HORMONOLOGIE Physiologie des hormones thyroidiennes et metabolisme phospho-calcique. Semiologie biologique.

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1 03/03/16 (9h-10h) MACÉ Elodie D1 CR : SAIDI Sonia Hormonologie Reproduction Pr. GABORIT 14 Pages Physiologie : Physiologie des hormones thyroidiennes et metabolisme phospho-calcique. Semiologie biologique. Plan : A. Métabolisme du calcium B. Métabolisme du phosphore C. Régulation du métabolisme phosphocalcique I. PTH II. Calcitonine III. Vitamine D3 IV. Les autres hormones D. Variations physiopathologiques I. Valeurs de références II. Variations pathologiques du calcium E. Exploration biologique du métabolisme phosphocalcique I. Exploration de première intention II. Orientation diagnostique F. Perturbation métaboliques de l'os I. Ostéomalacie (Rachitisme chez l'enfant) II. Ostéoporose Introduction (ne pas connaître les détails) Le calcium et le phosphore ont un rôle structural pour la minéralisation du squelette, ils sont complexés sous forme d'hydroxyapatite (Ca10(PO4)6(OH)2)), mais ils ont également d'autres rôles. Pour le calcium : Rôle neuromusculaire : contrôle de l'excitabilité, libération de neurotransmetteurs, initiation de la contraction musculaire. Second messager intracellulaire : méiose, prolifération, apoptose, transcription. Et cofacteur enzymatique : coagulation sanguine. Pour le phosphore : Rôle d'activation de molécules biologiques : oses, phosphates. Rôle dans la régulation enzymatique : enzymes interconvertibles. Présent dans la composition de molécules indispensables : ATP, phospholipides, acides nucléiques. Pouvoir tampon : H2PO4- HPO4 2- Leur rôle le plus important reste toutefois la constitution minérale osseuse. 1/14

2 A. Métabolisme du calcium I. Répartition et cycle du calcium (sur 24h) La majorité du calcium se trouve dans l'os (1kg = 25 moles) sous forme de cristaux d'hydroxyapatites. Il y en a aussi dans le plasma, c'est le pool echangeable (environ 25 mmol). Le calcium est apporté par l'alimentation, absorbé puis il va y avoir des échanges avec la composante plasmatique. Le calcium présent dans le sang va être utilisé pour la minéralisation osseuse avec les cellules qui permettent la construction de l'os (ostéoblastes), mais il y a en permanence une resorption osseuse (ostéoclastes) donc il y a un échange permanent entre constitution et résorption osseuse. Donc si on manque de calcium ou de vitamine D, on aura des pathologies de l'os telles que l'ostéomalacie (ou rachitisme chez l'enfant) et l'ostéoporose chez les personnes plus âgées. Un peu de calcium est éliminé par les selles. Il y a très peu de calcium éliminé par voie urinaire, car la majorité du calcium va être réabsorbé au niveau rénal. Il y a une régulation hormonale très fine au niveau du tube digestif, des reins et de l'os pour maintenir une calcémie normale. II. Besoins calciques et apports alimentaires Les besoins calciques de l'adulte sont de 10 mmol/j (400mg/j). Chez l'enfant ou l'adolescent, les besoins sont multipliés par 3, tandis qu'ils sont multipliés par 10 chez la femme enceinte ou allaitante. Ces besoins sont apportés par le lait et les fromages, et ils sont en général largement couverts en Europe. 2/14

