Biothérapies du Psoriasis: Données de Tolérance. Pr Hervé Bachelez, Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris

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1 Biothérapies du Psoriasis: Données de Tolérance Pr Hervé Bachelez, Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris

2 Traitements Biologiques du Psoriasis CD11a TNFα Souris 3% Anticorps humanisé anti-cd 11a TNF-RII p75 Protéine de fusion Homme 97% TNFα VH VL CH1 Efalizumab (Raptiva ) CL CH2 CH3 CL CH1 CH2 CH3 VL VH Voie sous cutanée souris IgG1 humaine Infliximab (Remicade ) Voie intraveineuse IgG1-Fc Voie sous cutanée Etanercept (Enbrel ) TNFα IgG1 humaine anti-tnf Voie sous cutanée Adalimumab (Humira )

3 Traitements systémiques du psoriasis: Le rapport bénéfices-risques au cœur de la stratégie thérapeutique bénéfices risques

4 Indications des biothérapies (France) Récepteur soluble Etanercept Anti-TNFα Anticorps monoclonaux Infliximab Adalimumab Anti-CD 11a Efalizumab PR résistant à au moins un traitement de fond, y compris le MTX 02/ / /2003 Polyarthrite Rhumatoïde sévère active et évolutive non précédemment traitée par MTX 02/ / /2005 Spondylarthrite Ankylosante 01/ / /2006 Arthrite Chronique Juvénile 02/2000 Maladie de Crohn 08/1999 Rhumatisme Psoriasique 12/ / /2005 Psoriasis en plaques 09/ / / /2004

5 Biothérapies et Risque d Infection

6 Anti-TNFα et risque infectieux Infections sévères Tuberculose Meta-analyse d essais cliniques infliximab et adalimumab Patients : 3.6% Contrôles : 1.7% Registres anglais Suède Infliximab : 5.5/100 PA* Etanercept : 5.3/100 PA* Adalimumab: 6.3/100 PA* Infliximab ou Etanercept (risque relatif : 4.1) Allemagne Consensus Infliximab : 6.2/100 PA* Etanercept : 6.4/100 PA* Contrôles: 2.3/100 PA* Infliximab : 0.07/100 PA* Etanercept : 0.02/100 PA* Adalimumab: 0.27/100 PA* Scott DL et al. N Engl J Med 2006; 355: * PA : patients-années.

7 Anti-TNFα et risque d infection bactérienne sévère Risque dépendant du type d anti-tnf et de la durée d exposition Base de données issues d une importante assurance de soins ( ) PR exposées aux anti-tnf (sous AC anti-tnf ou sous etanercept) vs PR non exposées (sous méthotrexate) Incidence des infections bactériennes sévères ayant motivé hospitalisation Risque d infection bactérienne sévère sous anti-tnfa x 4 versus MTX dans les 6 premiers mois de traitement (HR=4,2 [2,0-8,8]) < 6 mois Incidence (100 pts/années) IRR (IC 95) > 6 mois Incidence (100 pts/années) IRR (IC 95) Exposés AC anti TNF (n=937) 4,5 (2,7-7,1) 2,4 (1,4-5,2) 1,1 (0,4-2,4) 0,7 (0,3-1,7) Etanercept (n=1201) 1,9 (0,9-3,5) 1,2 (0,5-2,5) 1,2 (0,7-2,0) 0,8 (0,5-1,5) Non exposés MTX (n=2933) 1,7 (1,0-2,6) 1,5 (1,1-2,1) (1) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56: (2) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:

8 Biothérapies et risque d infections sévères dans les essais cliniques menés dans le psoriasis Infections sévères Tuberculose Efalizumab Dubertret L et al. Br J Dermatol % 0 Etanercept Moore A et al. J Am Acad Dermatol 2006 Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol /2546 3/ Infliximab EXPRESS study (Reich K et al. Lancet 2005) Observational study (Smith CH et al. Br J Dermatol 2006) Adalimumab REVEAL study (Menter A et al. J Am Acad Dermatol 2008) CHAMPION study (Saurat JH et al. Br J Dermatol 2008) 3/298 cas 2/33 1.9%

9 Biothérapies et Risque Tuberculeux

10 Rôle du TNF dans la physiopathologie des infections granulomateuses Circonscrit la réaction inflammatoire Activation de la bactéricidie des macrophages Barrière à la dissémination du BK TNFα IL-6 TNFα IL-6 TNFα IL-6 Equilibre défenses-infection TNFα IL-6 Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis ; 41 : Ehlers S. CID 2005; 41: S199-S203. Symmons DPM. Lupus 2006; 15:

11 Anti-TNFα et risque infectieux Infections sévères Tuberculose Meta-analyse d essais cliniques infliximab et adalimumab Patients : 3.6% Contrôles : 1.7% Registres anglais Suède Infliximab : 5.5/100 PA* Etanercept : 5.3/100 PA* Adalimumab: 6.3/100 PA* Infliximab ou Etanercept (risque relatif : 4.1) Allemagne Consensus Infliximab : 6.2/100 PA* Etanercept : 6.4/100 PA* Contrôles: 2.3/100 PA* Infliximab : 0.07/100 PA* Etanercept : 0.02/100 PA* Adalimumab: 0.27/100 PA* Scott DL et al. N Engl J Med 2006; 355: * PA : patients-années.

