Pathologie iatrogène «Nouveautés en Pharmacovigilance»

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1 Pathologie iatrogène «Nouveautés en Pharmacovigilance» Et si c était le médicament qui était responsable d un symptôme ou d une maladie? Dr M. MALLARET ²Centre Régional de Pharmacovigilance Grenoble CMJ juin 2012 mmallaret@chu-grenoble.fr pharmacovigilance@chu-grenoble.fr

2 Affaire Médiator : Ne pas se taire, parler de la pharmacovigilance et du «reste»! 2

3 Les effets indésirables médicamenteux sont fréquents : 10% des patients hospitalisés un jour donné inévitables : immunoallergiques, anticancéreux, évitables : erreurs, interactions 3

4 Une valvulopathie peut-elle encore être médicamenteuse après le retrait du Médiator? 4

5 Une valvulopathie peut-elle encore être médicamenteuse après le retrait du Médiator? - Oui, il reste beaucoup d agonistes 5 HT2B - Ergotamine, méthysergide, DHE ( valvulopathies connues depuis 1965.!!) - Ecstasy (MDMA) - guanfacine -Et un futur??? - Locaserin anorexigène 5 HT2C, 5 HT2B, 5 HT2A 5

6 Effet agoniste 5HT2B sur valve mitrale de rat (Fielden 2010, 550 mg/kg of RO3013 gavage 3 jours) 6

7 Effets communs du benfluorex et des dérivés de l ergot de seigle sur les récepteurs 5HT2B 7

8 Récepteurs 5HT2B et valvulopathies Benfluorex (Médiator ), norfenfluramine et tous les dérivés de l ergot???? Agonistes 5HT2B Bénéfice/risque? DHE Fenfluramine 8

9 Une hyperthermie inexpliquée : Le soir même : - Hyperthermie à 40 C - Diarrhée - confusion - Agitation Patiente 81 ans, traitée par tramadol pour douleur traumatique et reçoit Prozac (fluoxétine) pour un syndrome dépressif 9

10 Une hyperthermie inexpliquée : Patiente 81 ans, traitée par tramadol pour douleur traumatique et reçoit Prozac (fluoxétine) pour un syndrome dépressif Le soir même : - Hyperthermie à 40 C - Diarrhée - confusion - Agitation Syndrome sérotoninergique lié aux effets sur ce récepteur du tramadol (Topalgic) et de fluoxétine 10

11 Un ulcère de cornée qui ne guérit pas? 11

12 Un ulcère du prépuce qui ne guérit pas? 12

13 Nicorandil (Adancor ) Anti-angoreux Ulcérations Fistule vagino-rectale Perforations coliques Pas d amélioration en l absence d arrêt Ttt intempestif (thalidomide) 13

14 Une dame de 79 ans présentant un prurit généralisé après la substitution de paracétamol princeps par un générique EFFERALGAN PARACETAMOL Biogaran 14

15 Une dame de 79 ans présentant un prurit généralisé après la substitution de paracétamol princeps par un générique EFFERALGAN cellulose povidone stéarate de magnésium hypromellose béhénate de glycérol PARACETAMOL Biogaran silice colloïdale talc gélatine érythrosine bleu patenté V jaune de quinoléine dioxyde de titane 15

16 Signalement par de nombreux pharmaciens aux CRPV : Lévothyroxine générique «mal supportée par patients» ; hypothyroïdie? Beaucoup de consultations et de biologie (TSH) / différence de prix princeps-générique Enquêtes de PV : cas évocateurs même si d autres sont «distracteurs» - hyperthyroïdie - Fluctuation passée Manque d explications jusqu à. 16

17 Signalement par de nombreux pharmaciens aux CRPV : Lévothyroxine générique «mal supportée par patients» ; hypothyroïdie? Princeps a une date de péremption plus longue Possibilité de dégradation de L-thyroxine dans le temps «Léger surdosage» de L-Thyroxine princeps Génériques conformes aux spécifications requises Ce n est pas une «hypothyroïdie avec un générique» mais une équilibration avec un 17 princeps légèrement surdosé