3 III. Absorption Principalement au niveau du duodenum, Régulée en priorité par la vitamine D3, qui augmente l'absorption au niveau intestinal, Augmente si ph acide, Diminue si precipitation du calcium dans le tube digestif par : - Excès de phosphates (phosphate de calcium), - Présence de phytates, - Présence d'oxalates. IV. Elimination Elimination essentiellement digestive du calcium non absorbé, ainsi que du calcium sécrété. Elimination urinaire très faible : Calcémie normale : 95% du calcium filtré est réabsorbé 5 % = 0,1 mmol/kg/24h Calcémie basse : tout est réabsorbé pour faire remonter la calcémie Calcémie élevée : ½ est réabsorbé ½ est éliminé Le rein joue un rôle de tampon Regulation renale : La principale hormone qui va permettre l'augmentation de la reabsorption renale du calcium est la parathormone (PTH) sécrétée par la parathyroïde (hormone hypercalcémiante). L'autre hormone est la calcitonine sécrétée par les cellules à calcitonine au niveau de la thyroïde qui va diminuer la calcémie via une diminution de la reabsorption renale. Elle est parfois utilisée dans le traitement des hypercalcémies. Parathormone (PTH) reabsorption renale HYPERCALCEMIANTE Calcitonine reabsorption renale HYPOCALCEMIANTE V. Les formes du calcium plasmatiques Il existe différentes formes de calcium plasmatique : Ionisé ou libre (50%). Complexé sous forme de sels solubles (10%). Lié aux protéines notamment à l'albumine (40%). On dose en laboratoire le calcium total («calcémie»), entre 2,2 et 2,6 mmol/l qui représente les 3 formes. Le calcium ultrafiltrable est le ionise et le complexe, pouvant donc être réabsorbé au niveau rénal. Le calcium non ultrafiltrable est le calcium lié aux protéines. En fonction du ph sanguin, le calcium peut passer de ultrafiltrable à non ultrafiltrable : Acidose = augmentation du calcium ionisé, Alcalose = augmentation du calcium lié aux protéines. NB : L'albumine normale est à g/l. 3/14

4 Si hypoalbuminémie (2) : On va avoir une fausse hypocalcemie c'est à dire une calcémie plasmatique totale abaissée sans signes d'hypocalcémie car le phénomène est lié à une baisse de l'albumine (on a donc moins de calcium lié à l'albumine). On peut ainsi avoir un intérêt à doser seulement le calcium ionisé qui lui sera normal. On fait alors le calcul de la calcémie corrigée. Si diminution du Ca libre (3) : On a alors une hypocalcémie avec une albuminémie normale. La régulation hormonale est insuffisance avec des signes d'hypocalcémie, et le patient va avoir des symptômes. La calcemie doit toujours être interpretee en fonction de l'albuminemie. NB : «Fausse hypocalcémie» = ne donne pas de symptômes. B. Métabolisme du phosphore I. Répartition et cycle du phosphore (sur 24h) 4/14

5 Sur 24h, le phosphore est majoritairement couplé à l'os sous forme d'hydroxyapatite (85%). Mais il y en a aussi dans les tissus mous (14%), et une toute petite partie dans le plasma (1%) sous forme : De phosphate organique (ATP, PL) ou inorganique (Pi) qui sont majoritairement ultrafiltrables, Et de phosphates non ultrafiltrables liés aux protéines qui représente une toute petite partie. Phosphorémie = phosphatémie dosée au labo = phosphate inorganiques plasmatiques. Une partie est apporté par l'alimentation, une partie est éliminée par les selles et une partie par voie urinaire. La régulation hormonale, comme pour le calcium, se fait pas le tube digestif, les reins et les os. II. Besoins en phosphore et apports alimentaires Chez l'adulte, les besoins en phosphore sont de 31 mmol/j (1g/j). Ils sont plus important chez l'enfant et l'adolescent. Le phosphore est apporté par le lait, les œufs, les viandes et les cereales ; et ils sont en général largement couverts en Europe. III. Absorption L'absorption se fait au niveau du jejunum et de l'ileon. Elle est dépendante de la vitamine D3. On peut noté qu'elle est moins regulee que pour le calcium ; l'absorption augmente si les apports alimentaires augmentent. IV. Elimination L'élimination est principalement digestive = Phosphates non absorbés + phosphates sécrétés. Elle est aussi urinaire : il y a une filtration glomérulaire des Pi ultrafiltrables uniquement 90% des Pi filtrés sont réabsorbés. Mais il existe un taux maximal de réabsorption (TmPi), ce qui explique que la régulation rénale soit moins importante que pour le calcium. De plus, il existe une regulation renale : Parathormone (PTH) de la reabsorption renale HYPOPHOSPHOREMIANTE C. Régulation du métabolisme phosphocalcique ++ Intervention de plusieurs hormones et de la vitamine D. Le calcium et le phosphore ont des métabolisme étroitement liés. Grande insolubilite des phosphates tricalciques : Influence sur les concentrations plasmatiques : [Ca2+]x[HPO4 2-] = constante Limitation de l'absorption intestinale, Influence sur la vitesse de formation et de résorption de l'os, Responsable de calcifications pathologiques et de la formation de calculs dans les volumes urinaires (lithiases rénales ou urinaires). Ces ions ont une importance vitale : il existe une regulation très fine, c'est ce qu'on appelle l'homeostasie phosphocalcique. L'organisme essaye en permanence de maintenir la concentration plasmatique en calcium et en phosphore. Sinon il risque d'y avoir des calcifications pathologiques ou des signes d'hypocalcémie. 5/14

