Traitement des Méningites bactériennes purulentes. Mylène Maillet Maladies Infectieuses Grenoble 25 février 2016

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1 Traitement des Méningites bactériennes purulentes Mylène Maillet Maladies Infectieuses Grenoble 25 février 2016

2 Plan Épidémiologie Antibiotique idéal Antibiothérapie des principales situations cliniques corticothérapie

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5 Epidémiologie Prévalence des pathogènes Sensibilité aux antibiotiques

6 Epidémiologie générale Taux d incidence global en 2006: 2,23/ <1 an: 44/ ans: 6,9/ ans: 0,64/ >64 ans: 1,32/ cas / an environ peu de variations de l incidence globale depuis 10 ans Pneumocoque 59%, méningocoque 25%

7 Epidémiologie générale Mortalité globale précoce : adultes 21%, enfants 10% 30% pneumocoque vs 7% méningocoque (Y>C>B) 25% en cas de purpura fulminans Séquelles 40% pneumocoque vs 11% méningocoque Taux de létalité et séquelles + élevés après 65 ans Van de Beeke, NEJM 2005 Auburtin, CMM 2006

8 Epidémiologie en fonction de l âge Données EPIBAC- 2007

9 Méningites bactériennes enfants Levy et al. Données GPIP/ACTIV 2001 à 2007 Archives de pédiatrie 2008.

10 Enfants et adultes Epibac , effectifs redressés pour la couverture

11 Evolution des taux d incidence des méningites bactériennes Epibac , effectifs redressés pour la couverture

12 Méningites à pneumocoque Létalité < 18 ans: 11% C.Levy, MMI 2009

13 Diminution des cas chez les enfants > 2 ans Due à la vaccination heptavalente puis 13 valente conjuguée Epibac-CNR des pneumocoques, France , E.Varon

14 Distribution des sérotypes responsables de méningites chez les moins de 2 ans CNR pneumocoque, rapport d activité 2014

15 Distribution des sérotypes responsables de méningites chez les plus de 15 ans CNR pneumocoque, rapport d activité 2014

16 Pneumocoque et résistance Depuis 2003: diminution des souches de sensibilité diminuée aux βlactamines Une seule souche résistante aux C3G depuis 2004 dans un LCR 5% de souches intermédiaires (1,4% en 2013) Préoccupation autour du sérotype 19A (qui n est pas présent dans le vaccin 7v.. Mais dans le 13v) Pas de résistance aux glycopeptides

17 CNR pneumocoque, rapport d activité 2014

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21 Méningites à méningocoque Nombre de cas déclarés (déclaration obligatoire) et taux d Incidence des infections invasives à méningocoque corrigé pour la sous-déclaration, France, InVS

22 Variation saisonnière du nombre d IIM. InVS

23 Evolution du nombre de cas d IIM / sérotype. Données CNR

24 Taux d incidence pour des infections invasives à méningocoque par année d âge, France, InVS

25 Données InVS

26 Méningites purulentes vs purpura fulminans Méningite purulente Colonisation pharyngée > bactériémie > sepsis cérébral > maladie Purpura fulminans Colonisation pharyngée > bactériémie > maladie

27 Van Deuren, Clin Microbiol Rev 2000

28 Le purpura fulminans Déterminants multiples Pathogénicité directe du méningocoque (adhésion endothéliale) Réaction inflammatoire / coagulopathie délétère Prédisposition génétique Tableau de choc avec CIVD La méningite (quand il y en a une! ) est au second plan La + urgente des urgences thérapeutiques infectieuses Antibiothérapie identique à celle de la méningite à NM 120 patients en 2013

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30 Méningocoque et résistance Diminution de la proportion de souches de sensibilité diminuée à la pénicilline (CMI entre 0,12 et 1 mg/l) CNR méningocoque 2013

31 Méningocoque et résistance Aucune souche de sensibilité diminuée aux C3G injectables (CMI > 0,12 mg/l) Aucune souche productrice de pénicillinase CNR méningocoque 2013

