LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE DANS LA PR ET LA SPA / PLACE ET SURVEILLANCE DES BIOTHÉRAPIES

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1 Dr H. DINTINGER Cabinet de rhumatologie Sébastopol Attaché SMIMIT HIA Legouest Soirée AMMPPU section de Metz du LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE DANS LA PR ET LA SPA / PLACE ET SURVEILLANCE DES BIOTHÉRAPIES SPONDYLARTHRITE (rhumatisme psoriasique) ú Critères de classification ú Traitements disponibles ú Stratégie thérapeutique POLYARTHRITE RHUMATOIDE ú Critères de classification ú Traitements disponibles ú Stratégie thérapeutique ú Surveillance CONDUITE A TENIR PRATIQUE SOUS BIOTHERAPIE 1

2 1 SPONDYLARTHRITE (SA OU SPA) Généralités Prévalence en France 0,3% Presque aussi fréquent que la PR Spondylarthrites plutôt que spondylarthropathies 3 Formes: ú Forme axiale ú Forme périphérique articulaire ú Forme périphérique enthésitique 5 entités: ú Spondylarthrite ankylosante ú Rhumatisme psoriasique ú Forme associée aux MICI ú Arthrites réactionnelles ú Formes indifférenciées Souvent plus bruyant chez l homme 2

3 Critères de sévérité Atteinte destructrice: Coxite Manifestations extra- articulaires sévères ú MICI ú Uvéites à répétition ú Atteinte cardiaque Activité importante: BASDAI>4/10 Handicap fonctionnel marqué: BASFI>4/10 Plus de 3 atteintes articulaires simultanées Nécessité de prise quotidienne d AINS BASDAI Etat de fatigue du patient: 0-10 Intensité des douleurs rachidiennes: 0-10 Intensité des douleurs périphériques: 0-10 Intensité des douleurs ressenties lors de la pression des épineuses: 0-10 Intensité de la raideur matinale: 0-10 Durée de la raideur matinale:

4 Critères de classification: avant SIGNES CLINIQUES OU HISTOIRE CLINIQUE 1. douleurs nocturnes lombaires ou dorsales ou raideur matinale lombaire ou dorsale 1 2. oligoarthrite asymétrique 2 POINT 3. douleur fessière sans précision (douleur fessière à bascule) 1 (2) 4. doigt ou orteil en saucisse 2 5. talalgie ou toute autre entésopathie 2 6. iritis 2 7. urétrite non gonococcique ou cervicite moins d un mois avant le début d une arthrite 8. diarrhée moins d un mois avant une arthrite 1 9. présence ou antécédent de psoriasis, ou de balanite, ou d entérocolopathie chronique 10 SIGNES RADIOLOGIQUES Sacro- iliite (stade>2) 2 11 TERRAIN GENETIQUE présence de l antigène HLA- B27 ou antécédents familiaux de spondylarthrite, de syndrome de Reiter, de psoriasis, d entérocolopathie chronique 12 SENSIBILITE AU TRAITEMENT amélioration en 48 heures des douleurs par anti- inflammatoires non stéroidiens ou rechute rapide (<48 heures) des douleurs à leur arrêt Amor B., Dougados M.; Mijiyawa M. : Critères diagnostiques des spondylarthropahties. Rev Rhum 1990; 57 :85-9 Maintenant: Critères ASAS Forme axiale: patient< 45 ans, rachialgies de plus de 3 mois Sacro- iliite ou B27 +/- 1 critère +/- 2 critères Critères cliniques: Lombalgie inflammatoire Arthrites Enthésite (talon) Uvéite Dactylite Psoriasis Maladie de Crohn Bonne réponse aux AINS Histoire familiale de SPA HLA B27 + Rudwaleit M. et al. Ann Rheum Dis. 2009; 68:770-6; et Critère d imagerie: Sacro- iliite active en IRM 4

5 Critères ASAS (2) ARTHRITE ou ENTHESITE ou DACTYLITE + 1 critère Uvéite Psoriasis MICI Infection (4 semaines précédentes) B 27 2 critères Arthrite Enthésite Dactylite Rachialgies inflammatoires ATCD familiaux de SA Sacro- iliite Rudwaleit M. et al. Ann Rheum Dis. 2011; on line Traitements disponibles Antalgiques AINS (seul coxib ayant l AMM: célécoxib) Corticoïdes Traitement de fond conventionnels: ú Salazopyrine, sufasalazine 2g/j ú Méthotrexate per os ou sous- cutanée 0,3mg/kg/sem ú ( Arava, leflunomide, 10 à 20mg/j AMM uniquement rhumatisme psoriasique) Biothérapies par anti- TNFα: ú Remicade, infliximab 3 à 5 mg/kg IV/6 sem ú Enbrel, étanercept sous- cutanée 50mg/sem ú Humira, adalimumab sous- cutanée 40mg/2sem 5