6 Cette régulation fait intervenir : 3 tissus cibles : intestins - os - reins, Et 3 hormones : PTH - calcitonine - vitamine D3. I. PTH a) Synthèse L a synthèse de la PTH se déroule dans les glandes parathyroïdes, elle est synthétisée sous forme de preprohormone (115 AA, souvent quand on dose la PTH, on précise «1,84» car on ne va doser que la parathormone une fois libérée dans le plasma qui ne contient que 84 AA). Puis elle passe dans le plasma et va subir une proteolyse hepatique et renale, pour libérer 2 fragments : le fragment N terminal et le fragment C terminal. Le fragment C terminal est inactif, alors que le fragment N terminal est actif, mais ce qu'on dose c'est la PTH 1,84 (active aussi dans le sang). Le temps de demi-vie T½ de ces fragments actifs est de moins de 5 minutes. Leur activité biologique se fait par l'intermédiaire de l'augmentation de l'ampc. b) Rôle et régulation ++ IMPORTANT Le calcium a un récepteur sur les cellules para-thyroïdiennes. Tube digestif : Il n'y a pas d'action directe sur le tube digestif. L'augmentation de l'absorption du Ca est médiée par la vitamine D. Os : La PTH augmente la resorption osseuse, le remodelage, et la mobilisation du Ca osseux. Reins : On a une augmentation de la reabsorption du calcium ; et une diminution de la reabsorption 6/14

7 du phosphate. On a également une stimulation de la 1-α-hydroxylation de la vitamine D dans le rein, c'est pour cela qu'il y a une action indirecte car en augmentant cette hydroxylation on augmente la vitamine D qui va augmenter l'absorption du calcium. PTH = hormone HYPERCALCEMIANTE et HYPOPHOSPHOREMIANTE c) Régulation de la sécrétion de la PTH En fonction du taux de Ca ionise : Ca ionisé et PTH. Relation sigmoide inverse entre la concentration de Ca extracellulaire et la sécrétion de PTH. Régulation très fine et très rapide, pour de très faible variations de Ca : Par l'intermédiaire d'un récepteur du calcium (CaSR) situé sur les cellules parathyroïdiennes : c'est un récepteur RCPG (7 domaines TM) couplé à une protéine G, et agit via une augmentation de l'ampc. Si hypercalcémie : CaSR activé et donc degradation de la PTH et sécrétion d'une PTH inactive (stimulation de la synthèse du fragment actif). Si hypocalcémie : CaSR inactivé et donc secretion de PTH intacte active, qui va augmenter la calcémie et la maintenir constante. II. Calcitonine L a calcitonine est une hormone thyroïdienne (thyrocalcitonine) sécrétée par les cellules parafolliculaires ou cellules C de la thyroïde. Elle n'a pas d'action majeur. Son rôle et son métabolisme sont complexes et mal connus, elle diminue juste la resorption osseuse par les ostéoclastes ce qui stimule l'élimination urinaire de Ca et donc diminue la calcemie. Cette hormone a une action pharmacologique ++ Son rôle physiologique non prouvé, Utilisée en thérapeutique essentiellement (traitement de l'hypercalcémie). Calcitonine = hormone HYPOCALCEMIANTE III.Vitamine D3 La vitamine D est une vitamine liposoluble d'origine endogène essentiellement. a) Synthèse Apports par l'alimentation : 1/3 des besoins, Origine végétale D2 (ergostérol), Origine animale D3 (cholécalciférol). Apports par la peau : 2/3 des besoins, 7-déhydrocholestérol, Métabolisée au niveau de la peau via les UV. 7/14