32 Méningocoque et résistance Rares souches résistantes à la rifampicine (CMI > 32 mg/l) Rares souches résistantes à la ciprofloxacine (CMI > 0,06 mg/l) CNR méningocoque 2013

33 Méningite à Listeria 50 à 80 cas d infections neuro-méningées / an, stable Augmentation des listérioses non neuro-méningées 3 ème étiologie chez l adulte Facteurs de risques Âge > 50 ans Immunodépression Cirrhose Éthylisme (grossesse: surtout bactériémies) Mortalité 22% 9% à 34% selon le terrain

34 CNR Listeria rapport d activité 2014

35 Infections non materno-fœtales, BEH 2008

36 BEH 2008

37 Molécules actives sur Listeria Amoxicilline: pas de résistance pour les souches humaines Non bactéricide Aminosides Pas de résistance à la gentamycine (souches humaines) Bactéricide L association amox-genta est rapidement bactéricide (C3G : résistance naturelle)

38 Molécules actives sur Listeria Le cotrimoxazole est moins bactéricide, mais diffuse très bien en neuroméningé Attention aux rares souches trimethoprime-r Fluoroquinolones: bactéricides, résistance 1% Glycopeptides: bactériostatiques

39 Méningites à Haemophilus influenzae Epibac

40 Méningites à Haemophilus influenzae Incidence divisée par 7 à 11 depuis la vaccination Epibac

41 Méningites à Haemophilus influenzae Incidence divisée par 7 à 11 depuis la vaccination 1/3 de souches amoxicilline R (CMI > 1 mg/l) - Sécrétion d une pénicillinase - Modification de PLP Toutes les souches sont sensibles aux C3G en France Epibac

42 Méningites, autres bactéries N. Jourdan da Silva et al. Epibac, France BEG /15

43 Et encore Streptocoque B: 5% des cas d adultes Escherichia coli Autres entérobactéries Pseudomonas aeruginosa Et toutes les suspicions! La conférence de consensus est faite pour la gestion de toutes les suspicions

44 Physiopathologie

45 Portage pharyngé Portage ORL naturel: Pneumocoque Haemophilus B méningocoque Portage pharyngé Population générale 10% entre 0 et 14 ans 30% entre 15 et 20 ans En milieu scolaire: 23% En milieu militaire: 80% Peu de données françaises

46 Portage pharyngé Durée Méningocoque B et C: de 5 à 15 semaines voire 9 à 16 mois A: moins de 15 jours Après 8 jours de portage, plus de risque d infection invasive

47 Méningocoque: passage à la pathogénicité Raisons mal connues Hétérogénéité des souches Caractérisation génotypique Notion de complexes clonaux virulents en nombre limité (ST11 en particulier), différents des clones de portage Polysaccharide capsulaire: facteur essentiel de la virulence Susceptibilité individuelle et facteurs favorisants (infections virales) Identification complexe des personnes à risque

48 Buclin, Biollaz, Revue Médicale Suisse

49 Méningites bactériennes: physiopathologie Infection et inflammation = rupture de la barrière Fonction de l intensité du phénomène Le rôle des cytokines (TNF, IL6) est fondamental Permet la diffusion des antibiotiques et des élements du sang

50 Rôle des cytokines Altèrent la barrière Sécrétées par les cellules cérébrales et les globules blancs Permettent le recrutement des éléments du sang Provoquent un œdème cérébral Rôle bénéfique ou délétère?

51 La concentration d antibiotiques dans le LCR Dépend: De l importance de l inflammation: degré d ouverture de la BHE, diffusion passive De la réabsorption active des antibiotiques du LCR vers le sérum au niveau des plexus choroïdes (rétention éventuelle) De la posologie, de la taille et de la lipophilie des molécules

52 Donc.. Importance de l inflammation (et donc de son éventuel contrôle) Difficultés de diffusion Caractère aléatoire de la diffusion des antibiotiques posologies élevées systématiques

53 Diagnostic

54 Lactates et procalcitonine Étude prospective Patients admis aux urgences avec une méningite et un examen direct du LCR négatif Étude des paramètres du sérum et du LCR