6 Stratégie thérapeutique: forme axiale (périphérique enthésitique) Traitement Précisions Conditions d utilisation À tout moment Antalgiques Paracétamol ± opioïdes faibles À tous les stades de la maladie Traitement de 1ere intention Traitement de 2eme intention AINS Dose minimale efficace 4 critères de décision : - Maladie confirmée par le spécialiste - Maladie sévère - BASDAI> 4 à 2 reprises - Echec de 3 AINS à la posologie maximale Les 4 critères sont présents : anti- TNFα L un des critères est absent: sulfasalazine Limiter aux périodes douloureuses Uniquement en cas d échec du traitement de 1ere intention Évaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque Réévaluation régulière de l efficacité et de la tolérance Stratégie thérapeutique: forme périphérique articulaire Traitement Précisions Conditions d utilisation À tout moment Antalgiques Paracétamol ± opioïdes faibles À tous les stades de la maladie Traitement de 1ere intention Traitement de 2e intention AINS Dose minimale efficace Limiter aux périodes douloureuses Infiltration intra articulaire d un dérivé cortisoné Méthotrexate ou léflunomide ou sulfasalazine ou anti- TNF Si mono ou oligo- arthrite associée Évaluation au cas par cas du rapport bénéfice/ risque Uniquement en cas d échec du traitement de 1ere intention Anti- TNF : 4 conditions impératives spondylarthrite avérée maladie active : plus de 3 articulations gonflées simultanément, à 2 reprises au moins, à 3 mois d intervalle maladie sévère* malgré la prise d AINS à la dose maximale tolérée 6

7 Traitement non médicamenteux Kinésithérapie, balnéothérapie Manipulations vertébrales (Contre- indication si ankylose rachidienne) Chirurgie (prothèse de hanche) ALD 30 POLYARTHRITE RHUMATOÏDE (PR) 7

8 Généralités (1) Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0.5-1 %) Cause inconnue, multi- factorielle Le plus sévère: atteinte fonctionnelle, surmortalité Prédominance féminine (2.5/1) Sujet jeune: ans, formes juvéniles Atteinte distale, symétrique, destructrice, polyarticulaire HLA DRB1*0401, 0404, 0101 Facteurs rhumatoïdes (80 %), Ac anti- CCP peptides cycliques citrullinés (ACPA) (très spécifiques) Généralités (2) ALD (prise en charge à 100 %) cas en France; 4500 nouveaux cas / an Réduction de durée de vie de 5 à 10 ans Si vascularite, mortalité superposable à celle du cancer du côlon Coût socio- économique considérable car sujets jeunes Retentissement professionnel, familial 8

9 Facteurs de mauvais pronostic Sexe féminin Nodules rhumatoïdes Vascularite, atteinte pulmonaire Erosions Syndrome inflammatoire élevé Double DR4 Taux élevé d anti- CCP (ACPA) et de FR Tabagisme Critères de l ACR 1988 : 4 critères sur 7 1. Raideur articulaire : matinale >1 heure 2. Arthrite de 3 groupes articulaires 3. Arthrite des articulations de la main (poignet, IPP et MCP) 4. Arthrite symétrique 5. Nodules rhumatoïdes 6. Facteur Rhumatoïde sérique 7. Modifications radiologiques typiques 9

