Les rhumatismes inflammatoires

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1 Mise au point mt 2011 ; 17 (4) : Biothérapies des rhumatismes inflammatoires chroniques Éric Toussirot mt Tirés à part : É. Toussirot CIC-Biothérapies 506 & Rhumatologie, CHU de Besançon, Besançon, France Département Universitaire de Thérapeutique & Équipe d Accueil 4266 «Agents Pathogènes et Inflammation», IFR133, Université de Franche-Comté, Besançon, France <etoussirot@chu-besancon.fr> Les biothérapies font désormais partie de l arsenal thérapeutique des rhumatismes inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et le rhumatisme psoriasique. Les biothérapies couramment utilisées sont les agents anti-tnf (infliximab, étanercept, adalimumab et certolizumab), un anticorps ciblant le lymphocyte B (rituximab), un inhibiteur de la costimulation lymphocytaire (abatacept) et un anticorps ciblant le récepteur de l IL-6 (tocilizumab). La mise en route de ces agents biologiques se fait en milieu spécialisé hospitalier. Ces biothérapies obéissent à des règles d initiation selon les données de l autorisation de mise sur le marché, les recommandations nationales et internationales. Ces agents biologiques font preuve d une forte efficacité dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Les complications potentielles sont dominées par les infections. Mots clés : agent biologique, cytokine- anti TNF, costimulation, lymphocyte B, interleukine-6 Les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) comportent différentes affections dont les plus fréquentes sont la polyarthrite rhumatoïde (PR), la spondylarthrite ankylosante (SA) et le rhumatisme psoriasique (RPso). La physiopathologie de ces pathologies est complexe, faisant intervenir différentes cellules du système immunitaire, lymphocytes T et B ainsi que monocytes et macrophages. La compréhension de la physiopathologie de ces rhumatismes inflammatoires a progressé ces 10 dernières années. Le rôle de certaines populations lymphocytaires n a ainsi été compris que récemment (exemple du lymphocyte B dans la PR), tout comme l importance des molécules solubles ou cytokines qui permettent la communication entre les différentes cellules du système immunitaire. Aussi, à défaut de pouvoir contrôler l ensemble des acteurs au sein d une synoviale pathologique et qui jouent tous un rôle pathogénique (comme c est le cas dans la PR), c est vers le contrôle des actions biologiques des cytokines que la thérapeutique des RIC s est tournée et a fait un bond en avant par l intermédiaire des biothérapies. Un agent biologique ou biothérapie correspond à un agent thérapeutique qui bloque ou module l action d un facteur soluble (une cytokine impliquée dans la réponse immune et la réaction inflammatoire), d un récepteur cellulaire ou soluble (de ces cytokines), d une molécule qui régule l activation des lymphocytes (exemple des molécules impliquées dans la costimulation ou second message d activation cellulaire), ou d une molécule de la surface lymphocytaire (exemple de la molécule CD20 exprimée par le lymphocyte B). Les biothérapies actuellement utilisées dans le traitement des RIC peuvent être schématiquement réparties en 2 groupes : les anti-cytokines : anti-tnf, anti-il-1 et anti-il-6 ; et les agents anti-cellulaires : antilymphocyte B et anti-lymphocyte T activé. Les outils thérapeutiques utilisés sont des anticorps monoclonaux doi: /met Pour citer cet article : Toussirot É. Biothérapies des rhumatismes inflammatoires chroniques. mt 2011 ; 17 (4) : doi: /met

2 (chimérique, humanisé ou totalement humain) ou des protéines de fusion (fusion du fragment Fc d une immunoglobuline [Ig] avec un récepteur soluble d une cytokine ou une molécule régulant l activité d un type cellulaire). Il existe une variante de construction immunologique avec un agent anti-tnf comportant uniquement le fragment Fab de l anticorps couplé à un résidu polyéthylène gycol pour des questions de demi-vie de la molécule (tableau 1). Chaque agent biologique a ses indications, ses contre-indications et obéit à des règles de prescription, d initiation et de surveillance. L initiation de ces produits nécessite un bilan préthérapeutique puis fait l objet d