VIH ET ANTIRÉTROVIRAUX. Audrey LEHMANN Pharmacien Pôle Pharmacie - CHU de Grenoble Equipe ThEMAS, TIMC/IMAG, UMR CNRS 5525

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1 VIH ET ANTIRÉTROVIRAUX Audrey LEHMANN Pharmacien Pôle Pharmacie - CHU de Grenoble Equipe ThEMAS, TIMC/IMAG, UMR CNRS 5525 Colloque médical du Jeudi 16 octobre 2014

2 Epidémiologie mondiale Estimation globale adultes et enfants 2013 PVVIH 35 millions <15 ans : 3,2 millions Adolescents : 2,1 millions > 50 ans : 4,2 millions Estimation globale adultes et enfants 2012 Nouvelles infections en 2012 Morts dues au SIDA en millions <15 ans : million <15 ans :

3 Epidémiologie mondiale 35 millions PPVIH 50% connaissent leur statut 14,8 millions seraient éligibles au traitement 8 millions sous ttt Objectif 2015 : zéro contamination 15 millions de personnes ttt OMS

4 Epidémiologie France SIDA : déclaration obligatoire depuis 1983 Infection VIH : déclaration obligatoire depuis janvier nouveaux patients VIH + en 2012 stable depuis % HSH 55% Hétérosexuels 38% hétérosexuels nés à l étranger 17% hétérosexuels nés en France 1% usagers de drogue 1 er déc. 2013

5 Cascade de la prise en charge en France (2010) Estimation du nombre et du pourcentage des personnes VIH+ engagées dans les différentes étapes des soins A partir de Déclarations INVS, Données CNAMTS, Cohorte hospitalière française FHDH ANRS CO n Augmentation nombre patient pris en charge de 11% entre 2008 et % 92 % 81 % 86 % 28 52% 0 Infectés VIH Diagnostiqués En soins Sous ARV (> 6 mois) CV contrôlée (< 50 c/ml) Supervie V, CROI 2013, Abs. 1030

6 Pourquoi un traitement? mortalité risque de transmission morbidité TASP / PREP Treatment As Prevention Méta-analyse Loufty et al patients hétéro : Risque transmission < 1/ si : traitement antirétroviral pris avec une observance très bonne CV plasmatique indétectable depuis plus de 6 mois Absence d infections génitales Femme enceinte : diminution Transmission maternofoetale % à 0,54% PREP : prophylaxie pré-exposition Ténofovir Emtricitabine : 44 % a 75% Ténofovir gel : 39% Patients fortement exposés Dépistés avant prescription Observance Mais on n éradique pas le virus

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8 Espérance de vie Samji et al. Plos One 2013; 8(12) : 1-8

9 Quand traiter? Patients symptomatiques (SIDA)? oui Ttt efficace d emblée AI < 350 Ttt AI non CD4/mm < CD4 < 500 Ttt AII TTT quelque soit le taux de lymphocyte TTT efficace = prévention transmission partenaire /!\ patient doit être disposé et prêt à entamer une thérapie. Primoinfection Ttt BII > 500 Ttt BIII

10 Objectifs du traitement Diminuer la morbidité et la mortalité en restaurant un statut immunitaire normal Objectifs Lymphocytes T CD4+ > 500/mm 3 Charge Virale M1 : - 2 log10 copies/ml M3 : < 400 copies/ml M6 : indétectable (< 50 copies/ml) En conservant une qualité de vie acceptable

11 Inhibiteur du réarrangement structural de la gp41 Inhibition fusion virus cellule Inhibiteur Fusion Antagoniste CCR5 empêche le virus de se fixer sur les récepteurs CCR5 Empêche d entrer dans la cellule Inhibiteurs nucléosidiques Rétrotranscriptase Quel traitement? Inhibiteurs non nucléosidiques Rétrotranscriptase Bloquent la maturation des protéines virales Inhibiteur protéase Inhibiteur Intégrase Empêche l insertion de l ADN viral à partir de l ARN viral Empêchent la formation de l ADN viral à partir de l ARN viral

12 Inhibiteur du réarrangement structural de la gp41 Inhibition fusion virus cellule Inhibiteur Fusion DCI : Enfuvirtide Antagoniste CCR5 empêche le virus de se fixer sur les récepteurs CCR5 Empêche d entrer dans la cellule Maraviroc