10 Critères actuels: 6 points Item à considérer Valeur A - Atteinte articulaire Une ou plusieurs grosses articulations atteinte(s) Mono articulaire 2 à 10 articulations touchées 0 pt 1 pt Une ou plusieurs petites articulations atteinte(s) Oligo articulaire (1 à 3) Poly articulaire (4 à 10) Poly articulaire (> 10) B - Sérologies RF et ACPA (anticorps anti protéines citrullinées) Les deux négatives Une positive à taux faibles Une positive à taux élevés (> 3N) C - Marqueurs d inflammation, VS et CRP CRP et VS normales L une ou l autre anormale D - Durée des symptômes Moins de 6 semaines Plus de 6 semaines 2 pts 3 pts 5 pts 0 pt 2 pts 3 pts 0 pt 1 pt 0 pt 1pt Funovits J et al rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis Sep;69(9): Le DAS 28 (Disease Activity Score) Indice composite à 4 variables : Nombre d'articulations douloureuses Nombre de synovites Appréciation de l'état général de santé ou de l'activité de la maladie par le patient sur EVA (échelle visuelle analogique) Vitesse de sédimentation 5,1 3,2 2,6 0 Activité importante Activité modérée Activité faible Rémission 10

11 Traitements de la PR Les moyens: ú Traitements non médicamenteux (kiné, orthèses, chirurgie) ú Traitements médicamenteux symptomatiques ú Traitements locaux (infiltrations et synoviothèses) ú Traitements de fond ú Prise en charge psychologique et socio- professionnelle Le but: la rémission (DAS< 2.6 ou activité faible DAS< 3.2) Traitements symptomatiques Antalgiques (palier 1 à 3) AINS peu efficaces (Privilégier ½ vie longue) Corticothérapie: OUI MAIS! ú Pas une solution de long terme ú Posologie minimale efficace 0.1 à 0.15mg/kg ú Max 20mg/j en cas de crise ú Mesures adjuvantes (sauf IPP) 11

12 Traitements de fond Traitements conventionnels: ú Avec efficacité structurale: méthotrexate, léflunomide et sulfasalazine ú Sans efficacité structurale prouvée: sels d or, anti- paludéens de synthèse, dérivés thiolés et cyclosporine Traitements biologiques: ú Anti- IL 1: Kineret ú Anti- TNFα: Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia ú Anti- IL6: Ro- Actemra ú Anti- lymphocytaires: Mabthera (B), Orencia (T) Traitement de référence: méthotrexate Meilleur taux de maintenance thérapeutique à 5 ans! Molécule en perpétuelle évolution: de Novatrex à Imeth en passant par Metoject Antimétabolite, bloque la dihydrofolase reductase Indications hors PR: ú Psoriasis cutané et rhumatisme psoriasique ú Maladie de Crohn, spondylarthrite périphérique ú Maladie de Still ú Chimiothérapie (leucémie lymphoblastique aiguë) 12

13 Modalités de prescription et surveillance Débuter par la voie orale: 15mg/sem avec 1 cp d acide folique/sem 2j après la prise du MTX Radiographie thoracique, NFS, transaminases et clairance de la créatinine Surveillance: biologie 1/sem pdt 1 mois puis 1/15j pdt 2 mois puis 1 fois/mois Si dyspnée: EFR avec mesure de la ductance du CO et imagerie thoracique Contraception obligatoire PR débutante : stratégie thérapeutique initiale (HAS 2007) Avis spécialisé en rhumatologie nécessaire pour le diagnostic et l instauration du traitement de fond Si radios normales Si doute sur la présence d une synovite à l examen Recherche d érosions par échographie ou par IRM Instauration d un traitement de fond Echographie Doppler Information médecin traitant Objectifs du traitement de fond Contrôle de l activité, rémission ou à défaut un faible niveau d activité Prévention du handicap fonctionnel Limitation des conséquences psychosociales Amélioration de la qualité de la vie Information du patient et obtention de son adhésion au traitement Suivi conjoint du patient avec les professionnels de santé Suivi de la PR en phase initiale Evaluation mensuelle jusqu à rémission, contrôle, puis tous les 3 mois de : NAD, NAG, intensité douleur, EVA globale activité par le patient, raideur matinale, VS, CRP Calcul du score de DAS 28 Réponse au traitement de fond instauré selon le score du DAS 28 Recherche des manifestations extra- articulaires Surveillance de la tolérance des traitements de fond, des corticoïdes et des AINS éventuellement prescrits selon les RCP (hématologique, hépatique, digestive, voire cardio- vasculaire, rénale) Surveillance radiologique (cf. Bilan initial) tous les 6 mois la 1 ère année HAS. Recommandations septembre 2007 : sante.fr 13