12 Données actualisées de RATIO Tuberculose : 67 cas validés Majorité PR : 40 PR, 14 SA, 3 RP, 1 psoriasis, 7 Crohn, 1 Takayashu, 1 Behcet IDR < 5mm dans 2/3 des cas Dernière molécule reçue Tuberculose (n) Patients traités (n estimé) IFX à ADA à ETA à Incidence attendue des BK dans la population générale = 8,7/ PA durant cette période d observation Incidence calculée = 6 / PA pour l ETN et 71,5/ pour les ACM Tubach F et al. OP EULAR 2008

13 Biothérapies et risque d infections sévères dans les essais cliniques menés dans le psoriasis Infections sévères Tuberculose Efalizumab Dubertret L et al. Br J Dermatol % 0 Etanercept Moore A et al. J Am Acad Dermatol 2006 Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol /2546 3/ Infliximab EXPRESS study (Reich K et al. Lancet 2005) Observational study (Smith CH et al. Br J Dermatol 2006) Adalimumab REVEAL study (Menter A et al. J Am Acad Dermatol 2008) CHAMPION study (Saurat JH et al. Br J Dermatol 2008) 3/298 cas 2/33 1.9%

14 Anti-TNFα et risque tuberculeux : prévention en pratique Chimioprophylaxie si IDR>5mm (Rifinah 2c/jx 3mois) Dépister les tuberculoses latentes: Interrogatoire, examen clinique Radio de thorax Tests immunologiques (tubertest, quantiferon)

15 Diagnostic d une tuberculose latente : Quelle place pour les tests Quantiféron et T-SPOT.TB? Quantiféron T-SPOT.TB Détection et quantification in vitro des interférons g issus des lymphocytes T activés (1) Détection in vitro des cellules T secrétant de l IFN g en réponse à une activation par les antigènes de M. tuberculosis (2) Proposé par l HAS Restent aujourd hui en cours d évaluation => continuer à faire IDR avant initiation traitement (1) Mazurek GH et al. MMWR Recomm Rep. 2003;52(RR-2):15-8. (2) T-SPOT.TB. Notice

16 Biothérapies et Risque de Cancer

17 Cancers chez les patients atteints de psoriasis sous anti-tnf Dans les essais, pas de différence avec le groupe placebo 1 Cancers cutanés chez des patients recevant infliximab, etanercept ou adalimumab 2,3,4 1. Leonardi CL et al. J N Engl J Med Reich K et al. Lancet Moore A et al. J Am Acad Dermatol Saurat JH et al. Br J Dermatol 2008

18 Anti-TNFα et cancer : Méta-analyse des essais cliniques AC anti-tnf- α Sélection de 9 essais 12 semaines de TTT patients PR / anti-tnfα vs placebo Sous anticorps monoclonaux, un risque de cancer (incluant des carcinomes baso et spinocellulaires) dépendant de la posologie Odds Ratio (IC 95%) toutes doses anti-tnf vs placebo faible dose anti-tnf vs placebo forte dose anti-tnf vs placebo forte dose anti-tnf vs faible dose 1 cancer 3,3 (1,2-9,1) 1,4 (0,3-5,7) 4,3 (1,6-11,8) 3,4 (1,4-8,2) Bongartz T et al. JAMA 2006; 295:

19 Anti-TNFα et cancer : conséquences dans le psoriasis Limiter exposition aux UV thérapeutiques selon les recommandations. Limiter exposition aux autres facteurs ayant un impact sur l incidence des cancers cutanés (ciclosporine). Détecter et traiter lésions précurseurs (KA). Apprécier le risque réel (études prospectives).

20 Biothérapies et Risque de Dysimmunité

21 Efalizumab : effets indésirables cutanés 14% (NR) 1% Poussée localisée Eruption généralisée Rebond Carey W et al. J Am Acad Dermatol 2006;54:S Dubertret L et al. Br J Dermatol 2006;155: Leonardi C et al. Br J Dermatol 2008; 158,

22 Etude sur l efficacité et la tolérance à long terme de l efalizumab Etude de phase III, en ouvert, multicentrique sur 3 ans Randomisation Si PASI-50 à M3 passage à 1mg/kg/wk d efalizumab Efalizumab 2mg/kg/wk +placebo Période de transition optionnelle Efalizumab 2mg/kg/wk +fluocinolone acétonide 0,025% Mois Prise du traitement concomitant le dernier mois de la phase initiale Visites tous les 3 mois Évaluation PASI et EI Attente de commercialisation Leonardi C et al. Br J Dermatol 2008; 158,

23 Resultats : Tolérance Bonne tolérance au cours des 36 mois de traitement EI les plus courants : toux, rhinite, sinusite et autres infections Pas d augmentation du taux d EI au cours des 36 mois Aucun évènement inconnu ou inattendu Evènements indésirables de type cutané : Dans les 3 premiers mois : 4,1% De M3 à M6 : 2,4% De M6 à M36 : <1% Leonardi C et al. Br J Dermatol 2008; 158,

24 Prise en charge Eruption localisée: corticothérapie locale. Rebond, éruption généralisée: traitement systémique en relais. Prévention? Carey W et al. J Am Acad Dermatol 2006;54:S71-81.