13 INTI DCI : Tenofovir Emtricitabine Lamivudine Abacavir Zidovudine Didanosine Stavudine Inhibiteurs nucléosidiques Rétrotranscriptase Empêchent la formation de l ADN viral à partir de l ARN viral

14 INNTI DCI : Efavirenz Névirapine Rilpivirine Etravirine Inhibiteurs non nucléosidiques Rétrotranscriptase Empêchent la formation de l ADN viral à partir de l ARN viral

15 DCI : Atazanavir Darunavir Lopinavir Fosamprenavir Saquinavir Indinavir Ritonavir IP Bloquent la maturation des protéines virales Inhibiteur protéase

16 IP BOOSTEES EFFET BOOSTER ASC ½ vie Elimination : fosamprénavir, indinavir Cmax : lopinavir, saquinavir Dose ou Fr Prise Risque EI par surdosage Contrôle des [IP] plasmatiques résiduelles Annule l effet inducteur des INNTI en cas d association 2 boosters : Ritonavir : Inhibiteur protéase Cobicistat : sans action pharmacologique propre

17 DCI : INI Raltégravir Elvitégravir Dolutégravir Inhibiteur Intégrase Empêche l insertion de l ADN viral à partir de l ARN viral

18 Comment choisir? Efficacité Fonction résultat test résistance génotypage Tolérance Fonction résultat recherche de l allele HLA-B*5701 Simplicité en fonction des conditions et du rythme de vie du patient Coût Situations particulières Femme : désir de grossesse / IM contraceptifs Primo-infection Comorbidités Risque IM avec les ttt associés Ttt Infection opportuniste chimiothérapie anticancéreuse

19 Quelles associations en 1 ère intention? Associations recommandées : choix préférentiels 2 INTI Ténofovir/emtricitabine 245/200mg Truvada 1x/j Abacavir/lamivudine 600/300mg Kivexa 1x/j 1 INNTI Efavirenz 600mg : Sustiva 1x/j Rilpivirine 25mg : Edurant 1x/j Névirapine 200mg (puis LP400mg) : Viramune 1x/j 1 IP (boosté) Atazanavir : Reyataz / r : Norvir 300/100mg 1x/j Darunavir : Prezista /r : Norvir 800/100mg 1x/j Lopinavir/r : Kaletra 400/100mg 2x/j 1 INI Raltégravir: Isentress 400mg 2x/j Elvitégravir/Cobicistat : 150mg/150mg 1x/j? Dolutégravir : Tivicay?

20 Interactions INTI : Nephrotoxicité ++ : Ténofovir + diclofénac Hématotoxicité ++: Zidovudine + Ribavirine IP = Inhibiteurs CYP 3A Sildénafil + dérivés : max 25mg /48H (risque ischémie). oestro-progestatif : efficacité avec IP boosté Statines : Simvastatine, Atorvastatine CI (Rhabdomyolyse) Ut Pravastatine, Rosuvastatine Millepertuis : efficacité IP par induction enzymatique cyp P450 Absorption : Atazanavir + IPP = contre-indication! ( [ATZ]) Rifampicine efficacité IP Corticoïdes inhalés Cushing INNTI : inducteurs enzymatique modéré Contraceptifs Voriconazole + Efavirenz : voriconazole et Efavirenz Boceprevir déconseillé Télaprevir IPP et rilpivirine INI : Raltégravir : UGT1A1 Attention inducteur UGT1A1 (rifampicine) Elvitegravir : boosté par Cobicistat ATTENTION Inhibiteur CYP 3A4

21 Adaptation posologie Fonction rénale : INTI (sauf abacavir) + Maraviroc Interactions médicamenteuses (Cf Maraviroc) Suivi thérapeutique pharmacologique : SSI marge thérapeutique adapté En début de traitement (entre J 15 et M1) si IM attendue, BMI anormal, enfant, femme enceinte, Malabsorption, IH, IR+ TDF) En cas de changement de traitement (si suspicion d interaction (ex: voriconazole) En cas d échec virologique précoce ou de rebond CV En cas de toxicité si toxicité dose-dépendante