une surveillance particulière. La mise en route de ces traitements se fait par l intermédiaire du médecin spécialiste, rhumatologue ou interniste (et également pédiatre) en charge du patient atteint de RIC avec une prescription initiale hospitalière d une durée d un an. Le renouvellement peut être assuré par un spécialiste hospitalier ou libéral, mais le patient devra être revu en milieu hospitalier passé ce délai d un an. Indications des biothérapies dans les rhumatismes inflammatoires chroniques (tableau 2) La polyarthrite rhumatoïde : les anti-tnf (infliximab, étanercept, adalimumab et certolizumab), l antago- Tableau 1. Biothérapies actuellement disponibles dans le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques. Nom (DCI, commercial) Classe et mécanisme d action Présentation Schéma thérapeutique Infliximab (Rémicade ) Anticorps monoclonal chimérique anti-tnf. Amp IV 100 mg Injection IV 3 ou 5 mg/kg toutes les 6-8 semaines après traitement d induction délivré aux semaines 0, 2 et 6 Etanercept (Enbrel ) Adalimumab (Humira ) Certolizumab (Cimzia ) Protéine de fusion d un fragment Fc d une immunoglobuline avec 2 récepteurs solubles p75 du TNF Anticorps monoclonal humain anti TNF Fragment Fab d anticorps monoclonal humanisé anti-tnf conjugué à du polyéthylène glycol Amp SC 25 mg ou 50 mg Amp SC 40 mg Injections SC 25 mg x2/semou50 mg x/sem Injections SC 40 mg x 1/14 j Amp SC 200 mg Injections SC 400 mg semaines 0, 2 et 4 puis 200 mg toutes les 2 semaines Anakinra (Kineret ) Antagoniste du récepteur de l IL-1 Amp SC 100 mg Injections SC quotidiennes 100 mg Rituximab (Mabthera ) Abatacept (Orencia ) Tocilizumab (RoActemra) Anticorps monoclonal chimérique anti-cd20 Protéine de fusion entre le fragment Fc d une immunoglobuline et la molécule CTLA-4 Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de l IL-6 niste du récepteur de l IL-1 (anakinra), l anticorps antirécepteur de l IL-6 (tocilizumab), le modulateur de la costimulation lymphocytaire (abatacept), ainsi que l anticorps anti-lymphocyte B (rituximab) ont tous une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la PR. La spondylarthrite ankylosante : seuls les anti-tnf (infliximab, étanercept et adalimumab) ont une AMM. Le rhumatisme psoriasique : ce sont également les anti-tnf (infliximab, étanercept et adalimumab) qui ont une AMM dans cette indication. Précisons que 2 agents anti TNF sont en développement dans la PR et la SA : il s agit du certolizumab dans la SA et le RPso (qui ne bénéficie pour l instant d une AMM que dans la PR) et du golimumab, agent anti TNF humain administré par voie SC toutes les 4 semaines dont les essais dans la PR, la SA et le RPso sont en cours. Ces différentes biothérapies ont fait la preuve de leur efficacité dans leur indication respective au cours d essais pivots de bonne qualité méthodologique. Ces biothérapies peuvent donc être prescrites dans ces différentes indications selon le libellé de l AMM, mais aussi selon des recommandations d initiation qui ont été établies par des groupes d experts. En France, c est sous l égide du Club rhumatismes et inflammation (CRI), soussection de la Société Française de Rhumatologie que celles-ci ont été rédigées. Celles-ci sont disponibles en ligne ( [1]. La Haute Autorité de santé (HAS) a également rédigé par l intermédiaire d experts des Amp IV 500 mg Amp IV 250 mg Amp IV 80, 200 et 400 mg 2 Injections IV mg J1 J15 tous les 6-8 mois Injection IV 500 mg, 750 mg ou mg selon le poids tous les mois après traitement d induction délivré aux semaines 0, 2 et 4 Injection IV 8 (ou 4) mg/kg toutes les 4 semaines 315