8 Avant, il n'y avait pas de carence en raison d'une consommation non négligeable d'huile de foie de morue. Aujourd'hui, il est nécessaire de faire attention aux carences en particulier pour les personnes âgées. Pour être active, elle subit 2 hydroxylations : Une non régulée au niveau du foie par une 25-hydroxylase, qui donne la 25-(OH)-D3, L'autre au niveau renal par la 1-α-hydroxylase, qui donne la 1,25-(OH)2-D3 régulée par : - La PTH, - La diminution calcémie, - La diminution de la phosphorémie. - Et autorégulée par la diminution de la 1,25-(OH)2-D3. C'est pour cela que dans les insuffisances rénales chroniques, on a souvent une hypocalcémie, à cause d'un manque en 1-α-hydroxylase. Dans ces hypocalcémies secondaires à l'irc, il faut donner des dérivés déjà actifs de la vitamine D, car il n'y a pas l'enzyme pour activer la vitamine D. b) Rôles 1,25 dioh D3 = calcitriol = vitamine D active Elle a une action au niveau : Des intestins via l'augmentation de l'absorption intestinale du calcium et des phosphates, Au niveau de l'os, via l'augmentation de la résorption ostéoclastique de l'os ancien, et l'augmentation de la minéralisation osseuse. Vit D = Hormone HYPERCALCEMIANTE et HYPERPHOSPHOREMIANTE (inverse de la PTH) 8/14

9 c) Régulation La régulation se fait en majorité par la 1-α-hydroxylase. Il y a un effet «feed-back» du calcitriol sur la 1-α-hydroxylase, s'il y a trop de vitamine active, cela va diminuer sa production. C'est la PTH, l'hypophosphatémie et l'hypocalcémie qui vont favoriser son action. A l'inverse ce qui va l'inhiber c'est l'hypercalcémie, la calcitonine et l'hyperphosphatémie. IV. Les autres hormones (plutôt anecdotique, savoir qu'il y a d'autres hormones) a) Oestrogènes Augmentation de l'absorption du Ca digestif, Augmentation de la mineralisation osseuse, Augmentation de la synthèse proteique. A la ménopause, la diminution des oestrogènes peut donc conduire à une osteoporose par perte de capital osseux. b) Cortisol Diminution de la synthèse protéique de l'os, Action catabolique qui augmente la résorption osseuse. Donc si on a un hypercorticisme iatrogène ou un syndrome de Cushing, on aura un risque de fractures et des osteoporoses secondaires. On remarque que s'il n'y a pas de pathologie, et si la sécrétion de cortisol est normale, alors il n'y a pas de problème. Homeostasie du Calcium : Augmentation de la calcémie après un repas par exemple. Après un repas riche en calcium, la calcémie augmente. La PTH va être régulée, sa sécrétion va être diminuee. Au niveau du rein, on va donc avoir une fuite du calcium par voie urinaire (car PTH = de la réabsorption du calcium), une diminution du phosphate urinaire, une diminution de la 1-α-hydroxylase et de la 1,25-(OH)2-D3. Tout cela provoque une diminution de l'absorption intestinale du calcium et du phosphore. 9/14

10 Au niveau de l'os, il va y avoir une diminution de la libération de Ca et de phosphore, et donc une diminution de la calcemie. Donc même si on mange 6 yaourts, cela ne va rien changer à la calcémie, car la PTH s'adapte très rapidement. A l'inverse, pendant la grossesse ou l'allaitement, c'est tout le contraire (on a alors une augmentation de la 1-αhydroxylase et de la 1,25-(OH)2-D3). D. Variations physiopathologiques I. Valeurs de références (on ne nous les demandera pas, pour indication) Calcémie : 2,20 2,60 mmol/l Phosphorémie (phosphatémie, phosphore sanguin) : 0,80 1,50 mmol/l II. Variations pathologiques du calcium a) Hypercalcémie (le plus fréquent) Clinique : Peu spécifique : Signes digestifs : anorexie, nausées, vomissements, Signes neurologiques : asthénie physique et psychique, Signes cardiovasculaires : troubles du rythme, hypertension, il est donc utile de faire un ECG! 10/14