55 Viallon, Crit Care 2011

59 Antibiothérapie

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61 Quel degré d urgence? Crit Care Med 2006

62 Q J Med 2005

63 Q J Med 2005

64 Q J Med 2005

65 187 méningites bactériennes Décès : - 33% adultes - 3% enfants Koster-Rasmussen, JID 2008

66 286 méningites bactériennes Morbidité 43% Lepur, Infection 2007

67 Prise en charge des méningites bactériennes aiguës communautaires. 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

69 Antibiothérapie avant la PL?

70 Pas de PL aux purpura fulminans Prélèvement inutile: Bactériémie +++ Tableau quasi pathognomonique Ttt à doses méningées de toutes façons CIVD: CI Antibiothérapie avant tout prélèvement! ATB avant résultats de PL (<30mn) Si LCR trouble macroscopiquement (GB>500/mm3)

71 Objectifs de l antibiothérapie mortalité morbidité Schaad, NEJM 1990

72 Les séquelles sont d autant moins fréquentes que la stérilisation du LCR est rapide Schaad, NEJM 1990

73 L espace méningé et son immune privilege «pour» éviter une inflammation Barrière physique Absence de drainage lymphatique classique Production de facteurs limitant la prolifération T et activant la génération de Treg Production de facteurs inhibant la diapédèse des GB Expression de ligands pro-apoptotiques (FasL) Mais bactéricidie très limitée PNN< 1/mm3 Ig < 0,1g/L Pas de complément

74 L espace méningé et son immune privilege «pour» éviter une inflammation Barrière physique Absence de drainage lymphatique classique Production de facteurs limitant la prolifération T et activant la génération de Treg Production de facteurs inhibant la diapédèse des GB Expression de ligands pro-apoptotiques (FasL) Mais bactéricidie très limitée PNN< 1/mm3 Ig < 0,1g/L Pas de complément Bactéricidie rapide des antibiotiques indispensable

75 Difficulté de la diffusion Craft, AAC 1979

76 Paramètres idéaux pour une diffusion méningée Faible ionisation et haute lipophilie FQ, linézolide, rifampicine.. Pas B lactamines ni aminosides (amélioré par l inflammation) Poids moléculaire < 800 Obstacle à l utilisation des glycopeptides (amélioré par l inflammation) Faible liaison aux protéines Ceftriaxone 90% Pas d efflux actif (FQ et B lactamines en sont la cible)

77 Diffusion des antibiotiques dans le LCR Bonne ou très bonne: fluoroquinolones, rifampicine, fosfomycine, phénicolés, cotrimoxazole Diffusion moyenne mais efficace: B lactamines Diffusion médiocre: aminosides, glycopeptides Diffusion nulle: macrolides

78 Dose et diffusion méningée D après VanBambeke

79 Principes thérapeutiques Urgence Bactéricidie dans le LCR impérative Rapidement bactéricide Toxicité faible même à haute dose Diffusion cérébrale au moins médiocre Peu ou pas de résistance Suffisamment testée en études cliniques Corticothérapie?

80 Molécule? Amoxicilline C3G C3G Vancomycine Fluoroquinolones anti-pneumococciques Rifampicine Carbapénèmes

81 Antibiothérapie des méningites à pneumocoque Amoxicilline: non recommandée car PSD /RP (25-30%) C3G (cefotaxime, ceftriaxone): Analyse des échecs : Implication de souches à très hautes CMI, actuellement non rencontrées Ou sous dosage (en terme de dose administrée) Donc utilisation en monothérapie Céfotaxime 300mg/kg/j En au moins 4 fois Voire en continu après dose de charge de 50mg/kg Ou ceftriaxone 100mg/kg/j en 1 ou 2 fois

82 Antibiothérapie des méningites à pneumocoque Pas de synergie C3G-vancomycine Pas d amélioration de la mortalité des méningites à PSDP sous vanco (Auburtin CCM 2006) Faible efficacité de la vancomycine seule