3 Mise au point Tableau 2. Indications des biothérapies dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Nom DCI Nom commercial Indications Infliximab Remicade Polyarthrite rhumatoïde : en association avec le méthotrexate, Rémicade est indiqué pour réduire les signes et symptômes, mais aussi améliorer les capacités fonctionnelles chez les patients ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond, dont le méthotrexate, est inappropriée ; et chez les patients ayant une maladie active, sévère et évolutive non traitée auparavant par le méthotrexate ni les autres DMARD. Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesurée par radiographie, a été démontrée. Spondylarthrite ankylosante : traitement de la spondylarthrite ankylosante chez les patients qui ont des signes axiaux sévères, des marqueurs sérologiques de l activité inflammatoire élevés et qui n ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel. Rhumatisme psoriasique : Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate. Remicade doit être administré : en association avec le méthotrexate ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le méthotrexate est contre-indiqué. Etanercept Enbrel Polyarthrite rhumatoïde : Enbrel, en association avec le méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate. Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée. Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l adulte non précédemment traitée par le méthotrexate. Il a été montré qu Enbrel seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires, tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles. Spondylarthrite ankylosante : traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère à active de l adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel. Rhumatisme psoriasique : traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré qu Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie. Adalimumab Humira Polyarthrite rhumatoïde : en association avec le méthotrexate, Humira est indiqué comme traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate. Humira est indiqué comme traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traité par le méthotrexate. Humira peut être donné en monothérapie en cas d intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée. Il a été montré qu Humira ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu il est administré en association avec le méthotrexate. Spondylarthrite ankylosante : traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère à active de l adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel. Rhumatisme psoriasique : Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l adulte lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate. 316

4 Nom DCI Nom commercial Indications Tableau 2. (Suite) Certolizumab Cimzia Polyarthrite rhumatoïde : Cimzia, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, de l adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (DMARD), y compris le méthotrexate, est inadéquate. Cimzia peut être administré en monothérapie en cas d intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée. Il a été montré que Cimzia ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles, lorsqu il est administré en association au méthotrexate. Anakinra Kineret Polyarthrite rhumatoïde : traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul n est pas satisfaisante. Rituximab Mabthera Polyarthrite rhumatoïde : MabThera en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un anti-tnf (inhibiteur du facteur de nécrose tumorale). Abatacept Orencia Polyarthrite rhumatoïde : ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante ou une intolérance à d autres traitements de fond incluant au moins un anti-tnf. Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l abatacept au méthotrexate. Tocilizumab RoActemra Polyarthrite rhumatoïde : RoACTEMRA, en association avec le MTX, est indiqué dans le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond ou par un ou plusieurs antagonistes du TNF. Le tocilizumab peut être utilisé en monothérapie en cas d intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du MTX est inadaptée recommandations dans la prise en charge thérapeutique de la PR et de la SA, incluant la place des biothérapies [2, 3]. D une façon générale, pour ces différents rhumatismes inflammatoires, les indications correspondent à des patients qui échappent aux traitements traditionnels et qui présentent des signes d activité ou d évolutivité de leur maladie. Les indications détaillées figurent dans le tableau 2. Concernant la PR, les biothérapies ne s envisagent qu après l essai du méthotrexate (MTX). Ce dernier reste en effet le traitement de première intention dans la PR, en l absence de contre-indication. Il figure ainsi en bonne place