11 NB : Signes ECG d'hypercalcémie = tachycardie, raccourcissement du QT, aplatissement de l'onde T, allongement du PR et troubles du rythme. (Moyen mnémotechnique = Ta RaQueTte PlaTe PeRd son rythme). Les hypercalcémie très élevée (> 3,5 mmol/l) peuvent entrainer la mort par fibrillation ventriculaire donc le risque principal dans les hypercalcémies est le troubles du rythme. Étiologies : Majoritairement ce sont des cancers (neoplasiques) souvent par métastases osseuses. Hypercalcémies néoplasiques (60% en tout) : par osteolyse locale (10%) - Cancer osteophiles donnant des métastase osseuses : du poumon, de la prostate, du rein, du sein, de la thyroïde (moyen mnémotechniques = PPRST). Métastase osseuse augmente la résorption osseuse, donc hypercalcémie néoplasique par ostéolyse. - Myelome multiple des os (maladie de Kahler) : synthèse par les plasmocytes médullaires d'une immunoglobuline monoclonale. On fait donc une électrophorèse des protéines pour voir si il n'y a pas un pic monoclonal. Hypercalcémie paranéoplasiques : par secretion d'un peptide PTH-like (50%) Liée à la sécrétion d'un peptide PTH-like (PTH rp) par certains cancers, qui ressemble à la PTH et ayant la même activité (larynx, pharynx, poumons, col utérin, peau, vessie, ovaires,...). Au niveau biologique, lorsqu'il y a ce peptide, la PTH endogène et la vitamine D sont très basses et donc on a une hypercalciurie. Donc si on a une hypercalcemie, on fait d'abord un ECG, et ensuite on cherche un cancer. Hypercalcémies non néoplasiques (donc bénin, ce n'est pas un cancer) (40%) - Hyperparathyroidie primitive (25%) : tumeur hypersécrétante des parathyroïdes (trop de sécrétion de PTH). C'est l'adénome parathyroïdien ou une hyperplasie. Le rein essaye d'éliminer le calcium en excès donc la calciurie augmente. La PTH et la calcémie sont augmentées, et la phosphatémie est diminuée. - Causes rares d'hypercalcemie : Consommation excessive de la vitamine D, Syndrome des buveurs de lait (Burnett) (lait + carbonate de Ca = antiacides), Immobilisation prolongée (à rechercher chez les personnes âgés), Génétique = hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne (alors que normalement c'est le contraire, une hypercalcémie on a une hypercalciurie), rare. b) Hypocalcémie Clinique : En général, les hypocalcémies donnent des signes. Signes d'hyperexcitabilite neuromusculaire : paresthésies (le patient se plaint de «fourmis» ++) qui vont faire des crises de tétanies. Cela donne un excès de contracture symétrique des extrémités de la main = main d'accoucheur (signe de Trousseau) ; peut être sensibilisé par un brassard à tension. Les signes dépendent de la brutalite des changements de la calcemie (main d'accoucheur = très brutal / 11/14

12 insuffisance rénale chronique = signes absents). Étiologies : Hypocalcémie extraparathyroïdiennes (très rare) Défaut d'apport (très rare dans nos pays), Défaut d'absorption digestive, Défaut de réabsorption rénale. Si deficit en vitamine D (beaucoup plus fréquent) : ostéomalacie (adulte) et rachitisme (enfant) : Carence d'apport (rare dans nos pays), Carence d'exposition au soleil (sujets âgés qui ne sortent pas), Malabsorption car c'est une vitamine liposoluble (maladie coeliaque, malabsorption des graisses), Alcoolisme. Ou encore insuffisance renale par manque de la 1-α-hydroxylase (enzyme d'activation de la vitamine D) entraînant souvent la précipitation de phosphate de calcium dans les tissus mous due à l'hyperphosphorémie. Hypocalcémie parathyroïdiennes : Hypoparathyroïdie primitive rare ou chirurgicale (pendant une intervention, on enlève une parathyroïde par erreur). Hypocalcémies pseudo-parathyroïdiennes : PTH constitutionnellement anormale, Mauvaise sécrétion d'ampc, Récepteurs périphériques insensibles à l'ampc. E. Exploration biologique du métabolisme phosphocalcique I. Exploration de première intention Importance fondamentale en raison de la faible spécificité de la clinique et des examens radiologiques. C'est donc surtout la biologie qui fait le diagnostic. L e bilan biologique standard contient la calcemie et la phosphoremie. Ce bilan permet le dépistage d'un grand nombre de pathologies du métabolisme phosphocalcique. Mais l'interprétation des résultats nécessite de s'assurer que la fonction renale est normale : Dosage de la créatinine, Détermination de la clairance à la créatinine. La bonne interprétation de la calcémie totale doit tenir compte de l'albuminemie. En effet, une hypoalbuminemie donne une fausse hypocalcemie donc il est primordial de calculer la 12/14