22 Adaptation posologie : ex Maraviroc ARV ASSOCIE AUTRE TTT MECANISME POSOLOGIE EFV EFV+ MVC EVR Rifampicine INDUCTION ENZYMATIQUE 600mg x2/j INTI NVP RAL TPV/r FPV /r Dont FPV/EFV + FPV/EVR T20 Rifabutine + TPV/r Rifabutine + FPV /r INDUCTION + INHIBITION ENZYMATIQUE 300 mg x2/j IP/r, IP/r + EFV IP/r + EVR Kétoconazole, Itraconazole Rifabutine + IP/r INHIBITEURS PUISSANTS 150mg x2/j

23 Tolérance Court Terme Troubles digestifs : nausées et diarrhées Troubles neuropsychiques : Efavirenz > Rilpivirine Attention en début ttt Troubles cutanés : INNTI et Abacavir (HLA-B*5701) Toxicité hépatique : INNTI Long terme Dyslipidémie Lipodystrophie Lipoatrophie éviction stavudine et zidovudine Lipohypertrophie Limiter IP et efavirenz Insulinorésistance Risque cardiovasculaire (VIH ; TTT; FRCV (tabac, cocaïne) Troubles neurocognitifs Atteinte rénale, ostéoarticulaire Risque : non observance! EN PARLER!!!!!

24 Echappement viral 1 milliard virions produits par jour Erreurs lors de la transcription inverse de l ARN en ADN bloquer la réplication pour diminuer les erreurs

25 Sélection mutations résistance Concentrations Plasmatiques suboptimales ARV (observance, IM) Puissance du traitement Barrière génétique du virus 1 seule mutation nécessaire : INNTI, II Plusieurs mutations nécessaires : IP, INTI Observance > 95 % pour prévenir la sélection de mutations de résistance et l échec thérapeutique

26 Optimisation en cas succès virologique Pourquoi? Améliorer la qualité de vie Favoriser l observance sur le long terme Prévenir la survenue d un échec virologique. Comment? réduction du nombre de prises et/ou du nombre total de comprimes quotidiens correction d effets indésirables en rapport avec l un des ARV du traitement en cours prévention d une toxicité a long terme des ARV gestion du risque éventuel d interactions médicamenteuses.

27 Simplification : nombre de prises, nombre de comprimes Adhésion OD > BD même si différence faible (2,9%) Parienti Clin Infect Dis 2009 COMBO : STR : single-tablet regimens : réponse virologique et persistance Willig AIDS 2008 ATRIPLA : tenofovir, emtricitabine, efavirenz EVIPLERA : tenofovir, emtricitabine, rilpivirine STRIBILD : tenofovir, emtricitabine, elvitegravir, cobicistat : Maintien réponse virologique et bonne tolérance vs PI+RTV+FTC/TDF J Arribas, Madrid et NNRTI plus FTC/TDF A PozniaK, Londres

28 Allègement : 1 seul INTI : étude OLE et SALT : 3TC seul + IP/r ou INNTI non infériorité Schéma sans INTI : monothérapie IP : facteurs associés au maintien succès virologique : lopinavir/r ou de darunavir/r, absence d échec virologique antérieur sous IP, durée prolongée du succès virologique ADN-VIH bas (< 2,3 log/106 PBMC) bonne observance du traitement Essais en cours : IP/r + raltégravir ; IP/r + maraviroc Schéma sans INTI ni IP Raltégravir + maraviroc non recommandé INI + INNTI

29 En développement Inhibiteur d attachement : BMS interaction protéine-protéine gp120 - récepteur CD4 Inhibiteur CCR5 : Cénicriviroc (CVC) demi-vie longue : 1 prise par jour Diminution de l inflammation via CCR2? INTI : ténofovir alefenamide (TAF) : prodrogue du ténofovir Concentration Plasmatique de 90% Concentration intracellulaire x 5-7 Formulation Combo elvitegravir/cobicistat/ FTC/TAF INNTI : Doravirine (MK 1439) efficacité, tolérance, - résistance faible nombre d interactions : ni inducteur ni inhibiteur du Cyp 3A4 II : cabotegravir (GSK 744) inhibiteur du transfert de brin de l integrase : Analogue du dolutegravir formulation en nanosuspension pour un produit de longue durée. Traitement en maintenance associé à la rilpivirine injection toutes les 4 à 8 semaines. Administration SC ou IM : essais LATTE en cours

30 Bibliographie Rapport MORLAT : Décembre en_ligne.pdf Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection 2014 Recommendations of the International Antiviral Society USA Panel JAMA 2014;312(4): Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Service Disponible sur :