83 Evolution Si pneumocoque S à l amoxicilline: passer à l amoxicilline 200mg/kg/j (ou garder C3G) Faire PL de contrôle si CMI > 0,5 Si mauvaise évolution: Imagerie cérébrale (empyème? Thrombose?) Refaire PL si pas de CI Discuter ajout de Rifampicine / vancomycine / fosfomycine Durée de ttt: 10 jours si évolution rapidement favorable et souche sensible 14 jours sinon

84 Antibiothérapie des méningites à méningocoques Pénicilline A: non recommandée car souches à sensibilité diminuée (20%) Cetriaxone 75 mg/kg/j En 1 ou 2 fois Ou cefotaxime 200 mg/kg/j En au moins 4 perfusions Voire en continu après DDC de 50 mg/kg

85 Evolution Durée de traitement: 4 jours si évolution rapidement favorable 7 jours sinon Isolement inutile après 24h de C3G Suppression du portage pharyngé

86 Antibiothérapie des méningites à Haemophilus Pénicilline A: non recommandée car 20-30% de souches R Cefotaxime 200mg/kg/j Ou ceftriaxone 75mg/kg/j Pendant 7 jours

87 Antibiothérapie des méningites à Listeria Bithérapie puis monothérapie Amoxicilline 200mg/kg/j En au moins 4 fois par jour Voire en perfusion continue Pendant 21 jours Gentamycine 5mg/kg/j en 1 fois Pendant les 7 premiers jours Pour assurer la bactéricidie

88 Si examen direct négatif Pas d argument pour Listeria: C3G à doses pneumococciques Si arguments pour Listeria (terrain, rhombencéphalite, cinétique) C3G à doses pneumococciques + Amoxicilline 200mg/kg/j + gentamycine 3 mg/kg/j

89 En cas d allergie? Uniquement si HSI avec manifestations sévères Pneumocoque: vancomycine + fosfomycine +/- rifampicine Méningocoque: lévofloxacine ou rifampicine Listeria: cotrimoxazole Haemophilus, E.coli: lévofloxacine

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92 Après documentation 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

93 Méningite nosocomiale

94 Réanimation? Attention aux mutations la nuit 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

95 En pratique. Suspicion de méningite : Evaluation de la prise en charge aux urgences Sabine Lautaret 1, Stéphane Gennai 1, Elodie Sellier 2, Claire Wintenberger 3, Patrice François 2, Françoise Carpentier 1, Patricia Pavese 3 Presse Med Mar;42(3):e69-77 Objectif: Évaluer la prise en charge des suspicions de méningite au SAU Méthodes Étude rétrospective observationnelle sur 6 mois. Patients suspects de méningite (fièvre dans les 24h + au moins un signe méningé ou neurologique) + PL dans les 48h suivant leur admission Évaluation par 2 infectiologues indépendants Résultats 68 patients inclus.

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97 n = 68 % Anti-infectieux indiqué ,4 Molécule conforme 21 / Posologie conforme 2,3 Amoxicilline 7 / 16 43,8 Amoxicilline ac clavulanique 6 /12 50 Ceftriaxone 5 /28 17,8 Quinolones 5 / 9 55,6 Aminosides 1 /4 25 Ornidazole 12 / Antiviraux 11/14 78,6 Voie d administration conforme 2,3 Amoxicilline 11/16 68,8 Amoxicilline ac clavulanique 10/12 83,3 Ceftriaxone 26/28 92,9 Quinolones 4 / 9 44,4 Aminosides 4 /4 100 Ornidazole 15/ Antiviraux 14/ dont 35 traitements anti-infectieux prescrits, à dose méningée. 2 total non égal à 100% car 10 patients ont reçu une bi-antibiothérapie. 3 parmi les 35 patients ayant reçu un anti-infectieux aux urgences. Association d anti-infectieux possible.