dans les recommandations de la HAS. Ses alternatives sont le léflunomide ou la sulfasazine. En cas de réponse insuffisante au MTX ou de signes de sévérité de la maladie (avec notamment des lésions érosives précoces ou l aggravation de lésions érosives pré- existantes), les recommandations sont de renforcer la thérapeutique en proposant une combinaison de traitements de fond traditionnels (association MTX et sulfasazine par exemple) ou de proposer une biothérapie. Jusqu en 2010, face à cette situation de PR insuffisamment contrôlée par le MTX, la seule possibilité de biothérapie était un agent anti TNF. Les AMM se sont élargies ensuite à 2 autres classes, anti-il6 (tocilizumab) et l inhibiteur de la costimulation (abatacept). Signalons également que l anti-il-1 (anakinra) est peu utilisé en pratique. Malgré des résultats encourageants lors des essais cliniques, cet agent biologique est d une efficacité moindre comparativement aux autres biothérapies et son schéma thérapeutique exige une injection SC quotidienne, ce qui est contraignant. Il est donc peu utilisé et ce quel que soit le stade de la PR. Concernant la SA, les biothérapies c est-à-dire les agents anti-tnf ne sont indiquées que chez des patients qui ne répondent pas suffisamment aux AINS. Le libellé de l AMM étant insuffisamment précis, le CRI et le groupe d experts européen ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society) ont défini des règles d initiation des anti-tnf dans la SA. Les conditions sont l essai de 3 317

5 Mise au point AINS, classe thérapeutique de référence dans la SA, sur une période de 3 mois avant de conclure à un échec pour les patents ayant une forme axiale de la maladie, ou l échec de la sulfasalazine et de 2 infiltrations cortisoniques pour les patients avec une forme périphérique. Ces règles s appliquent également pour l initiation des anti-tnf dans la RPso. Le groupe ASAS a récemment révisé ses critères d initiation des anti-tnf dans la SA en proposant de tester un AINS sur une période d un mois avant de mettre en route les agents biologiques [4]. Rappelons que pour l instant seuls l infliximab, l étannercept et l adalimumab ont une AMM dans la SA et RPso et qu il n y a pas de preuve de l efficacité des autres classes de biothérapies dans ces pathologies (hormis l abatacept pour les formes périphériques de RPso). Contre-indications des biothérapies dans les rhumatismes inflammatoires chroniques Elles sont relativement nombreuses mais certaines sont communes aux différents agents, notamment les infections et les néoplasies. Agents anti-tnf (infliximab, étanercept, adalimumab et certolizumab) : un antécédent infectieux sévère, une tuberculose active, une néoplasie solide ou un lymphome de moins de 5 ans, une insuffisance cardiaque de stade IV sont des contre-indications [5]. Anti-CD20 (rituximab) : un antécédent d infection sévère, chronique ou récidivante, un antécédent récent de cancer solide et une insuffisance cardiaque instable sont des contre-indications [6]. Inhibiteur des voies de costimulation lymphocytaire (abatacept) : un antécédent d infection sévère, chronique ou récidivante, un antécédent récent de cancer solide, une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont des contre-indications [7]. Agent anti -IL6 (tocilizumab) : des infections sévères ou actives, une hypersensibilité au produit sont des contreindications [8]. De plus, ces différentes biothérapies sont contreindiquées pendant la grossesse. Principaux effets secondaires des biothérapies des rhumatismes inflammatoires Ils sont nombreux et dominés par les infections. Agents anti-tnf (infliximab, étanercept et adalimumab) : ils peuvent être à l origine de réactions locales ou générales lors de l administration : érythème pour les produits administrés en SC, réaction allergique lors de l administration IV. Le risque infectieux sous anti- TNF est désormais bien connu. Ces agents peuvent entraîner des infections bactériennes, virales ou opportunistes (mycobactéries, infections fungiques). En pratique, il existe un risque de réactivation d une tuberculose latente, notamment sous infliximab et adalimumab. Les anti-tnf sont associés à un risque d induction de maladies autoimmunes (lupus érythémateux disséminé). Le risque de néoplasie fait l objet d une surveillance étroite depuis la mise à disposition de ces traitements : le risque de néoplasie solide ne semble pas augmenté (hormis celui de cancer cutané), alors que pour le risque de lymphome, la question reste débattue. Ceci impose une vigilance particulière [5]. Agent anti-cd20 (rituximab) : le risque principal est celui de réactions à la perfusion (fièvre, frissons, érythème, modifications tensionnelles). Elles sont prévenues par la prémédication. Le rituximab, du fait de son mécanisme d action, peut entraîner certaines infections, respiratoires ou urinaires. Des cas d insuffisance cardiaque congestive ont été signalés sous rituximab [6]. Inhibiteur des voies de costimulation lymphocytaire (abatacept) : il existe sous ce traitement une augmentation du risque d infections des voies aériennes supérieures ou des voies urinaires. Un nombre limité de cas de tuberculose a été observé sous abatacept. Les réactions à la perfusion sont peu fréquentes (céphalées, vertiges, fièvre, frissons, érythème) [7]. Agent anti IL-6 : les risques sont les infections, des perforations digestives sur diverticulite, des réactions à la perfusion et des lésions cutanées. Il existe également une élévation des lipides, cholestérol et triglycérides [8]. Bilan préthérapeutique à réaliser lors de l initiation d une biothérapie pour un rhumatisme inflammatoire chronique (tableau 3) Il dépend de la classe thérapeutique envisagée : anti-tnf (infliximab, étanercept, adalimumab) : il comporte un interrogatoire sur les antécédents (infections sévères, tuberculose, abcès dentaire, insuffisance cardiaque, néoplasies, état des lieux concernant les vaccins, désir de grossesse), un bilan biologique (comportant hémogramme, sérologies des hépatites B et C, sérologie du VIH, une recherche d anticorps antinucléaires et d anti-adn), ainsi qu une radiographie thoracique et une intradermoréaction à la tuberculine [5]. Ces deux derniers examens permettent d évaluer, avec l examen clinique et l interrogatoire, le risque de réactivation tuberculeuse. L Afssaps a publié des recommandations pour évaluer ce risque et en fonction de ces données, le patient pourra recevoir une couverture antituberculeuse 318

6 Tableau 3. Bilan préthérapeutique à réaliser avant d initier une biothérapie (VHB : virus de l hépatite B ; VHC : virus de l hépatite C ; VIH : virus de l immunodéficience humaine ; IDR : intradermoréaction à la tuberculine). Biothérapie : classe Anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab) Anti-CD20 (rituximab) Inhibiteur de la costimulation lymphocytaire (abatacept) Inhibiteur de l IL-6 (tocilizumab) Bilan Hémogramme Sérologies VHB, VHC, VIH Anticorps anti-nucléaires, anti-adn Radiographie thorax IDR à la tuberculine Hémogramme Électrophorèse des protides sériques Dosage pondéral des immunoglobulines IgG, IgA, IgM Sérologies VHB, VHC, VIH ECG Radiographie du thorax Hémogramme Radiographie du thorax IDR à la tuberculine Hémogramme, transaminases, bilan lipidique, électrophorèse des protides, radiographie du thorax, IDR à la tuberculine, sérologies hépatites B et C, sérologie VIH 3 semaines avant de débuter l agent anti-tnf et ce pour une durée de 3 mois [9]. agent anti-cd20 (rituximab) : il comporte un interrogatoire sur les antécédents (insuffisance cardiaque, infections sévères chroniques ou récidivantes, état des lieux des vaccinations), un examen clinique (recherche de signes d infection, d insuffisance cardiaque), un bilan biologique (comportant hémogramme, électrophorèse des protides et dosage pondéral des IgG, IgA, IgM, les sérologies des hépatites B et C, une sérologie du VIH, un typage lymphocytaire [sous populations lymphocytaires T CD4+, T CD8+ et B CD20+), une radiographie thoracique. Il est conseillé de vacciner le patient à titre systématique contre le pneumocoque [6]. inhibiteur des voies de costimulation lymphocytaire (abatacept) : il comporte un interrogatoire sur les antécédents (infections sévères, chroniques ou récidivantes, de tuberculose, de néoplasie, de BPCO, état des lieux des vaccinations), un examen clinique à la recherche de signes d infection, un bilan biologique (comportant