique ou médicamenteuse cliniquement significative (hospitalisation) dans l année précédente

14 CRITÈRES D EXCLUSION antécédent de tuberculose active, histoplasmose ou listériose signes de tuberculose latente (basée sur un antécédent de contage non traité, une opacité de plus de 1 cm de diamètre sur la radiographie pulmonaire, une intradermoréaction à 5 UI de tuberculine positive 5 mm, ou un test in vitro (QUantiferon Gold ou T-Spot-TB) positif Maladie instable : diabète non contrôlé avec antécédent d infections récidivantes, cardiopathie ischémique instable, insuffisance cardiaque stade III/IV de la NYHA, accident vasculaire cérébral récent, ou tout autre maladie sévère entrainant, de l avis de l investigateur, un risque pour le patient du fait de sa paticipation à l étude hypersensibilité au tocilizumab ou à l un de ses excipients antécédent de poussée de diverticulite pathologie hépatique active et insuffisance hépato-cellulaire neutropénie (<500/mm 3 ) ou thrombopénie (<50 000/mm 3 ) patient à haut risque cardiovasculaire : antécédent de maladie coronarienne ou vasculaire avérée, diabétique de type 2 à haut risque cardiovasculaire*, risque vasculaire >20% à 10 ans (équation de Framingham) Maladie démyélinisante du système nerveux central (actuelle ou passée) Néoplasie de moins de 5 ans, sauf cancer cutané (hors mélanome) avec exérèse complète dont les limites passent en zone saine Patient habitant à plus de 100 km d un centre investigateur

15 DESIGN DE L ÉTUDE : SCREENING Durée maximale de corticothérapie autorisée avant inclusion = 14 jours Information et recueil du consentement Vérification des critères d inclusion et d exclusion Bilan pré-thérapeutique avant instauration d un traitement par tocilizumab Résultat BAT

16 DESIGN DE L ÉTUDE : CRITÈRE PRINCIPAL Tocilizumab 8 mg/kg Dose de corticoïdes (mg/kg/jr) S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S52 Corticothérapie CRITÈRE PRINCIPAL D ÉVALUATION Atteinte ou non d une dose inférieure ou égale à 0,1 mg/kg d équivalent prednisone à la visite de 6 mois, alors que le patient est en rémission clinico biologique.

17 SCHÉMA DE CORTICOTHÉRAPIE (DOSE ÀADAPTER AU POIDS LORS DE CHAQUEVISITE): S0 = 0,7 mg/kg S2 = 0,6 mg/kg S4 = 0,5 mg/kg S6 = 0,4 mg/kg S8 = 0,3 mg/kg S10 = 0,25 mg/kg S12 = 0,2 mg/kg S14 = 0,15 mg/kg pendant 6 semaines S20 = 0,125 mg/kg S24 = 0,1 mg/kg S26 : évaluation critère de jugement Puis diminution de 1 mg toutes les 4 semaines à partir de S28. Evaluation de fin d étude à S52. S0 représente la semaine d inclusion.

18 DESIGN DE L ÉTUDE : CRITÈRES SECONDAIRES Tocilizumab 8 mg/kg 53 ml à S0, S12, S24 8 tubes héparinés 6 ml à envoyer le jour même (matin) 1 tube sec (jaune) 5 ml à centrifuger et congeler sur place S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S52 Corticothérapie Analyses Immunologiques (CR INSERM U1098, Dijon) + pharmacocinétiques (Tours) Analyse en CMF des % de Th1, Th2, Th17, Treg, Tc1, Tc2, Tc17 Etude fonctionnelle des Treg Mesure des taux sériques des cytokines : IL-6, IL-1β et TNF-α Mesure de la concentration de Tocilizumab et IL-6Rs COLLECTION BIOLOGIQUE (sérum + cellules)

19 DESIGN DE L ÉTUDE : CRITÈRES SECONDAIRES S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S52 Corticothérapie % de patients ayant fait au moins une rechute à 6 mois et 1 an Dose de prednisone reçue (mg/kg) à chaque visite Recueil prospectif des données de tolérance

20 MERCI DE VOTRE ATTENTION