18 Peut-on prévenir la fréquence des chocs aux curares, en cours d anesthésies? 18

19 Peut-on prévenir la fréquence des chocs aux curares, en cours d anesthésies? Suède et Norvège : suppression de la pholcodine a été suivie d une baisse majeure des chocs anaphylactiques aux curares Ig E anti Pholcodine et risque augmenté de choc aux curares Sensibilisation croisée pholcodine-curares 19

20 Un collégien parisien de 15 ans est hospitalisé aux Urgences, présentant des hallucinations visuelles, un délire, des troubles du comportement, une tachycardie, une mydriase, Aucune pathologie psychiatrique Pas de prise de «drogues» (illicites) ( ni cannabis, ni datura, ) 20

21 Peut-on prévenir la fréquence des chocs aux curares, en cours d anesthésies? France : un des premiers consommateurs européens d antitussifs et de pholcodine Pholcodine : prescription obligatoire en France Liste I Diminution forte de consommation avril 2012 On «attend» diminution massive des chocs anaphylactiques aux curares en

22 Un collégien parisien de 15 ans est hospitalisé aux Urgences, présentant des hallucinations visuelles, un délire, des troubles du comportement, une tachycardie, une mydriase, Abus en groupe, chacun ayant pris 20 cp de Tuxium (600 mg de dextrométhorphane). 22

23 Dextrométhorphane, antitussif Pharmacologie Antagoniste non compétitif du récepteur NMDA Agoniste des récepteurs σ1 Faible affinité pour autres récepteurs opioïdes Faible affinité pour les sites PCP (dextrorphan : forte affinité) (Chou et coll., 1999) Antagoniste récepteur nicotinique α3/β4 Inhibiteur recapture sérotonine 23

24 Dissociatifs Dextrométhorphane DXM «poor man s PCP» (USA) en France : -«kétamine du pauvre» - Initiation aux toxiques 24

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26 Secrétion insuline + Antidiabétiques Sulfonylurées, répaglinide Pancréas Glucose Intestin - Inhib glucosidases insuline Foie glycémie Prod. glucose Utilisation glucose - Metformine Insulinémie Action de l insuline + Glitazones Muscle, graisse 26 Scheen AJ. Drug Safety 2005

27 Acidose lactique et metformine aux Urgences : Analyse des facteurs déclenchants: épisode aigu (infection, troubles digestifs,..) déshydratation n = 38 prise d AINS n = 9 insuffisance cardiaque n = 6 intervention chirurgicale n = 3 surdosage n = 3 Un conseil : arrêt metformine si pb intercurrent 27

28 Cancer de vessie chez l Homme Chercher une prise médicamenteuse récente (et les autres carcinogènes) 28

29 Pioglitazone (Actos ), hypoglycémiant oral Effet agoniste sur facteurs de transcription, récepteurs nucléaires aux hormones PPARα et γ Agonistes mixtes PPARα et γ : risque cancer de vessie chez l Animal, de lithiase rénale, d hématurie, chez l Homme et de cancer de vessie 29

30 Pioglitazone (Actos ), hypoglycémiant oral Effet agoniste sur facteurs de transcription, récepteurs nucléaires aux hormones PPARα et γ Agonistes mixtes PPARα et γ : risque cancer de vessie chez l Animal, de lithiase rénale, d hématurie, chez l Homme et de cancer de vessie 30

31 PPAR d après Gervois M/S 2003 FOIE Gluconéogénèse Oxydation des acides gras Utilisation du glucose PPAR (TZD) MUSCLE Transport des AG Oxydation des AG Utilisation du glucose PAROI VASCULAIRE TISSU ADIPEUX TNF Transport des AG Oxydation des AG Lipogénèse 31

32 Risque de cancer du rein et Pioglitazone (Actos ) Données Assurance Maladie juin