hémogramme, électrophorèse des protéines sériques), une radiographie thoracique ainsi qu une intradermoréaction à la tuberculine. Ces 2 derniers examens ont pour but d évaluer le risque de réactivation d une tuberculose latente, comme cela se pratique avec les agents anti-tnf. La vaccination anti-pneumococcique est également recommandée [7]. agent anti IL-6 : il comprend hémogramme, transaminases, un bilan lipidique avec cholestérol total, LDL et HDL cholestérol ainsi que triglycérides, une électrophorèse des protides, une sérologie du VIH, et celles des hépatites A et B. Une radiographie thoracique est également requise [8]. Règles de suivi des biothérapies au cours des rhumatismes inflammatoires chroniques Le suivi concernant l efficacité du produit administré relève du médecin spécialiste qui a initié ce traitement. Les règles de suivi dépendent encore une fois du produit utilisé. Agents anti-tnf (infliximab, étanercept, adalimumab et certolizumab) : la tolérance est avant tout axée sur la surveillance des complications infectieuses. Il est demandé au patient d être vigilant sur ce point et de consulter son médecin en cas de fièvre ou symptômes évoquant une infection. Dans ce cas, en fonction de la clinique, le patient recevra un traitement adapté et l agent anti-tnf pourra être interrompu selon la sévérité du tableau et après concertation avec le médecin spécialiste. Les autres éléments de surveillance correspondent aux effets secondaires potentiels : signes pouvant orienter vers une insuffisance cardiaque, une néoplasie (adénopathie, altération de l état général) [5]. Agent anti-cd20 (rituximab) : ce traitement nécessite une surveillance clinique (tolérance sur le plan infectieux, cardiaque) et biologique (hémogramme dans 319

7 Mise au point les 3 mois suivants la perfusion, en raison du risque de neutropénie, dosage pondéral des Ig G, IgA et IgM en raison d une augmentation du risque d infection chez les patients ayant un taux abaissé) [6]. Inhibiteur des voies de costimulation lymphocytaire (abatacept) : ce traitement nécessite une surveillance clinique (tolérance sur le plan infectieux, notamment chez les sujets avec une BPCO en raison d un risque infectieux plus élevé sur ce terrain, recherche de signes orientant vers une néoplasie ou une hémopathie) [6]. Agent anti IL-6 : ce traitement nécessite une surveillance clinique (tolérance infectieuse, douleurs abdominales en raison du risque de perforation digestive), biologique avec hémogramme, transaminases et un bilan lipidique (à faire avant la 3 e perfusion) [8]. Situations particulières nécessitant des précautions chez un patient sous biothérapie Certaines situations nécessitent des précautions avec interruption de la biothérapie dans certains cas [5-8]. Sepsis : comme mentionné ci-dessus, cette situation doit faire interrompre le traitement en fonction de la sévérité du tableau. Une infection jugée mineure (voies aériennes supérieures, infection urinaire basse) n impose pas nécessairement de stopper le traitement biologique. En revanche, s il s agit d une pneumopathie, d une infection cutanée sévère ou d un sepsis nécessitant une antibiothérapie par voie IV ou une hospitalisation, il est recommandé d arrêter le traitement biologique et sa reprise sera fonction de la pathologie infectieuse diagnostiquée. Un sepsis profond et/ou sévère peut entraîner l arrêt définitif de la biothérapie. Chirurgie : une chirurgie programmée permet de planifier l interruption transitoire de la biothérapie. Cette attitude est conseillée pour les chirurgies «lourdes» (mise en place d une prothèse articulaire, chirurgie viscérale par exemple), mais n est pas obligatoire pour les gestes chirurgicaux plus légers sous anesthésie locale. Cette recommandation s explique par le risque infectieux encouru. Vaccins : la situation est claire sur ce point puisque tous les vaccins vivants (BCG, fièvre jaune, polio oral, rougeole-oreillons-rubéole) sont contreindiqués chez un patient recevant une biothérapie. Les vaccins inactivés (grippe, hépatite B, pentacoq [diphtérietétanos-poliomyélite-coqueluche-haemophilus influenza b], typhoïde et pneumocoque) peuvent être administrés. Il est cependant conseillé de vérifier