98 Corticothérapie

99 Corticothérapie: rationnel Relation inflammation méningée et séquelles (HTIC ++) La lyse bactérienne aggrave cette inflammation But: limiter le + tôt possible cette inflammation En confiant la bactéricidie aux antibiotiques, et non à l immunité

100 Essai randomisé en double aveugle, multicentrique européen comparant un traitement adjuvant par dexamethasone (10mg) à un placebo chez des adultes présentant une ménigite bactérienne Injection 15 à 20 mn avant ou en même temps que la 1ère dose d ATB, puis toutes les 6h pendant 4 jours 301 patients

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103 Lancet Infect Dis Mar;4(3): Steroids in adults with acute bacterial meningitis: a systematic review. van de Beek D1, de Gans J, McIntyre P, Prasad K. Méta-analyse 2004 Adultes avec méningite bactérienne 5 essais cliniques randomisés sur la corticothérapie adjuvante 623 patients inclus méningites pneumococciques méningites ménigococciques

104 Van de Beek et al. Lancet Infect Dis 2004

105 Cochrane Database Syst Rev 2007 jan 24;(1) Corticosteroids for acute bacterial meningitis Van de Beek D, de Gans J, McIntyre P, Prasad K 2800 enfants et adultes Effet bénéfique des corticoïdes Mortalité RR 0,83, IC 0,71-0,99 Perte d acuité auditive RR 0,65, IC 0,47-0,91 Séquelles neurologiques RR 0,67, IC 0,45-1

106 Dexamethasone et méningite bactérienne chez l enfant Van de Beek D, et al. Cochrane Library 2007

107 Essai randomisé contrôlé : méningites bactériennes traitées par ATB et randomisation pour corticothérapie CDJ principaux: mortalité, perte d audition, séquelles neurologiques 25 études, 4121 patients

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109 CorticoS Placebo RR IC 95% p Surdité Tout degré 14% 19% 0,74 0,63-0,87 0,0003 sévère 6% 9% 0,67 0,51-0,88 0,04 Séquelles neurologiques À court terme 17,9% 21;6% 0,83 0,69-1 0,05 À long terme 15,3% 16,7% 0,9 0,74-1,1 ns Effets indésirables Fièvre persistante 3,7% 13% 0,29 0,12-0,7 0,006 Autres complications ns Mortalité selon bactérie S. pneumoniae 29;9% 35,6% 0,84 0,72-0,98 0,031 N.meningitidis 3,5% 5,2% 0,71 0,35-1,46 ns

110 Neurology 2010 Oct 26;75(17) Nationwide implementation of adjunctive dexamethasone therapy for pneumococcal menigitis Brouwer MC, Heckenberg SG, de Gans J, Spanjaard L, Reitsma JB, van de Beek D Pays Bas : 352 méningites à pneumocoque: 3% avec corticothérapie adjuvante : 357 méningites à pneumocoque: 84% avec corticothérapie Évolution défavorable p 50% 39% 0,002 décès 30% 20% 0,001 surdité 22% 12% 0,001 Les différences persistent après ajustement sur les autres facteurs pronostiques

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112 Recommandations L injection de dexamethasone est recommandée, immédiatement avant ou de façon concomitante à la 1 ère injection d antibiotique en cas de : Diagnostic microbiologique initial de méningite à pneumocoque (grade A) ou à méningocoque (grade B) chez l adulte ou De méningite à pneumocoque ou à Haemophilus influenzae chez l enfant et le nourrisson de 3 à 12 mois (grade A) Prise en charge des méningites bactériennes aiguës communautaires. 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

113 Recommandations Diagnostic présumé de méningite bactérienne sans certitude microbiologique mais décision de traitement probabiliste par antibiotique chez l adulte ou le nourrisson de 3 à 12 mois. Il s agit des cas où: L indication d une imagerie cérébrale retarde la réalisation de la PL Le LCR est trouble et a fortiori purulent lors de la PL L examen direct est négatif mais les données fournies par les autres examens biologiques du LCR et du sang permettes de retenir le diagnostic de méningite bactérienne (C) Prise en charge des méningites bactériennes aiguës communautaires. 17 ème conférence de consensus SPILF, 19 novembre 2008

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