25 Apparition de rhumatisme psoriasique sous efalizumab 16 cas de Polyarthrite Atteinte périphérique et/ou axiale Délai médian d apparition : 11 +/-7,4 sem Contraste avec l amélioration des signes cutanés Répondent aux critères du rhumatisme psoriasique Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:

26 Classification des cas de rhumatisme inflammatoire survenus sous efalizumab Critères de classification pour rhumatisme psoriasique 100% des patients répondent à au moins 2 critères 100% Vasey/Espinoza 100% McGonagle 75% CASPAR 75% Fournié Diagnostic de rhumatisme psoriasique retenu Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:

27 Rhumatisme inflammatoire sous efalizumab: en pratique Traits caractéristiques de rhumatisme psoriasique présents dans tous les cas (IPD, distribution asymétrique des arthrites, atteinte rachidienne, dactylite, enthésite). Contraste avec l amélioration de l atteinte cutanée. Rôle déclenchant de l efalizumab: certain chez 2 patients. Risque à apprécier sur des cohortes prospectives. Incite à éviter la prescription chez les patients avec ATCD de rhumatisme psoriasique, et surtout à arrêter le traitement par Raptiva en cas d apparition de signes de rhumatisme inflammatoire. Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:

28 Incidence des arthropathies sous efalizumab Analyse poolée (5 études randomisées, double-aveugle versus placebo et 2 études en ouvert) Pincelli C et al. Arch Dermatol Res 2006;298:

29 Eruptions psoriasiformes sous anti-tnf Psoriasis ou éruption «psoriasis-like» Chez des patients ayant une maladie rhumatismale Localisations palmo-plantaires et lésions pustuleuses Effet classe (poussée suivant différents anti-tnf) Physiopathologie : implication de l interféron type I Richette P et al. J Rheumatol 2007;34: Sfikakis PP et al. Arthritis Rheum 2005; 52:

30 Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α Infliximab : Etude menée à l hôpital Saint-Louis auprès de 28 patients présentant un psoriasis résistant à 3 traitements systémiques (n=20 psoriasis en plaques, n=5 psoriasis érythrodermique et n=3 psoriasis pustuleux) (1) A S22 (5,5 perfusions en moyenne) : 68% des patients avec PASI 75 Anticorps anti-nucléaires = 72% (vs 12% à l inclusion) IgM anti-dna natif = 68% (vs 0% à l inclusion) IgG anti-dna natif = 16% (vs 0% à l inclusion) Pas de lupus clinique induit observé dans cette étude (mais 3 polyarthralgies, et, dans observatoire national, 3/4 des lupus induits avec manifestations systémiques (n=9/12) observés en rhumatologie étaient traités par infliximab) (2) Etanercept (dans la PR et la SA) : 10% d AC anti-nucléaires et d AC anti-dna natifs (vs respectivement 40,7-61,8% et 49,2-70,6% sous infliximab) (3) (1) Poulalhon N et al. Br J Dermatol 2007;156: (2) De Rycke L et al. Arthritis Rheum 2005;52: (3) De Bandt M et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R

31 Auto-Immunité induite par l infliximab ANA IgG antidsdna IgM antidsdna 28 patients avec psoriasis sévère Poulalhon N et al. Br J Dermatol 2007;156:

32 Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α: Conséquences en pratique Avant traitement: Enquête clinique (signes de maladies autoimmune) Détection d anticorps antinucléaires, anti-dna natifs Sous traitement: Suivi clinique Pas de nécessité de suivi biologique systématique (seulement si manifestations cliniques).

33 Méta-analyses des biothérapies Efficacité Tolérance Brimhall et al Schmitt et al Brimhall et al Schmitt et al NNT RR RD (%) NNH IR Efalizumab 4 7, ,2 Etanercept 50 mg 3 11, ,4 Etanercept 25 mg 4 10, ,5 Infliximab 2 16, Adalimumab xx xx 64 xx 0.3 NNT : # pts needed to treat; NNH # pts needed to harm; RD : risk difference; IR : incidence des événements indésirables/mois + sorties d étude (1) Brimhall AK et al. Br J Dermatol 2008;159: (2) Schmitt J et al. Br J Dermatol 2008; 159:

34 Conclusions Les biothérapies disponibles ont des profils d efficacité et de tolérance qui sont propres à chaque classe, et à chaque biologique. Ils doivent être intégrés dans une stratégie à long terme d utilisation des traitements systémiques du psoriasis, et à ce titre impose le suivi des recommandations d utilisation des traitements conventionnels (photothérapies en particulier). Leur tolérance, satisfaisante dans l ensemble (absence de toxicité cumulative rénale ou hépatique), doit être appréciée sur le long terme (registres).