le calendrier vaccinal avant d initier une biothérapie chez un patient (sans oublier la vaccination anti-pneumococique pour ceux qui vont recevoir le rituximab ou l abatacept). Néoplasie : la survenue d une néoplasie (solide ou hématologique) impose l arrêt de la biothérapie en cours. Questions non résolues avec les biothérapies dans les rhumatismes inflammatoires chroniques Les biothérapies correspondent à des traitements très efficaces dans les RIC. Administrées de façon précoce chez un sujet bon répondeur, elles peuvent induire une rémission prolongée de la maladie. Dans la PR et le RPso également, elles sont capables de ralentir des processus de dégradation ostéo-articulaire. Cependant, il persiste quelques interrogations. Dans la PR, 5 classes de biothérapies sont à disposition, dont 3 peuvent être proposées en première ligne après échec du MTX (anti-tnf, abatacept et tocilizumab). Cependant en l absence d étude comparative, il n existe aucune recommandation quant au choix d une molécule par rapport à une autre. Nous disposons de données d efficacité sur le long terme, notamment pour les anti-tnf. Des données sur la tolérance au long cours sont également requises pour que l on puisse utiliser ces traitements en toute sécurité. Devant leur efficacité, il est tentant de réduire la dose des autres traitements (corticoïdes notamment), voire d essayer de diminuer la dose ou la fréquence d administration de l agent biologique. Nous manquons cependant de critères permettant de prendre cette décision. Dans la spondylarthrite ankylosante (SA), la comparaison de l évolution des ossifications rachidiennes du groupe recevant un agent anti TNF à un groupe de patients provenant d une cohorte historique (et traitée uniquement par les traitements traditionnels), n a pas permis de mettre en évidence de différence de progression radiologique [10]. Enfin, les seules biothérapies disponibles dans la SA correspondent aux agents anti- TNF. Il serait bon de disposer d alternative en cas de contre-indication à l initiation ou à la poursuite de ces traitements. Conclusion Les biothérapies font désormais partie de l arsenal thérapeutique des RIC et sont utilisées en pratique quotidienne. Ces agents biologiques exercent une immunothérapie sélective et hautement efficace. Ils nécessitent un bilan initial, répondent à des règles de prescription précises et font l objet d un suivi rigoureux. Une vigilance particulière sur les complications infectieuses est recommandée. Ces traitements font l objet d autre part d une 320

8 surveillance sur les risques de leur administration au long cours (risque néoplasique notamment). Des biothérapies dirigées contre d autres cibles biologiques sont en cours d évaluation dans la PR et la SA (agent ciblant l IL-17, IL-23/IL12, GM-CSF, inhibiteur des voies de signalisation cellulaire par exemple). Conflits d intérêts : aucun. Références 1. Club Rhumatismes et Inflammation : 2. Haute Autorité de Santé. Recommandations pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde Haute Autorité de Santé. Diagnostic, prise en charge thérapeutique et suivi des spondylarthrites Van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP, et al. ASAS 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-tnf agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011 ; 70 : Pham T, Claudepierre P, Deprez X et al. Traitements anti-tnf et suivi de tolérance. Rev Rhum 2008 ; 75 (Hors série N 5) : Pham T, Fautrel B, Gottenberg JE et al. Prise en charge pratique des patients sous Mabthera (rituximab). Rev Rhum 2007 ; 74 (Hors série N 5) : Pham T, Claudepierre P, Constantin A et al. Prise en charge pratique des patients sous abatacept (Orencia). Rev Rhum 2008 ; 75 (hors série N 6) : Pham T, Claudepierre P, Constantin A et al. Prise en charge pratique des patients sous tocilizumab. Rev Rhum 2009 ; 76 : (hors série N 2) : AFSSAPS. Recommandations nationales : prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-tnf. Mise à jour du 15 juin Van der Heijde D, Salonen D, Weissman BN, et al. Assessment of radiographic progression in the spine of patients with ankylosing spondylitis treated with adalimumab for up to 2 years. Arthritis Res Ther 2009 ; 11 : R