14 PR débutante : stratégie thérapeutique initiale (HAS 2007) Débuter le traitement de fond le plus précocement possible En l absence de contre- indication Dose initiale : 15 mg/semaine à adapter au patient Associé aux folates PR active sans signe de sévérité Méthotrexate per os en première intention Augmentation de dose : toutes les 4 à 8 semaines en cas d insuffisance de réponse thérapeutique mesurée par le DAS 28 Dose maximale : 25 mg/semaine PR active sévère d emblée Signes de sévérité : lésions structurales à l imagerie ou manifestations systémiques (autres que ténosynovites) Léflunomide 20 mg par jour (pas de dose de charge) ou Sulfasalazine 1g par jour puis augmenter par paliers hebdomadaires jusqu à 2 à 3 g/jour Si contre- indications Si intolérance ou insuffisance de réponse Méthotrexate forme parentérale (IM, SC) + gestes locaux (infiltrations) Association de traitements de fond Par exemple : Infliximab ou étanercept ou adalimumab + MTX Par exemple : MTX + sulfasalazine + hydroxychloroquine + corticoïdes HAS. Recommandations septembre 2007 : sante.fr! Prescription de corticoïdes Toujours en association à un traitement de fond après diagnostic confirmé, l indication et la durée sont du ressort de l avis spécialisé, éventuellement, dans l attente de l effet des traitements de fond Dose minimale efficace : ne pas dépasser 10 mg/jour ou 0,15 mg/kg/jour de prednisone per os ou équivalent En cas d échec d un ou plusieurs anti- TNF? Résistance primaire: Biothérapie de 2 ème ligne Echappement: 2 ème anti- TNF ou 2 ème ligne Echappement à un 2 ème anti- TNF: 2 ème ligne 14

15 Vaccination, chirurgie, grossesse, infection, néoplasie SITUATIONS PRATIQUES SOUS TRAITEMENT PAR ANTI- TNF ALPHA Bilan pré- biothérapie Recommandé: ú Vaccination contre grippe et pneumocoque ú Cs dermatologique Obligatoire: ú Interrogatoire et examen physique ú Bilan biologique: NFS, TGO, TGP, Créatinine, EPPS, ACAN, sérologies VHB, VHC, HIV 1 et 2 IDR et/ou test cellulaire (T- SPOT.TB Quantiferon GOLD ) ú Bilan radiographique: Thorax, sinus de la face, OPT 15

16 Vaccination Vaccins recommandés (cf bilan pré- thérapeutique) Mis à jour de tous les vaccins avant anti- TNFα sauf BCG (Risque de Bécégite) Contre- indication de tous les vaccins vivants sous anti- TNFα: ú ROR ú Poliomyélite orale ú BCG ú Varicelle ú Fièvre jaune Chirurgie Arrêt ou dose minimale de corticoïdes Maintien des traitements de fond conventionnels à la même posologie Arrêt impératif anti- TNFα ú 15j avant pour l Enbrel ú 2 mois avant pour l Humira et le Remicade Reprise de l anti- TNFα lorsque la cicatrisation est obtenue 16

17 Grossesse Contraception obligatoire sous méthotrexate et anti- TNFα Si désir de grossesse, avec méthotrexate ú 3 mois d arrêt homme, 1 mois femme avant conception Si désir de grossesse avec anti- TNFα: Femme et homme INFLIXIMAB ADALIMUMAB ÉTANERCEPT CERTOLIZUMAB PEGOL Durée d arrêt des anti- TNFα avant conception 6 mois 5 mois Pas de recommandation 5 mois Infections Communes virales: arrêt transitoire ou antibiothérapie de couverture Bactériennes: arrêt immédiat, reprise 8j après la fin du traitement antibiotique Virales graves: discuter l introduction du traitement par anti- TNFα en fonction du rapport bénéfice/risque 17

18 Néoplasie Augmentation du risque de cancers cutanés non mélaniques sous anti- TNFα (1) Si survenu d une néoplasie: ú Localisée: arrêt de l anti- TNFα pendant 5 ans ú Généralisée: arrêt définitif Valable aussi pour le méthotrexate 1. Lees CW et al. Resolution of non- small- cell lung cancer after withdrawal of anti- TNF therapy. N Engl J Med 2008;359:320-1 Conclusion: l avis de l expert Grande expérience dans la SA Effet des anti- TNFα spectaculaire dans la SA, moins dans la PR. Dans la PR, le méthotrexate sous- cutané reste la référence. Rester objectif (biologie et imagerie), souvent formes mineures de PR ou SA et gros syndrome fibromyalgique associé! 18