13 calcemie corrigee (mêmes valeurs que la calcémie, doit être comprise entre 2,2 et 2,6 mmol/l). Calcemie corrigee = calcemie totale mesuree + (40-albumine) x 0,02 Ex : albumine à 27 et calcémie à 2, =13 x0,02 = 0,26 qu'on rajoute à la calcémie = 2,36 a) Dosages sanguins Calcémie (2,20-2,60 mmol/l), Albuminémie, voir calcium ionisé Phosphorémie (0,8-1,5 mmol/l) Dosage de la PTH 1-84, de la vitamine D Urée, créatinine. b) Dosages urinaires Calciurie des 24h (0,1 mmol/kg/j) rapportée à la créatinurie pour éviter les erreurs dues au recueil des urines. II. Orientation diagnostique (pour nous aider à réfléchir, ne tombera pas d'après la prof) Hypercalcemie : Si présence : Penser à : Cancers osteophytes ++ PTH 1-84 élevée PTH 1-84 basse Hyperprotidémie et pic monoclonal à l'électrophorèse Hypocalciurie Hyperphosphorémie Hyperparathyroïdie I Hypercalcémie paranéoplastique Doser la PTH-rp Myélome multiple Hypercalcémie familiale bénigne Hypocalcemie : + présence de : Penser à : Hyperphosphorémie Insuffisance rénale Hyperphosphorémie PTH 1-84 élevée Hyperphosphorémie PTH 1-84 basse Hypophosphorémie Consommation excessive de vitamine D Doser le calcidiol ou calcitriol En l'absence d'insuffisance rénale : Résistance à la PTH Hypoparathyroïdie Déficit en vitamine D (ostéomalacie) Hyperphosphatasémie alcaline Doser le calcidiol ou calcitriol F. Perturbations métaboliques de l'os I. Ostéomalacie (rachitisme chez l'enfant) = Hyperostéïdose 13/14

14 Étiologies : Carence en vitamine D, on le voit plus dans les pays développé. Il est vitamino-sensible et curable par l'apport de vitamine D. Clinique : Souvent rien, Douleurs osseuses, Déformations osseuses. Radiologie : On observe une demineralisation importante, et des fissures ou stries de Looser-Milkman. Biologie : Hypocalcémie, Hypophosphorémie, Hypocalciurie, Hypovitaminose D. II. Ostéoporose Étiologies : Ostéoporose post-ménopause 30% des femmes âgées de plus de 60 ans 50% des femmes âgées de plus de 70 ans. Ostéoporose secondaire Hypercorticisme iatrogène ou syndrome de Cushing Immobilisation prolongée Clinique : Passe souvent inaperçue, Fractures / Tassements vertébraux, Fractures (col du fémur) : l'ostéoporose passe souvent inaperçue, diagnostic bien souvent trop tardif car après la fracture du col du fémur. Radiologie : Demineralisation osseuse diffuse : Mesure de la densité minérale osseuse (DMO) par ostéodensitométrie absorptiométrie biphotonique : calcul d'un score / Valeur moyenne sujet sain. Ostéoporose si - 2,5 T score (valeur du patient comparée à une moyenne chez un sujet sain). Entre -1,5 et -2,5 c'est l'ostéopénie. Biologie : Bilan phosphocalcique standard normal (sauf la vitamine D, c'est pourquoi on donne du biphosphonate, donc il faut toujours supplémenter en calcium et vitamine D), Mesure des marqueurs du remodelage osseux mais non réalisé en pratique courante. Ce qui est important à retenir c'est la physiologie, il n'y aura a priori pas de question sur la pathologie. 14/14