Efficacité et tolérance d un traitement de première intention par tocilizumabdans la maladie de Takayasu: étude française multicentrique prospective.

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1 Efficacité et tolérance d un traitement de première intention par tocilizumabdans la maladie de Takayasu: étude française multicentrique prospective. TOCITAKA Investigateurs /coordinateurs de l étude: Arsène Mekinian, Olivier Fain, Service de Médecine interne, Hôpital Saint Antoine Paris Méthodologiste: Eric Vicaut Service de Biostatistiques, Hôpital Lariboisière Promoteur: Assistance Publique-Hôpitaux de Paris

2 Physiopathologie de l inflammation vasculaire Panartérite segmentaire Infiltrat de macrophages et lymphocytes Granulomes +/- cellules géantes Médioadventiel Lymphocytes T / IFNγ-TNFα Macrophages TNF α / IL6 / VEGF-PDGF Cellules endothéliales Lymphocytes B Cytokines proinflammatoires (TNFα / IL-6) Clifford CO Rheumatology 2013 Tripathy NK Clin Immunol 2006

3 Tocilizumab Patients réfractaires / corticodépendants Tocilizumab Takayasu en 1 intention: Femme 40 ans Tocilizumab monothérapie (refus CS) Réponse clinique, radiologique, biologique avec rémission à 10 mois Abisror N, Mekinian A AutoimmunRev 2013 Salvarani C Rheumatology 2011

4 Hypothèse Dans la maladie de Takayasu active un traitement initial de 6 mois par tocilizumab permettrait d induire la rémission, de diminuer plus rapidement et d arrêter les corticoïdes

5 OBJECTIF PRINCIPAL Etudier l influence d un traitement par tocilizumab pendant 6 mois sur le nombre de répondeurs ayant pu arrêter les corticoïdes. OBJECTIFS SECONDAIRES Nombre de répondeurs à 3 mois, 6 mois, 12 et 18 mois Dose cumulative totale de corticoïdes déterminée par l aire sous la courbe pendant 6 mois Etudier l influence d un traitement par tocilizumab de 6 mois sur la réponse radiologique évaluée l aide de FDG-TEP/CT et angio-irm à 6, 9,12, 18 mois Qualité de vie (SF-36) Nombre complications vasculaires et interventions vasculaires (endovasculaires et chirurgicales) jusqu à 18 mois Pourcentage de rechutes à 12 mois et 18 mois Tolérance Sous-populations lymphocytaires B et T.

6 TYPE ESSAI Etude prospective multicentrique non-randomisée ouverte NOMBRE PATIENTS 15 patients DUREE Durée période inclusion : 24 mois Durée de suivi : 18 mois Durée de l essai : 42 mois

7 CRITERES INCLUSION Homme ou femme âgé(e) de plus de 18 ans Critères de l American College of Rheumatology (ACR) de MT et/ou critères de Sharma modifiées* / ** Maladie de Takayasu active (activité clinique, biologique et/ou radiologique) Pour les femmes en âge de procréer, utilisation pendant toute la durée de l étude et pendant 150 jours après la fin de l étude, d une méthode de contraception efficace Capacité à donner son consentement éclairé *âge jusqu à 55 ans en l absence de critères ACR de la maladie de Horton **peut etre remplacée par une angio-irm évocatrice

8 CRITERES D EXCLUSION Immusupresseurs hors corticoides: Antagoniste de TNFα, méthotrexate, azathioprine, ciclosporine, cyclophosphamide ou mycophénolate mofétil Antécédent de cancer / lymphomes depuis moins de 5 ans VHC VHB active Statut VIH positif nécessitant un traitement spécifique Cytopénies, (plaquettes < /mm3, PNN<200/mm3, Hg < 8.5 g/dl) Insuffisance hépatocellulaire sévère Insuffisance rénale sévère définie par une clairance de Cockcroft < 20 ml/min Tuberculose latente (contage non traité, ou une opacité supérieure à 1 cm sur la radiographie pulmonaire, ou IDR > 5 mm ou QUANTIFERON positif) Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients

9 TRAITEMENT A L ETUDE - Tocilizumab 8 mg/kg sur 1 heure IV - M0 puis M1 M6 + prednisone 0.7 mg/kg - Aspirine / AVK / statines / IEC - Pas d autres immunosupresseurs / biothérapie

10 Visite pré-inclusion : bilan avant tocilizumab, information, consentement, vaccination Visite M0 Visite M1- M6 Visite M9, M12 Visite de fin M18 Données cliniques Score qualité de vie (SF36) Score Dei-TAK /ITAS/NIH Carnet observance corticoïdes Evénements indésirables Bilan biologique standard M6 M12 M3, M6 M12 M3, M6 Etude ancillaire M6 Angio-IRM M5 M12 FDG-TEP, M12 (facultatif) Financement dans le cadre de l étude : tocilizumab / bilan pretocilizumab / HDJX7

11 Suivi des inclusions sur 12 mois Courbe théorique des inclusions Courbe réelle des inclusions 4 Nombre d'inclus mai-14 juin-14 juil.-14 mai-15 août-14 sept.-14 oct.-14 nov.-14 déc.-14 janv.-15 févr.-15 mars-15 avr.-15 Période d'inclusion

12 LISTE CENTRES = 16 ouverts Investigateur Service Hôpital Ville Olivier Fain Médecine interne Hôpital Saint Antoine Paris Bertrand Godeau Médecine interne Hôpital Mondor Créteil Patrice Cacoub Médecine interne 1 Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris Jean Emmanuel Kahn Médecine interne Hôpital Foch Suresnes Thomas Papo Médecine interne Hôpital Bichat Paris Jean Schmidt Médecine interne Hôpital Amiens Amiens Bernard Bonnotte Médecine interne Hôpital Bocage, Dijon Dijon Jean Sibilia Rhumatologie Hôpital Strasbourg Strasbourg Christian Lavigne Médecine interne Hôpital Angers Angers Isabelle Marie Médecine interne Hôpital de Rouen Rouen Jego Patrick Médecine interne Hôpital Rennes Rennes Laurent Sailler Médecine interne Hôpital de Toulouse Toulouse Alain Le Quellec Médecine interne Montpellier Montpellier Marc Lambert Médecine interne Hôpital de Lille Lille Boris Bienvenu Médecine interne Hôpital de Caen Caen Luc Mouthon / Loic Guillevin Médecine interne Hôpital Cochin Paris Mohamed Hamidou Médecine interne Hôtels Dieu Nantes Kim Ly Médecine interne CHU Limoges Limoges

13 Inclusions possibles encore 15 mois Vous pensez inclure au moins 1 patient Le centre doit être préinscrit Pour cela, il suffit d envoyer un mail à arsene.mekinian@sat.aphp.fr